Rurioktokog alfa pegol v profylaktické léčbě hemofilie A vedené podle farmakokinetiky – studie PROPEL

Standardní profylaktická léčba pacientů s hemofilií A se odvíjí od tělesné hmotnosti pacienta a závisí dále na závažnosti deficitu koagulačního faktoru VIII (FVIII), rozsahu a lokalizaci krvácení i na klinickém stavu pacienta. Dosažené plazmatické koncentrace FVIII se mezi nemocnými liší, roli hraje individuální farmakokinetický profil pacienta, fenotyp krvácení i další faktory. Je opakovaně dokladováno, že obecně udávaná minimální hodnota FVIII (trough level) 1 % nemusí být dostatečná pro zabránění krvácení u všech pacientů. Se zvyšující se plazmatickou koncentrací FVIII se počet krvácení snižuje. Jako předpokládaná optimální hodnota, kdy se počet krvácení blíží nule, je považováno spíše dosažení 10 %.

Standardní profylaktická léčba pacientů s hemofilií A se odvíjí od tělesné hmotnosti pacienta a závisí dále na závažnosti deficitu koagulačního faktoru VIII (FVIII), rozsahu a lokalizaci krvácení i na klinickém stavu pacienta. Dosažené plazmatické koncentrace FVIII se mezi nemocnými liší, roli hraje individuální farmakokinetický profil pacienta, fenotyp krvácení i další faktory. Je opakovaně dokladováno, že obecně udávaná minimální hodnota FVIII (trough level) 1 % nemusí být dostatečná pro zabránění krvácení u všech pacientů. Se zvyšující se plazmatickou koncentrací FVIII se počet krvácení snižuje. Jako předpokládaná optimální hodnota, kdy se počet krvácení blíží nule, je považováno spíše dosažení 10 %.

Srovnáním profylaktických léčebných režimů s rurioktokogem alfa pegolem vedených na základě farmakokinetiky nemocných s hemofilií A se zabývala dvanáctiměsíční studie PROPEL. Rurioktokog alfa pegol představuje pegylovaný rekombinantní koagulační FVIII s prodlouženým biologickým poločasem. Přípravek je indikován k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů ve věku 12 let a starších s hemofilií A (vrozený deficit FVIII).

Tato prospektivní otevřená randomizovaná studie fáze III porovnávala účinnost a bezpečnost dvou profylaktických režimů směřujících k dosažení prahových koncentrací FVIII 1–3 % (referenční rameno) vs. 8–12 % (studijní rameno).

Uspořádání a metodika studie

Studie PROPEL, která probíhala od listopadu 2015 do srpna 2018 v 19 zemích, zahrnula již dříve léčené pacienty ve věku 12−65 let se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) s průměrnou roční mírou krvácení (annualized bleeding rate, ABR) ≥ 2 během 12 měsíců před vstupem do studie a bez přítomnosti inhibitoru FVIII. Zařazení pacienti buď absolvovali předchozí klinická hodnocení s rurioktokogem alfa pegolem, nebo byli k této léčbě tzv. naivní, ale byli léčeni profylakticky nebo „on demand“ plazmatickými nebo rekombinantními přípravky (≥ 150 dnů s expozicí). Uspořádání studie přehledně ukazuje obrázek 1.

Profylaktický režim (tj. dávka a frekvence podávání rurioktokogu alfa pegolu) byl veden na základě farmakokinetického profilu pacienta (incremental recovery – IR, plazmatický poločas – t_1/2), aktuální tělesné hmotnosti a cílových (trough) hodnot FVIII. V průběhu prvních šesti měsíců byl na základě farmakokinetiky léčebný režim upravován (optimalizován), poté následovala půlroční evaluační fáze pro vyhodnocení hlavních endpointů studie. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, u nichž nebylo během druhých šesti měsíců sledování zaznamenáno žádné krvácení (spontánní nebo spojené se zraněním, léčené či neléčené). Sekundární cílové ukazatele zahrnuly podíl pacientů s nulovým spontánním krvácením a s nulovým spontánním krvácením do kloubů. Zaznamenávána byla spotřeba rurioktokogu alfa pegolu, frek­ven­ce infuzí. Porovnávána byla dále hodnota ABR během 12měsíční periody sledování a ABR 12 měsíců před zařazením. Pokud jde o bezpečnost, sledovány byly incidence nežádoucích účinků a tvorba inhibitorů a vazebných protilátek FVIII.

Hodnocení zahrnulo jednak kompletní soubor randomizovaných pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku rurioktokogu alfa pegolu, jednak tzv. populaci per protocol, pacienty, kteří roční studijní období dokončili bez významných odchylek od protokolu.

Výsledky studie

Iniciální infuze ke zhodnocení farmakokinetiky byla podána 120 pacientům, do ramen s nižší a vyšší „trough level“ bylo následně randomizováno 115 z nich; 57 do ramene s prahovou koncentrací 1−3 % a 58 do ramene s prahovou koncentrací 8−12 %. Do analýzy per protocol bylo zařazeno 52, respektive 43 z nich. Všichni zařazení pacienti byli muži, medián věku celé populace činil 29 (12−61) let. Charakteristiky zařazených pacientů podrobně uvádí tabulka 1.

Profylaktická léčba rurioktokogem alfa pegolem s prahovou hodnotou FVIII 8–12 % byla spojena s trendem většího podílu hemofiliků bez krvácivých příhod. Nulové hodnoty celkového krvácení, spontánního krvácení a spontánního krvácení do kloubů dosáhlo v druhých šesti měsících 62 %, resp. 42 % (p = 0,055), 76 %, resp. 60 % (p = 0,101) a 85 %, resp. 65 % (p = 0,026) pacientů. Tyto hodnoty odpovídají ABR 1,6 vs. 3,6 pro celkové krvácení, ABR 0,7 vs. 2,5 pro spontánní krvácení a ABR 0,5 vs. 2,0 pro spontánní krvácení do kloubů. V případě populace per protocol byly rozdíly mezi oběma rameny ještě významnější (graf 1A−C), konkrétně 67 % vs. 40 % (p = 0,015), 81 % vs. 60 % (p = 0,038) a 91 % vs. 65 % (p = 0,008). To se logicky promítlo i do výskytu všech krvácení za rok, dle analýzy per protocol činilo průměrné ABR 1,2 vs. 2,8, pro spontánní krvácení dosahovalo ABR 0,6 vs. 1,7 a pro spontánní krvácení do kloubů 0,4 vs. 1,2.

Spotřeba rurioktokogu alfa pegolu byla při cílení na vyšší „trough levels“ zhruba dvojnásobná, celková profylaktická dávka se vyšplhala na průměrnou hodnotu 3 860,8 IU/kg vs. 7 478,2 IU/kg za rok (tab. 2).

Bezpečnostní profil obou ramen byl srovnatelný (tab. 3) a konzistentní s údaji z předchozích klinických studií s rurioktokogem alfa pegolem. Hlášena nebyla žádná úmrtí ani žádné tromboembolické příhody, těžké alergické reakce nebo jiné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Pouze jediný hemofilik ve skupině s minimálním koncentracemi na úrovni zhruba 10 % byl v osmém týdnu pozitivně testován na přítomnost inhibitoru FVIII. Všechny následující testy ovšem byly negativní a nebyl zaznamenán žádný dopad na farmakokinetiku ani průběh profylaxe.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová