Studie ORIGIN – bazální inzulin a kardiovaskulární příhody u pacientů s dysglykemií

Článek představuje a rozebírá hlavní výsledky významné recentní klinické studie ORIGIN, která v průběhu 6 let zkoumala vliv podávání omega-3 mastných kyselin a/nebo bazálního inzulinu glarginu na výskyt kardiovaskulární morbidity a mortality u vysoce rizikových pacientů s prediabetem nebo diabetem 2. typu. Jedná se o dosud největší a průlomovou studii zkoumající dlouhodobé účinky inzulinoterapie na kardiovaskulární cíle.

Úvod

Inzulinová léčba má za sebou více než devadesát let trvání. Po celou dobu je jasné, že se jedná o nejúčinnější a v případě diabetu 1. typu o život zachraňující antidiabetickou léčbu. Během celé inzulinové éry ale na druhé straně panovala ohledně inzulinové léčby řada pochybností týkajících se její bezpečnosti. Zvláště za posledních několik let bylo možno zaznamenat pod vlivem dat ze studie ACCORD, ale i dalších převážně epidemiologických a retrospektivních studií zvýšené obavy z inzulinové léčby jako takové, konkrétně z neblahého vlivu hypoglykemií na kardiovaskulární (KV) mortalitu, resp. obavy z možného zvyšování rizika progrese malignit u diabetických pacientů

Samotná studie však byla designována nikoliv pouze s cílem prokázat bezpečnost inzulinoterapie. Epidemie diabetu 2. typu a narůstající zátěž na zdravotnictví vyplývající ze zvyšujícího se počtu KV příhod diabetiků vedla k úvahám o možných nových léčebných strategiích, které by mohly vést k redukci těchto, zejména makrovaskulárních, komplikací. Právě z těchto důvodů vzhlížela odborná i laická veřejnost ke studii ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) s velikým očekáváním. Tak rozsáhlá prospektivní randomizovaná morbiditně-mortalitní studie zkoumající inzulin nebo omega-3 mastné kyseliny totiž nebyla dosud provedena [1].

Cíle studie

• Zjistit, jestli normoglykemie dosažená prostřednictvím inzulinu glarginu povede k redukci KV morbidity a/nebo mortality u osob se zvýšeným KV rizikem a poruchou metabolismu glukózy.
• Zjistit, jestli podávání omega-3 polynenasycených mastných kyselin povede k redukci KV mortality u osob se zvýšeným KV rizikem a poruchou metabolismu glukózy.

Metodika studie

Celkem 12 537 osob se zvýšeným KV rizikem a zvýšenou glykemií nalačno, s poruchou glukózové tolerance nebo s diabetem 2. typu bylo náhodně přiřazeno buď k léčbě pomocí inzulinu glarginu (s cílem dosáhnout glykemie nalačno ? 5,3 mmol/l) nebo ke standardní (obvyklé) antidiabetické léčbě (obr. 1, tab. 1). Druhé rameno studie (faktoriální design 2 x 2) bylo obdobně randomizováno buď k podávání omega-3 mastných kyselin (kapslí obsahujících minimálně 900 mg ethylesterů omega-3 mastných kyselin – převážně kyseliny eikosapentaenové, EPA, a dokosahexaenové, DHA) nebo k léčbě placebem [3].

Mezi hlavní sledované parametry studie patřil čas do výskytu nefatálního infarktu myokardu, mozkové příhody nebo úmrtí na KV příhodu společně s potřebou revaskularizace nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Mezi další sledované cíle patřil výskyt mikrovaskulárních komplikací, incidence diabetu, hypoglykemie, změny tělesné hmotnosti a výskyt malignit ve všech sledovaných skupinách.

Výsledky studie

Po jednom roce trvání studie bylo ve větvi s pacienty léčenými inzulinem glarginem dosaženo glykemie nalačno ? 5,2 mmol/l a tato hodnota byla udržena během celého průběhu studie. Tato těsná kontrola glykemie nalačno neměla významný vliv na četnost hypoglykemií ani na glykemickou variabilitu, což bylo verifikováno na podskupině pacientů prostřednictvím kontinuálního měření glykemie pomocí glukózového senzoru (CGMS) [4]. Průměrná dávka inzulinu se zvýšila z 0,31 U/kg po jednom roce trvání studie na 0,4 U/kg po 6 letech trvání studie. Adherence k inzulinové léčbě glarginem činila po 2 letech 90 % a po 5 letech 85 %.

Co se týče farmakoterapie použité ve standardně léčené skupině, 19 % pacientů neužívalo v průběhu sledování žádná perorální antidiabetika (PAD), 39 % užívalo jedno PAD, 42 % dvoj- nebo trojkombinaci PAD a u 11 % nemocných byla iniciována léčba inzulinem. Celkový podíl pacientů užívajících metformin činil 60 %. Průměrná glykemie na konci studie byla v této skupině 6,8 mmol/l. Složení antihypertenzní, hypolipidemické medikace a hodnoty krevního tlaku a lipidogramu byly u obou skupin srovnatelné.

Omega-3 mastné kyseliny

Během trvání studie nevedlo pravidelné užívání omega-3 mastných kyselin ve srovnání s placebem k signifikantnímu snížení počtu velkých kardiovaskulárních příhod (poměr rizik – HR – 1,01; 95% interval spolehlivosti – 95% CI: 0,93–1,10; p = 0,81), mortality (HR 0,98; 95% CI: 0,89–1,07; p = 0,63), ani maligních arytmií (HR 1,10; 95% CI:
0,93–1,30; p = 0,26). Hladina triglyceridů poklesla díky užívání omega-3 mastných kyselin o 0,16 mmol/l (p < 0,001), zatímco ostatní složky lipidogramu nebyly ovlivněny.

Primární sledované cíle

Výskyt obou primárních sledovaných cílů studie (A/infarkt myokardu NEBO mozková příhoda NEBO kardiovaskulární úmrtí a B/infarkt myokardu NEBO mozková příhoda NEBO kardiovaskulární úmrtí NEBO hospitalizace pro srdeční selhání NEBO revaskularizace) se mezi jednotlivými větvemi studie statisticky významně nelišil (HR 1,02; 95% CI: 0,94–1,11; p = 0,63, resp. HR 1,04; 95% CI: 0,97–1,11; p = 0,27), tab. 2. Žádný signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán ani v případě celkové mortality (HR 0,98; 95% CI:
0,90–1,08; p = 0,70) nebo výskytu mikrovaskulárních komplikací (HR 0,97; 95% CI: 0,90–1,05; p = 0,43).

Vznik nového diabetu

Riziko manifestace cukrovky (hodnoceno orálním glukózo-tolerančním testem po vysazení inzulinu) bylo u celkového počtu 1456 účastníků, kteří v době randomizace diabetes neměli, o 28 % nižší ve skupině léčené glarginem (poměr šancí – odds ratio – 0,72; 95% CI: 0,58–0,91; p = 0,006).

Bezpečnost inzulinoterapie – malignity a hypoglykemie

Léčba inzulinem glarginem v průběhu studie ORIGIN nevedla ve srovnání se standardně léčenou skupinou k vyšší incidenci maligních onemocnění (HR 1,00; 95% CI: 0,88–1,13; p = 0,97), k vyšší nádorové mortalitě (HR 0,94; 95% CI: 0,77–1,15; p = 0,52), ani k vyššímu výskytu orgánově specifických malignit (graf 1). Signifikantní rozdíl nebyl pozorován ani v incidenci anginy pectoris, amputací, hospitalizací, dopravních nehod nebo zlomenin.

Výskyt těžkých případů hypoglykemie byl průměrně 1,0 na 100 pacientů léčených 1 rok ve skupině léčené glarginem a 0,31 na 100 pacientů léčených 1 rok ve standardně léčené skupině (p < 0,001). Kauzální vztah mezi těžkou hypoglykemií a úmrtím pacienta byl zaznamenán pouze u jednoho pacienta ve skupině léčené inzulinem glarginem. Méně závažné případy hypoglykemie (dle protokolu ? 3,0 mmol/l změřených glukometrem), byly zaznamenány v 9,83 případu na 100 pacientů léčených 1 rok ve skupině léčené glarginem, resp. v 2,68 případu na 100 pacientů léčených 1 rok ve standardně léčené skupině (p < 0,001) a výskyt jakékoliv (ověřené či nikoliv) lehké hypoglykemie byl 16,72 a 5,16 na 100 pacientů léčených 1 rok (p < 0,001). Až 43 % osob léčených glarginem (2689 osob) a 75 % (4693 osob) ve standardní skupině nezaznamenalo během celého trvání studie ORIGIN ani jednu hypoglykemickou příhodu, což je vzhledem k struktuře a intenzitě antidiabetické léčby výsledek velmi příznivý. V glarginové skupině přibrali pacienti průměrně 1,6 kg, zatímco ve standardně léčené skupině byl během 6,2 roku sledování zaznamenán průměrný úbytek hmotnosti 0,5 kg.

Klíčové závěry studie

• Inzulin glargin, patřící mezi dlouhodobá analoga inzulinu, je v současné době nejprostudovanějším antidiabetickým lékem.
• Během více než 6 let trvání studie se neobjevily žádné nové nežádoucí účinky inzulinoterapie.
• Léčba inzulinem glarginem nevedla k významnému zvýšení rizika hypoglykemie ani k podstatnému přírůstku hmotnosti.
• Léčba inzulinem glarginem má neutrální efekt na výskyt kardiovaskulárních příhod.
• Léčba inzulinem glarginem zpomaluje progresi diabetu.
• Léčba inzulinem glarginem má neutrální efekt na incidenci zhoubných onemocnění.
• Pravidelné užívání omega-3 mastných kyselin nevede k redukci počtu příhod u osob se zvýšeným KV rizikem.

Komentář

Dovolím si tvrdit, že výsledky studie ORIGIN patřily z mého pohledu mezi nejočekávanější události měsíce června. Po devadesáti letech nejistoty panující kolem inzulinu máme díky studii ORIGIN konečně v rukou jedny z nejpevnějších argumentů pro obhajobu inzulinoterapie. Jistě by bylo skvělé a povznášející, kdyby se prokázalo, že inzulin glargin snižuje incidenci infarktů myokardu či mozkových příhod, ale bohužel. I přesto, že nebylo dosaženo primárního cíle studie, je již samotné potvrzení bezpečnosti léčby dlouhodobým inzulinem glarginem obrovským milníkem.
Výše prezentovaná studie s jistotou prokázala, že časná léčba inzulinovým analogem glarginem s cílem dosáhnout normoglykemie (nikoliv tedy pouze dosažení normoglykemie jako takové, které bylo zkoumáno ve studiích ACCORD, ADVANCE a VADT) nevedla ke zvýšení ani k redukci počtu KV příhod u vysoce rizikové populace. Vzhledem k varovnému prstu, který vztyčily zmíněné studie, je toto zjištění pro všechny diabetology, internisty, kardiology a všechny další lékaře pečující o pacienty s diabetem velmi důležité.

Inzulin glargin ovšem prokázal své kvality v několika dalších aspektech. Patří mezi ně především snížení incidence nově manifestovaného diabetu u pacientů s prediabetem, jež lze patrně přičíst určitému „odlehčení“ namáhaného pankreatu exogenně podávaným inzulinem. Studie jako taková spíše potvrzuje domněnku o příznivém metabolickém, nikoliv přímém KV působení inzulinu na organismus. Zjistit, zda má tato časně iniciovaná inzulinoterapie nějaké dlouhodobé účinky na endokrinní funkci pankreatu, by mělo být rozhodně cílem dalšího zkoumání. Rovněž četnost výskytu a závažnost hypoglykemií i konečný přírůstek hmotnosti jsou vzhledem k délce trvání studie velmi přijatelné, zvláště vezmeme-li v úvahu, že během celé studie se pacienti téměř neustále nacházeli v normoglykemii nalačno. Na druhé straně, pokud by léčba inzulinem nebyla vůbec zatížena těmito negativy, která prokazatelně per se zvyšují riziko infarktu, CMP atd., byl by efekt podávání inzulinu glarginu na vznik KV příhod možná ještě mnohem příznivější.
Dalším světlým bodem je rozptýlení určité glarginové (či spíše inzulinové) kancerofobie, která vyvstala v posledních několika letech. Studie ORIGIN, podobně jako další recentní epidemiologické studie (např. Ruiter, Blin – [6, 7]), nepotvrdila podezření na existenci kauzálního vztahu mezi léčbou inzulinovým analogem glarginem a zvýšeným rizikem maligních onemocnění či jejich orgánově specifických podtypů (např. karcinomu prsu). Přesto je i nadále velmi důležité věnovat zvýšenou pozornost problematice nádorových onemocnění diabetiků, která postihují tuto skupinu ve srovnání se zbytkem populace mnohem častěji.

Studie dále prokázala, že hodnoty glykemie nalačno i hodnoty glykovaného hemoglobinu blízké normě lze dosáhnout a udržet po dobu více než 6 let s pomocí jedné injekce inzulinu denně (ať už s přidáním PAD nebo bez nich), pokud je prováděn selfmonitoring glykemií nalačno a kontinuální titrace dávky. Až u 75 % pacientů v glarginové skupině dosahovaly hladiny glykemie nalačno trvale hodnoty ? 6,0 mmol/l [2]! Mezi silné stránky studie patří zejména to, že byl do značné míry udržen rozdíl mezi inzulinovou a non-inzulinovou větví studie, stejně tak jako velmi dobrá adherence k léčbě inzulinem glarginem. Délka studie a dostatečný počet tzv. tvrdých endpointů zajišťují dostatečnou výpovědní hodnotu výsledných dat.

Na druhou stranu, mezi limitující faktory studie patří zejména „zkreslení“ spočívající v užívání prokazatelně kardioprotektivního metforminu skoro u poloviny osob v glarginové skupině (ve standardní skupině jej ovšem rovněž užívalo 60 % osob). Stejně tak pacienti zařazení do studie nepředstavovali tak docela typický vzorek populace, u které je v běžných podmínkách zahájena inzulinoterapie.

Na závěr nezbývá než poděkovat a poblahopřát všem pacientům a jejich zkoušejícím za účast v této rozsáhlé a velmi přínosné studii a již nyní se těšit na výsledky navazující studie ORIGINALE (ORIGIN And Legacy Effects), která by měla po dalších 3 letech zhodnotit případný pokračující vliv 6leté léčby inzulinem glarginem, resp. podávání omega-3 mastných kyselin na další přežívání a zejména na výskyt KV příhod u pacientů ze studie ORIGIN.