Sekukinumab v léčbě ankylozující spondylitidy

Souhrn:
Ciferská H. Sekukinumab v léčbě ankylozující spondylitidy. Remedia 2019; 29: 295–299.
Ankylozující spondylitida (AS) představuje zánětlivé revmatické onemocnění postihující axiální skelet, které je charakterizováno zánětli-vou bolestí zad a strukturálními změnami axiálního skeletu zachycenými zobrazovacími metodami. Tyto změny mohou vést ve svém dů-sledku k poškození páteře s následnými funkčními změnami. Včasná diagnóza spojená s adekvátní léčbou a režimovými opatřeními vede k dosažení remise, či alespoň nízké aktivity onemocnění. Sekukinumab je plně humánní monoklonální protilátka inhibující interleukin 17, která prokázala dobrou klinickou účinnost v programu klinických studií MEASURE a je nyní využívána nejen v terapii ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy.
Klíčová slova: ankylozující spondylitida ‒ biologická léčba – sekukinumab.

Summary:
Ciferska H. Secukinumab in the treatment of ankylosing spondylitis. Remedia 2019; 29: 295–299.
Ankylosing spondylitis (AS) is an inflammatory rheumatic disease that affects axial skeleton characterized by inflammatory back pain and structural changes of the axial skeleton that can be seen using imagining techniques. These changes may lead to spine damage with re-sulting functional changes. Timely diagnosis together with adequate treatment and regime adjustments leads to remission, or at least to low disease activity. Secukinumab is fully human monoclonal antibody inhibiting interleukine 17 that exhibited good clinical efficacy in the program of MEASURE clinical studies and is currently used not only in the therapy of ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis.

Key words: ankylosing spondylitis, biologic therapy, secukinumab.

Ankylozující spondylitida

Ankylozující spondylitida (AS) představuje autoimunitní zánětlivé onemocnění neznámé etiologie náležící do skupiny spondyloartritid (SpA). Prevalence AS se u evropské populace pohybuje mezi 0,5‒1,0 % s převahou mužů nad ženami (3 : 1). Typicky začíná u mladších nemocných ve věku do 40. roku s maximem výskytu případů mezi druhou a třetí dekádou života. K typickým manifestacím patří zánětlivá bolest zad, sakroiliitida, spondylitida, artritida, zejména intervertebrálních kloubů, a v pokročilých stadiích se tvoří přemosťující syndesmofyty mezi obratlovými těly. Vzhledem k často vleklým obtížím zpočátku nevýrazného charakteru dochází ke zpoždění diagnózy i o celou řadu let. Právě včasná diagnóza spojená se zahájením léčby s režimovými opatřeními vede k navození remise, či alespoň nízké aktivity onemocnění [1,2]. Starší diagnostická modifikovaná newyorská kritéria zahrnovala kromě klinických příznaků (bolest, zkrácení distancí) také již radiologické projevy, které jsou spjaty s dlouhodobě etablovaným onemocněním a nejsou vhodné k detekci časných stadií nemoci, u nichž ještě nejsou změny rozpoznatelné na základě prostého rentgenového snímku (tab. 1) [3]. Kritéria dle ASA

S (Mezinárodní společnost pro hodnocení spondylartritid, Assessement of Spondyloarthritis International Society) jsou vhodnější k zachycení časných forem AS ještě před vznikem RTG detekovatelné sakroiliitidy, zahrnují i vyšetření magnetickou rezonancí, která je schopna rozlišit rovněž velmi časté změny v oblasti sakroiliakálního skloubení (tab. 2) [4].

Klinické symptomy

Ankylozující spondylitida postihuje nejen struktury axiálního skeletu (spondylitida, sakroiliitida), ale může mít i periferní projevy v podobě postižení kloubů a entezí. Rovněž mohou být přítomny manifestace mimo muskuloskeletální systém (oční, kožní, gastrointestinální, kardiovaskulární systém). Typická je i přítomnost antigenu HLA‑B27, ačkoliv jeho negativita onemocnění nevylučuje. Ankylozující spondylitida představuje heterogenní onemocnění a podle postižení rozeznáváme axiální (postihující pouze páteřní struktury), rhizomelickou (ramena, kyčle) a periferní (s postižením periferních kloubů a entezí k postižení páteře) formu. Kritéria ASAS s vysokou senzitivitou a specificitou dokáží zachytit už časné formy choroby detekovatelné pomocí magnetické rezonance (tab. 3). Axiální spondylartritida se nyní dělí na tzv. non‑radiografickou axiální spondylartritidu, kdy jsou změny detekovatelné magnetickou rezonancí, ale nejsou patrné na ren

tgenovém snímku, a na radiografickou axiální spondylartritidu neboli ankylozující spondylitidu (změny typické pro AS jsou již patrny na rentgenovém snímku). Aktivita onemocnění je hodnocena dle indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), viz tabulku 4 [1,2,5].

Stručný přehled terapie

Terapie AS vyžaduje komplexní přístup spojený s kombinací nefarmakologických a farmakologických léčebných postupů. Mezioborová spolupráce je nezbytná u extraartikulárních projevů choroby. Samozřejmostí je individualizovaný přístup na základě jednotlivých manifestací nemoci a přítomných komorbidit. Přiměřená fyzická aktivita společně s fyzioterapií je bezpodmínečně nutná k zachování dobré hybnosti a soběstačnosti nemocného. Lékem první volby jsou nesteroidní antirevmatika (NSA) a společně s pravidelnou fyzioterapií dostatečným léčebným prostředkem ke zvládnutí onemocnění. Efekt NSA nastupuje již po 2‒3 dnech a pacienti je mohou užívat jen při exacerbaci obtíží, nicméně u některých nemocných s aktivním onemocněním je preferováno kontinuální podávání s přihlédnutím k nežádoucím účinkům spojeným s jejich dlouhodobým užíváním. Klinická studie sledující působení celekoxibu prokázala efektivnost tohoto léku ve zmírnění rozvoje syndesmofytů v oblasti páteře. Celkové podávání glukokortikoidů neprokázalo prospěch u AS, avšak lokální injekční aplikace do bolestivého kloubu má často dobrý efekt. Rovněž nebyl prokázán efekt při užívání syntetických chorobu modifikujících antirevmatických léků (conventional synthetic disease‑modifying antirheumatic drug, csDMARD) u axiální formy postižení. U periferní formy může mít podání sulfasalazinu a metotrexátu jistý účinek. Pacienti s aktivním onemocněním, u nichž došlo k selhání předchozí konvenční terapie, jsou indikováni k podání biologické terapie (biological disease‑modifying antirheumatic drug, bDMARD). Jsou to nemocní s vysokou zánětlivou aktivitou choroby se zaznamenaným indexem BASDAI ≥ 40 (na škále 0–100) při dvou návštěvách po sobě v odstupu minimálně čtyř týdnů. Další podmínkou je selhání minimálně dvou NSA, která musí být podávána nejméně čtyři týdny v maximální doporučené nebo tolerované dávce, nejsou‑li přítomny kontraindikace. Kritéria zahájení biologické léčby dle České revmatologické společnosti zahrnují navíc přítomnost hodnoty C‑reaktivního proteinu zvýšené nad 10 mg/l. V současnosti jsou k dispozici dvě skupiny bDMARD ‒ inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol) a inhibitor interleukinu 17 (IL‑17) ‒ sekukinumab ‒ u AS. Chirurgické výkony jsou indikovány u nemocných při destrukcích kloubů zánětlivým procesem či sekundárními změnami v rámci akcelerované osteoartrózy, dále v případě korekční osteotomie u nemocných s výraznou hyperkyfózou, kteří již nemají schopnost horizontálního pohledu před sebe a mají obtíže při chůzi [1,2].

Kazuistika

Třiadvacetiletý pacient věnující se v předchorobí vrcholovému sportu byl nucen svoji kariéru předčasně ukončit pro bolesti v oblasti obou kyčlí omezující pohyb, zprvu přisuzované extrémní zátěži. Byla provedena režimová opatření, zahájen klidový režim, podávána konvenční analgetika a započata rehabilitace, to vše bez ústupu obtíží. Ortopedem byla provedena magnetická rezonance kyčelních kloubů s průkazem synovitidy a byla podána plná dávka NSA. Bolesti bederní páteře zánětlivého charakteru se objevily až za dva roky od začátku bolestí kyčelních kloubů. Efekt nesteroidních antirevmatik byl zprvu dostačující, nicméně jednotlivá NSA musela být zaměněna za další z důvodu postupné ztráty účinku. Byla zjištěna pozitivita antigenu HLA‑B27 (lidský leukocytární antigen) a vyjádřeno podezření na zánětlivé autoimunitní revmatické onemocnění charakteru AS, nemocný byl proto odeslán k revmatologovi. Pacient byl HLA‑B27 pozitivní, měl rentgenologický průkaz sakroiliitidy odpovídající AS druhého stupně a byla přítomna zánětlivá bolest zad. Při fyzikálním vyšetření nemocný vykazoval omezenou hybnost páteře (Thomayer 20 cm, Schrober 6 cm, dechové exkurze 3 cm, lateroflexe 20 cm). Diagnostická kritéria AS byla splněna jak pro klasifikaci ASAS, tak pro newyorská kritéria. Pro léčbu NSA byl vybrán diklofenak, který byl dobře tolerován a zpočátku měl dobrý efekt na symptomy onemocnění včetně poklesu hodnot zánětlivých parametrů, nicméně postupem doby došlo k opětovnému nárůstu aktivity jak humorální, tak i klinické hodnocené indexem BASDAI 6. Pacient trpěl relapsem bolestí zad a koxalgií s nutností podání intramuskulárního diklofenaku k překlenutí akutních obtíží. Sonografickým vyšetřením byla zjištěna koxitida, která je závažnou komplikací AS vedoucí k postupné destrukci kyčelního kloubu. Vzhledem ke zhoršení celkového stavu s nárůstem zánětlivé aktivity a indexu aktivity BASDAI při selhání terapie NSA byl nemocný indikován k zahájení biologické terapie sekukinumabem. Efekt je patrný již v úvodu léčby, která vede k rychlému poklesu zánětlivé aktivity a k ústupu klinických obtíží. Remise onemocnění bylo uspokojivě dosaženo a efekt terapie trvá.

Sekukinumab – stručná charakteristika

Sekukinumab (CosentyxÒ) je schopen selektivní vazby na IL‑17A. Dochází k inhibici jeho interakce s receptorem pro IL‑17 (rIL‑17), který je exprimován na keratinocytech, endoteliálních buňkách, chondrocytech a osteoblastech, což vede k negativnímu ovlivnění produkce prozánětlivých cytokinů a chemokinů aktivovaných interakcí IL‑17A/rIL‑17 u zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Mechanismus účinku sekukinumabu na pohybový aparát u pacientů s AS vychází z předpokladu negativního ovlivnění zvýšené exprese IL‑17 v subchondrální kostní dřeni intervertebrálních kloubů a tím zabránění vzniku lokálního zánětu [6‒8]. Doporučená dávka sekukinumabu je 150 mg subkutánně s doporučenou indukční dávkou 150 mg ve formě subkutánní injekce v týdnu 0, 1, 2, 3 a 4, po níž následuje měsíční udržovací dávka 150 mg. Sekukinumab je kontraindikován při známé alergické reakci na některé složky podávaného přípravku, dále u závažné infekce včetně tuberkulózy. Přípravek není dosud určen těhotným ženám. V průběhu léčby se nedoporučuje podávat živé vakcíny a pacienti by měli být očkováni před zahájením biologické terapie [6‒8].

Sekukinumab prokázal svou účinnost v celé řadě klinických sledování u AS, za zmínku stojí studie fáze III programu MEASURE. Klinické studie MEASURE 1 a 2 srovnávaly účinek subkutánního sekukinumabu podávaného v dávkách 75 mg a 150 mg. V případě MEASURE 1 byla v úvodu podávána indukce intravenózním sekukinumabem v dávce 10 mg/kg, a to v týdnu 0, 2 a 4, dále pak následovala terapie 75 mg nebo 150 mg sekukinumabu podávaného subkutánně každé čtyři týdny. Ve studii MEASURE 2 byla intravenózní indukce vynechána, pacientům byl sekukinumab podán subkutánně v úvodní dávce 75 mg nebo 150 mg v týdnu 0, 1, 2 a 3 a nadále pak každé čtyři týdny. Sekukinumab prokázal v programu klinických studií MEASURE svou dobrou účinnost a bezpečnost [9‒11].

Závěr

Ankylozující spondylitida patří mezi chronická zánětlivá revmatická onemocnění, která představují diagnostický problém pro svůj většinou plíživý začátek. Rentgenologicky detekovatelné změny se často rozvíjejí až po několika letech trvání choroby. Magnetická rezonance proto představuje cenný nástroj k odhalení časných forem nemoci a její využití patří k součástem klasifikačních kritérií ASAS. Včasná diagnóza vede k zahájení adekvátní nefarmakologické i farmakologické terapie, jejímž účelem je navození remise onemocnění, či alespoň jeho nízké aktivity dle doporučení České revmatologické společnosti. Kazuistika demonstruje příklad mladého pacienta, u kterého postupně docházelo k selhání konvenční terapie a byla zahájena biologická léčba s dosažením remise.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).