Proaktivní léčba atopické dermatitidy 0,03% takrolimem mastí u dětí: randomizovaná, multicentrická, srovnávací studie

Popisovaná dvanáctiměsíční randomizovaná, multicentrická studie probíhala na evropských pracovištích. Byla sledována bezpečnost a účinnost léčby pomocí 0,03% takrolimu masti podávané preventivně 2krát týdně dětem do ložisek s atopickou dermatitidou (AD). Hodnotilo se, zda aplikace sníží počet vzplanutí onemocnění. Proaktivní léčba 0,03% takrolimem mastí 2krát týdně byla efektivní u většiny dětských pacientů, prodloužila klidovou fázi AD a snížila počet exacerbací onemocnění v průběhu sledovaného období.

Úvod

Atopická dermatitida (AD) je chronické zánětlivé onemocnění polyvalentní etiologie s typickými fázemi vzplanutí a remisemi. Klasická léčba AD v klidové fázi spočívá v aplikaci emoliencií, která se při vzplanutí onemocnění kombinují s protizánětlivými preparáty: lokálními kortikosteroidy nebo s lokálními kalcineurinovými inhibitory [1, 2]. Tento způsob terapie se nazývá standardní neboli reaktivní léčba. V léčbě AD se do popředí dostává aktivní udržovací terapie, tzv. proaktivní léčba, založená na intermitentně aplikovaném lokálním protizánětlivém preparátu na postižené oblasti kůže s cílem předejít exacerbacím AD (flare) trvalou kontrolou subklinického zánětu v kůži, prodloužit interval remise onemocnění. Imunobiologické opodstatnění této proaktivní léčby AD vychází z předpokladu narušené kožní bariéry [3], projevů trvalého subklinického zánětu [4] v místech atopické dermatitidy a z přítomnosti vysoce aktivních IgE receptorů Langerhansových buněk v daných ložiscích [5].

Cíl studie

Cílem dvanáctiměsíční studie bylo srovnat účinnost a bezpečnost proaktivní léčby 0,03% takrolimem mastí s kontrolní skupinou léčenou standardním způsobem, reaktivní léčbou [6].

Metodika

Dvanáctiměsíční multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III probíhala ve 23 centrech deseti evropských států, včetně České republiky. Do studie byli zařazeni chlapci a dívky ve věku 2–15 let podle kritérií Rajky a Langelanda [7] s mírnou, středně těžkou a těžkou AD. Schéma studie je zachyceno na obr. 1. Studie obsahovala otevřenou část (OLP, open label period), kdy 267 dětem (101 s lehkou, 87 se středně těžkou, 79 s těžkou AD) byla ložiska ošetřována 2krát denně 0,03% takrolimem mastí minimálně týden, maximálně 6 týdnů. Krevní zkoušky nebyly u pacientů v průběhu studie dělány. Průměrná spotřeba studijní medikace za 6 týdnů byla 86,9 g, průměrná denní spotřeba 3,3 g.

Celkem 250 pacientů (94 % souboru) dosáhlo IGA (Investigator Global Assessment) skóre ≤ 2 a pokračovalo v kontrolované fázi studie (DCP, disease control period), kdy začala být pacientům podávána proaktivní léčba. Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin: ve studijní skupině byla 125 dětem ložiska ošetřována 2krát týdně 0,03% takrolimem mastí a v kontrolní skupině byla 125 dětem 2krát týdně ložiska ošetřována placebem. Došlo-li k exacerbaci onemocnění (DE), pacienti z obou skupin byli léčeni 0,03% takrolimem mastí 2krát denně, maximálně 6 týdnů. Po dosažení IGA skóre ≤ 2 pokračovali v léčbě 2krát týdně. V obou skupinách nebyl rozdíl v demografických údajích, rozsahu postižení kůže AD, v EASI skóre (eczema area and severity index) a v modifikovaném EASI skóre. Studie byla zaměřena na celkový počet exacerbací, na délku klidového období do prvního vzplanutí onemocnění (DE), sledovala počet dnů reaktivní terapie v obou skupinách.

V průběhu studie byla zakázána fototerapie, nesteroidní imunosupresivní léky, jiné lokální kalcineurinové inhibitory, dehet, lokální a celkově podávané kortikosteroidy (KS). Doba ukončení terapie těmito léky, resp. doba ukončení jiných léčebných metod před zahájením studie byla přesně stanovena. Pacienti měli povoleno užívat antihistaminika, leukotrienové antagonisty, antibiotika včetně lokálních mastí s antibiotikem, intranazální nebo inhalační KS v obvyklé dávce. Mohli používat léčebné olejové koupele, další emoliencia, kterými kůži ošetřovali 2 hodiny před podáním nebo 2 hodiny po podání studijní medikace. Potřebné údaje rodiče značili do deníčku, který byl pravidelně kontrolován lékařem na plánované nebo mimořádné návštěvě.

Výsledky

Z 12měsíční studie vyplývá, že aktivní udržovací léčba 0,03% takrolimem mastí signifikantně snížila počet exacerbací AD v průběhu sledovaného období (medián rozdílu 1,0; p < 0,001; Wilcoxon rank-sum test), viz graf 1, významně prodloužila interval bez akutního vzplanutí, zmírnila projevy AD a tuto fázi onemocnění udržela, zlepšila kvalitu života pacientů s AD. Střední doba do první akutní fáze byla u pacientů s proaktivní terapií 295 dnů ve srovnání s 56 dny ve skupině s klasickou terapií (graf 2). Procento dnů aktivní léčby ve skupině pacientů s proaktivní léčbou bylo signifikantně nižší (13,9 %) oproti skupině pacientů s reaktivní léčbou (25,2 % ) s odchylkou 6,2 (p < 0,001 Wilcoxon rank-sum test). Celkem 73 pacientů z obou skupin studii nedokončilo (30 pacientů léčených 2krát týdně studijní medikací a 43 pacientů, kteří si aplikovali placebo). Převážně šlo o pacienty s těžkými projevy AD, u kterých nedošlo k zlepšení ani po 6týdenní léčbě takrolimem mastí aplikované 2krát denně (reaktivní terapie), nebo o pacienty, kteří nespolupracovali. Z celkového počtu 250 pacientů byl u 77 (28 %) zaznamenán nežádoucí účinek léčby. U 40 pacientů s proaktivní léčbou 0,03% takrolimem mastí převažoval pocit pálení, svědění lehké nebo střední závažnosti, který vymizel během jednoho týdne od zahájení terapie, nebo byla popsána impetiginizace v ložiscích AD. U jednoho pacienta s proaktivní terapií byl zaznamenán závažný nežádoucí účinek – syndrom apnoe. Zbylé nežádoucí účinky byly zanedbatelné. Výskyt nežádoucích účinků v obou sledovaných skupinách byl podobný. Nedošlo ke zvýšení průměrné dávky takrolimu masti při léčbě dvakrát týdně. Léčba dvakrát týdně byla dobře snášena.

Diskuse

Cílem proaktivní léčby je zabránit akutnímu vzplanutí onemocnění (flare) trvalou kontrolou subklinického zánětu i po vymizení klinických známek akutní fáze. K aktivní udržovací léčbě u atopické dermatitidy se také užívají lokální kortikosteroidy. Proaktivní léčba flutikason propionátem podávaným dvakrát týdně vedla rovněž ke snížení rizika relapsu AD po dobu 16 týdnů [8]. Dlouhodobá aplikace středně silných a silných KS vede často k nežádoucím účinkům – atrofiím kůže, striím, hypopigmentacím, sekundárním infekcím kůže, projevům akné, event. k růstové retardaci, kataraktě [9–11]. Aplikace lokálních KS zvyšuje tvorbu proteáz, a tím dochází k dalšímu poškození epidermální bariéry [12].

Lokální imunomodulátory poskytují alternativu k topickým kortikosteroidům bez nežádoucích vedlejších účinků [13]. Představují možnou terapeutickou volbu pro pacienty s atopickou dermatitidou, kteří mají špatnou odpověď na léčbu lokálními kortikosteroidy nebo mají strach ze steroidů a u kterých se ložiska nacházejí na citlivých oblastech kůže [14]. Proaktivní léčba takrolimem mastí snížila počet exacerbací AD v průběhu sledovaného období, významně prodloužila interval bez akutního vzplanutí, zmírnila projevy AD a udržela zmírnění příznaků atopické dermatitidy a zlepšení kvality života [6].

Proaktivní terapie takrolimem mastí 2krát týdně je indikována pro středně závažné a závažné formy atopické dermatitidy s vysokou frekvencí exacerbací choroby (vyskytují se čtyřikrát nebo vícekrát za rok) pacientům, kteří měli úvodní odpověď na maximálně 6týdenní léčbu dvakrát denně pomocí takrolimu masti. Proaktivní terapie 0,03% takrolimem mastí je vhodná k prevenci akutního vzplanutí (flare) AD a k prodloužení intervalů bez akutní fáze.

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use) vydal v lednu 2009 pozitivní stanovisko týkající se nové indikace pro přípravek (mast) s obsahem 0,03 % takrolimu v udržovací léčbě u dětí a dospělých. Toto stanovisko bylo oficiálně přijato Evropskou komisí a Evropská léková agentura (EMEA – European Medicines Agency) udělila rozhodnutí o registraci [15].