Studie ADVANCE – větev intervence hyperglykémie
Studie ADVANCE hodnotí klinický dopad intenzivní léčby krevního tlaku a hyperglykémie u diabetiků 2. typu na výskyt makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací diabetu. Větev zabývající se hyperglykémií prokázala statisticky významné snížení výskytu mikrovaskulárních komplikací (zejména nefropatie) a statisticky nevýznamné snížení výskytu makrovaskulárních příhod v intenzivně léčené skupině v porovnání se skupinou léčenou standardně.
ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) je dosud největší
prospektivní studie v diabetologii, prove
dená u více než 11 000 pacientů
s diabetem mellitem 2. typu. Byla konci
pována jako studie prospektivní, randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná. Participovalo na ní 215 center ve 20 státech (Evropa, Asie, Kanada a Aus
trálie). Vstupovali do ní pacienti s diabe
tem mellitem (DM) 2. typu obou pohlaví starší 55 let, kteří měli nejméně jeden rizikový faktor pro rozvoj vasku
lárních komplikací DM nebo u nich byla již alespoň
jedna mikrovaskulární nebo makrovaskulární komplikace přítomna. Studie má dvě základní větve – jedna zkoumá vliv kompenzace tlaku krve (TK) a druhá vliv kom
penzace glykémie na výskyt makrovaskulárních a mik
rovaskulárních komplikací diabetu. Výsledky větve zabývající se významem kompenzace TK pro výskyt komplikací diabetu byly zveřejněny v loňském roce a na stránkách časopisu Remedia byly již popsány [1].
Větev popisující význam intervence
hyperglykémie porovnává standardní léč
bu hladin glykémie (podle jednotlivých národních doporučení) s intenzivnějším režimem kompenzace diabetu založeným na podávání gliklazidu s řízeným uvolňováním s cílem dosáhnout hladin glykovaného hemoglobinu < 6,5 % (kalibrace DCCT).
Jejím cílem bylo zjistit, jaký vliv bude mít dosažení inten
zivnější kompenzace diabetu na výskyt makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. V intenzivně léčené skupině byl součástí léčby vždy gliklazid s řízeným uvolňováním v dávce 30–120 mg denně a dle potřeby byla přidávána další farmakoterapie – perorální antidiabetika a/nebo inzulin. Ve skupině léčené standardním způsobem bylo snahou dosažení cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA
1c
) definované doporučeními v příslušném státě. V této skupině mohla být použita dle zvážení ošetřujícího lékaře jakákoli farmakoterapie diabetu (perorální antidiabetika včetně preparátů sulfonylurey a/nebo inzulin) s výjimkou gliklazidu.
Primární sledovaný endpoint se skládal z makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Makrovaskulární komplikace byly definovány jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda. Mikrovaskulární komplikace byly definovány jako nově zjištěná či zhoršená nefropatie (mikroalbuminurie, proteinurie, zdvojnásobení hladiny sérového kreatininu, potřeba hemodialýzy) nebo retinopatie (vývoj proliferativní retinopatie, makulárního edému, slepoty či potřeba laserové fotokoagulace sítnice). Sekundárními stanovenými cíli byly uvedené vaskulární příhody jednotlivě, dále frekvence hypoglykémií, počet hospitalizací, demence, skóre posuzující mentální úroveň a další.
Ve studii bylo randomizováno 11 140 pacientů, 5571 ve skupině s intenzivním a 5569 ve skupině se standardním snižováním hyperglykémie. Základní vstupní charakteristiky obou skupin se nelišily včetně hladiny glykovaného hemoglobinu (7,5 % dle kalibrace DCCT) a glykémie nalačno (8,5 mmol/l). Medián sledování byl 5,0 let; na jeho konci byl průměrný HbA
1c
v intenzivně intervenované skupině 6,5 % a ve skupině se standardní léčbou 7,3 % a tento rozdíl byl statisticky významný (p < 0,001; viz
graf 1
). Mezi oběma skupinami nebyl rozdíl v léčbě antihypertenzivy, hypolipidemiky a antiagregancii.
V průběhu studie bylo možno pozorovat statisticky významný (p = 0,013) rozdíl v incidenci primárního kombinovaného endpointu – sledovaná mikrovaskulární či makrovaskulární komplikace se vyskytla u 18,1 % intenzivně léčených vs. 20,0 % standardně léčených pacientů (viz
graf 2
). Tento rozdíl byl dán statisticky významně (p = 0,015) nižší incidencí hlavních sledovaných mikrovaskulárních komplikací ve skupině intenzivně léčené oproti skupině standardně léčených pacientů (viz
graf 3
), a to zejména ve výskytu nefropatie. Rozdíl v incidenci makrovaskulárních komplikací
nebyl mezi oběma sledovanými skupina
mi statisticky významný (p = 0,32; viz
graf 4
). Během sledování zemřelo z jakýchkoli příčin v intenzivně léčené skupině 8,9 % pacientů a ve standardní skupině 9,6 % pacientů a tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,28; viz
graf 5
). Intenzivní léčba hyperglykémie byla dle očekávání provázena vyšší incidencí hypoglykémií v intenzivně léčené skupině (roční incidence 0,7/100 osob) oproti skupině standardní (roční incidence 0,4/100 osob) a byla také spojena s mírným nárůstem počtu hospitalizací (hospitalizováno 2146 pacientů léčených intenzivně vs. 2039 nemocných se standardní léčbou; celkový počet hospitalizací ve skupině léčené intenzivně byl 5645 vs. 5039 hospitalizací ve skupině léčené standardně) [2].
Poznatků, které studie ADVANCE pro léčbu diabetu mellitu 2. typu přinesla, je však mnohem více; lze je získat na adrese: www.advancetrial.com [3].
Komentář
Celkově lze přínos studie ADVANCE hodnotit velmi pozitivně. Znovu prokázala význam komplexní léčby diabetu mellitu pro redukci rizika výskytu komplikací: význam léčby hypertenze zejména pro snížení rizika vzniku makrovaskulárních příhod a význam léčby hyperglykémie pro snížení rizika výskytu zejména mikrovaskulárních komplikací. Snížení rizika výskytu nefropatie jak intenzivní léčbou TK, tak hyperglykémie lze vysvětlit patofyziologií vzniku nefropatie – podílí se na ní jednak nedostatečně léčená hypertenze, jednak hyperglykémie. Důležitý je také výsledek incidence celkové mortality ve větvi zabývající se terapií hyperglykémie. Rozdíl počtu úmrtí v obou skupinách byl sice nesignifikantní, nicméně s pozitivním trendem ve prospěch intenzivní léčby hyperglykémie, což je důležité zejména v souvislosti s nedávno zveřejněnými kontroverzními výsledky studie ACCORD [4]. Na rozdíl od ní byla však léčba hyperglykémie ve studii ADVANCE řízena podle glykémie nalačno a cílového HbA
1c
bylo dosahováno pozvolna, byla také použita jiná farmakoterapie (zejména odlišné preparáty sulfonylurey), což budou jistě jedny z důvodů prokázané bezpečnosti. Studie ADVANCE prokázala, že cíle léčby diabetu jsou vytyčeny správně a není třeba je při současné úrovni poznatků měnit. Je však nutno ze stávající možné léčby vybírat tu, která je spojena s nejnižším rizikem pro pacienta, což v kompenzaci hyperglykémie znamená zejména redukci rizika závažných hypoglykémií.
Seznam použité literatury
- [1] Špinar J, Vítovec J. Studie ADVANCE. Remedia 2008; 18; 168–170.
- [2] The ADVANCE Collaborative Group: Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.
- [3] www.advancetrial.com
- [4] Dluhy RG, McMahon GT. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials. N Engl J Med 2008; 358: 2630–2633.