Studie RE‑DUAL PCI ‒ perkutánní koronární intervence u pacientů s fibrilací síní léčených dabigatranem
Key words: atrial fibrillation, percutaneous coronary intervention, dabigatran etexilate, dual antiplatelet therapy, RE‑DUAL PCI trial.
Úvod a cílový ukazatel studie
Perorální antikoagulační léčba představuje nejúčinnější prostředek k redukci rizika ischemických cévních mozkových příhod a systémových embolizací u pacientů s fibrilací síní.
Nemocní, kterým je prováděna perkutánní koronární intervence (PCI) s implantací stentu pro akutní i chronické manifestace ischemické choroby srdeční, podle současných doporučení vyžadují po určitou dobu duální protidestičkovou terapii. Při nutnosti koronární intervence u pacienta s fibrilací síní tedy byla do nedávné doby považována trojitá antitrombotická léčba za jediné řešení. Kombinace dvou protidestičkových léků s perorálním antikoagulanciem je však spojena s výrazným zvýšením výskytu krvácivých příhod. Snížení rizika krvácení je možno dosáhnout kombinací antagonisty vitaminu K se samotným inhibitorem destičkového receptoru P2Y12 bez kyseliny acetylsalicylové (ASA) [1]. Další možnost zlepšení bezpečnosti kombinované antitrombotické léčby přinášejí nová perorální antikoagulancia.
Cílem klinické studie RE DUAL PCI bylo porovnat bezpečnost a účinnost přímého inhibitoru trombinu dabigatran etexilátu v kombinaci s inhibitorem P2Y12 s tradiční trojitou antitrombotickou terapií u pacientů s fibrilací síní podstupujících PCI s implantací stentu.
Charakteristika souboru pacientů a metodika
Do této mezinárodní otevřené studie bylo zařazeno celkem 2 725 pacientů ve 414 centrech.
Pacienti byli randomizováni buď
k tradiční trojité terapii antagonistou vitaminu K, ASA
a inhibitorem P2Y12, nebo k léčbě přímým
perorálním inhibitorem trombinu dabigatran etexilátem
v dávce 110 mg nebo 150 mg dvakrát denně
v kombinaci s protidestičkovou monoterapií inhibitorem
P2Y12. Do studie byli zařazováni nemocní se všemi
typy nevalvulární fibrilace síní, pokud jim byla provedena PCI
pro stabilní nebo akutní formu ischemické choroby srdeční
s implantací kovového nebo lékového stentu v posledních
120 hodinách. Ve skupině s trojitou terapií bylo
podávání ASA ukončeno po jednom měsíci u pacientů
s kovovými stenty a po třech
měsících u pacientů s lékovými stenty. Všichni
nemocní dostávali buď klopidogrel
v dávce 75 mg denně, nebo tikagrelor v dávce
90 mg dvakrát denně po dobu minimálně 12 měsíců
po randomizaci (obr. 1).
Výběr protidestičkového léku byl
ponechán na lékaři. Dávka warfarinu byla upravována s cílem
dosažení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
(international normalized ratio, INR) v rozmezí 2,0‒3,0.
Pacienti byli kontrolováni každé tři měsíce, minimální doba
sledování představovala šest měsíců.
Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt závažného nebo
klinicky významného nezávažného krvácení podle definice
Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu
(International Society for Thrombosis and Hemostasis, ISTH). Hlavním
sekundárním ukazatelem účinnosti byl výskyt kombinace
tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková
příhoda a systémová embolizace), úmrtí a neplánovaných
revaskularizací [2].
Výsledky studie
Průměrný věk zařazených pacientů
byl 70,8 roku. Nebyl zaznamenán významný rozdíl
v průměrném skóre CHA2DS2 VASc
(hodnocení rizika vzniku tromboembolických příhod u pacientů
s fibrilací síní) a ve skóre HAS BLED (riziko
krvácení) v jednotlivých léčebných skupinách. Akutní
koronární syndrom byl důvodem k provedení
PCI v 50,5 % případů. Lékové stenty byly použity
u 82,6 % nemocných. Většina pacientů byla léčena
klopidogrelem, pouze 12 % dostávalo tikagrelor. Průměrná
doba sledování činila 14 měsíců.
Primární bezpečnostní ukazatel studie (závažné a klinicky
významné nezávažné krvácení podle definice ISTH) se vyskytl
u 15,4 % pacientů léčených kombinací dabigatranu
110 mg a inhibitoru P2Y12 ve srovnání
s 26,9 % u odpovídající skupiny léčené warfarinem
a duální protidestičkovou léčbou
(poměr rizik [HR] 0,52; p < 0,001).
Ve skupině nemocných, kteří dostávali dabigatran
v dávce 150 mg, činil výskyt
primárního cílového ukazatele 20,2 % oproti 25,7 % při
trojité terapii s warfarinem (HR 0,72; p < 0,001)
(graf 1A, B).
Statisticky významně byly při léčbě oběma dávkami dabigatranu
zmírněny i další typy krvácivých komplikací (závažné
krvácení podle klasifikace ISTH i TIMI [Thrombolysis In
Myocardial Infarction], všechny typy krvácení i intrakraniální
krvácení).
Počet pacientů zařazených do studie
neumožnil definitivně zjistit rozdíly v účinnosti léčby.
Při porovnání obou skupin nemocných léčených
dabigatranem s trojitou léčbou byla
však ve výskytu hlavního sekundárního složeného
ukazatele účinnosti (kombinace tromboembolických a ischemických
příhod, úmrtí a neplánovaných revaskularizací)
statisticky významně prokázána non inferiorita (incidence
13,7 % vs. 13,4 %; HR 1,04; p = 0,005)
(graf 2A, B) [3].
Závěry pro praxi
Antitrombotická terapie u pacientů s fibrilací síní, jimž je prováděna PCI pro akutní i chronické formy ischemické choroby srdeční, by měla splňovat dva základní předpoklady. Na jedné straně je třeba dosáhnout dostatečné účinnosti v prevenci tromboembolických a ischemických komplikací, na straně druhé je třeba omezit riziko krvácení. Studie RE DUAL PCI přinesla první zkušenost s přímým inhibitorem trombinu dabigatranem v této klinicky významné indikaci. Studie přesvědčivě ukázala, že dabigatran etexilát v obou dávkách, které jsou již řadu let schváleny pro léčbu fibrilace síní, v kombinaci s protidestičkovou monoterapií inhibitorem receptoru P2Y12 představuje bezpečnější a minimálně stejně účinnou alternativu k tradiční trojité antitrombotické terapii.
Seznam použité literatury
- [1] Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open‐label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107–1115.
- [2] Cannon CP, Gropper S, Bhatt DL, et al. Design and Rationale of the RE‑DUAL PCI Trial: A Prospective, Randomized, Phase 3b Study Comparing the Safety and Efficacy of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin Triple Therapy in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Who Have Undergone Percutaneous Coronary Intervention With Stenting. Clin Cardiol 2016; 39: 555–564.
- [3] Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017; doi:10.1056/NEJMoa1708454.