Tofacitinib napříč indikacemi

V rámci letošních lednových Třeboňských revmatologických dnů se konalo sympozium společnosti Pfizer věnované léčbě inhibitorem Janus kináz tofacitinibem v různých indikacích. Sympoziu předsedal profesor MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D. Přednášející – profesor MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., (Revmatologický ústav, Praha), profesorka MUDr. Pavla Doležalová, CSc., (Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha) a docent MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., (Gastroenterologické oddělení, Nemocnice České Budějovice; Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha) – reflektovali téma odborného setkání v širším kontextu svých specializací.

Kardiovaskulární bezpečnost inhibitorů Janus kináz

Výsostně aktuálnímu tématu kardiovaskulární bezpečnosti inhibitorů Janus kináz (JAKi) se ve své prezentaci věnoval profesor Vencovský.

Přednášející nejprve shrnul, které postupy ke zvládání kardiovaskulárního rizika v případě revmatoidní artritidy (RA) uvádějí doporučení Evropské aliance revmatologických asociací (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) z roku 2017 [1] a v případě systémových revmatických onemocnění doporučení ­EULAR z roku 2022 [2]. Chronická zánětlivá onemocnění mají obecně větší riziko výskytu kardiovaskulárních komplikací a za zvládání tohoto rizika je zodpovědný revmatolog. Postupy doporučují opatrnost při podávání nesteroidních antirevmatik (NSA) a glukokortikoidů, kdy je riziko spojeno jednak s aktivitou onemocnění a chronickým zánětlivým procesem, jednak s podávanými léky. Nutná je průběžná kontrola aktivity choroby. Vypočítané skóre rizika pro kardiovaskulární onemocnění u RA se doporučuje násobit 1,5krát a podle výsledku aplikovat preventivní terapii. Doporučení pro systémová revmatická onemocnění zvýšené kardiovaskulární riziko nezmiňují, což je podle přednášejícího chybné.

Recentně byla v časopise Lancet publikována práce, která sledovala 19 autoimunitních onemocnění včetně revmatických (RA, systémový lupus erythematodes [SLE], sklerodermie, vaskulitida atd.), a jednoznačně konstatuje značně zvýšené kardiovaskulární riziko. Autoři proto navrhují u jednotlivých diagnóz navýšení násobku vypočítaného kardiovaskulárního rizika, např. na 2,5 u sklerodermie, na 2 u SLE, u ostatních onemocnění minimálně na 1,5. Práce také doložila, že uvedené riziko je vyšší u jedinců mladšího nebo středního věku, kde je rozdíl až trojnásobný [3,4]. I tato tendence tedy ukazuje potřebnost doporučení.

Doporučení k použití JAKi v léčbě revmatoidní artritidy

Pokud není dosaženo léčebného cíle při použití kon­ven­čních syntetických chorobu modifikujících antirevmatických léků (csDMARDs: metotrexát, leflunomid, sulfasalazin), je podle nových doporučení EULAR třeba při přítomnosti špatných prognostických faktorů přidat biologický přípravek (­bDMARD). Lze rovněž zvážit podání JAKi, avšak je třeba vzít v úvahu příslušné rizikové faktory – věk nad 65 let, zda jsou pacienti kuřáci či mají kouření v anamnéze, další kardiovaskulární rizikové faktory (např. diabetes mellitus, obezita, hypertenze), jiné rizikové faktory malignit (např. v anamnéze jiný než úspěšně léčený nemelanomový kožní karcinom), rizikové faktory tromboembolických stavů (v anamnéze infarkt myokardu nebo kardiální selhání, nádor, vrozená porucha koagulace, trombóza, užívání hormonálních kontraceptiv nebo hormonální substituční léčby, závažnější operace nebo imobilita) [5].

Biologické DMARDs a cílené syntetické DMARDs (tsDMARDs) by měly být kombinovány s csDMARDs; u pacientů, kteří nemohou užívat csDMARDs jako komedikaci, mohou mít inhibitory interleukinu (IL) 6 a tsDMARDs určité výhody ve srovnání s jinými bDMARDs.

Současný postoj EMA a FDA k použití JAKi

Doporučení komise v rámci Evropské lékové agentury (EMA) se už několikrát modifikovalo a finální rozhodnutí se teprve očekává, nicméně nebude doporučováno podávat JAKi pacientům ve věku 65 let a více, se zvýšeným rizikem závažných kardiovaskulárních komplikací (např. srdeční infarkt nebo mozková příhoda), dlouhodobým aktivním nebo bývalým kuřákům, pacientům se zvýšeným rizikem vzniku onkologických onemocnění [6].

Tito pacienti mohou být léčeni JAKi pouze v případě, kdy nejsou k dispozici jiné vhodné léčebné alternativy. Přípravky obsahující JAKi přehodnocované v této proceduře jsou abrocitinib, filgotinib, baricitinib, upadacitinib a tofacitinib.

Ve Spojených státech amerických je situace podobná, nicméně americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) posunul JAKi do další linie léčby [7]. Doporučení FDA omezují schválené indikace na indikace s nedostatečnou odpovědí nebo nesnášenlivostí jednoho nebo více inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNFi). American College of Rheumatology (ACR) doporučuje sdílené rozhodování mezi pacientem a lékařem o poměru přínosu a rizika podávání JAKi.

Studie ORAL Surveillance

Doporučení vycházejí ze studie ORAL Surveillance – randomizovaného otevřeného klinického hodnocení, kam byli zařazeni pacienti starší 50 let s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem trpící RA, kteří potřebovali další léčbu kromě metotrexátu (MTX). Nemocní dostávali tofacitinib ve dvou různých dávkách (5 mg 2× denně + MTX, 10 mg 2× denně + MTX, která byla v únoru 2019 nahrazena dávkou 5 mg 2× denně + MTX), nebo adalimumab (40 mg 1× za 2 týdny + MTX), nebo etanercept (50 mg 1× tý­d­ně + MTX) [8].

Skupiny byly porovnávány z hlediska výskytu závažných kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular event, MACE) a malignit. Incidence nežádoucích příhod byla numericky vyšší u tofacitinibu oproti TNFi. Studie byla uspořádána jako non‑inferiorní a poměr rizik pro MACE přesáhl předem stanovené hranice pro konfidenční intervaly, nebyla tedy prokázána non‑inferiorita tofacitinibu (výsledek rizika 1,24 není sám o sobě signifikantní) [8].

Počet potřebný k poškození (number needed to harm, NNH) byl 567 pacientoroků expozice tofacitinibu v dávce 5 mg potřebných k tomu, aby došlo k jedné další MACE ve srovnání s TNFi. Počet pacientů, které je potřebné léčit po dobu pěti let, aby došlo u nemocných léčených tofacitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně k jedné příhodě MACE navíc oproti TNFi, je 113 [8].

Podobné výsledky byly doloženy pro incidenci trombotických příhod (hluboká žilní trombóza, plicní embolizace), kde byl výskyt nežádoucích příhod jednoznačně závislý na dávkování [8,9].

Subanalýza ORAL Surveillance

Subanalýza Charles‑Schoemanové a kol. hodnotila riziko výskytu MACE při podávání tofacitinibu oproti TNFi u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním či bez něj. U pacientů zařazených do studie ORAL Surveillance byl přítomen alespoň jeden kardiovaskulární rizikový faktor – kromě aterosklerózy např. kouření, hypertenze, diabetes mellitus, extraartikulární manifestace RA a další. Z výsledků vyplývá, že u pacientů, kteří už měli nějakou kardiovaskulární aterosklerotickou příhodu v minulosti, bylo vyšší riziko výskytu MACE při podávání tofacitinibu oproti TNFi. Pokud pacienti měli jiné kardiovaskulární rizikové faktory než aterosklerózu, rozdíl ve výskytu MACE mezi tofacitinibem a TNFi nebyl zaznamenán (graf 1A, B) [9].

Recentní výsledky sledující kardiovaskulární bezpečnost léčby JAKi

Studie STAR‑RA hodnotila riziko výskytu kardiovaskulárních příhod při léčbě tofacitinibem v porovnání s TNFi v běžné populaci s RA. Sledování využívající data zdravotních pojišťoven v USA zahrnulo více než 100 000 pacientů, z toho bylo více než 12 000 léčených tofacitinibem. Pokud se porovnávaly výsledky mezi podáváním TNFi a tofacitinibem u celkové populace pacientů s RA, nebyl nalezen prakticky žádný rozdíl ve výskytu MACE. Při hodnocení pacientů, kteří měli podobné charakteristiky jako nemocní vstupující do studie ORAL Surveillance – tedy věk nad 50 let, přítomnost alespoň jednoho kardiovaskulárního rizikového faktoru –, byl zaznamenán nesignifikantně větší podíl osob s kardiovaskulární příhodou při léčbě tofacitinibem oproti TNFi [10].

Riziko výskytu MACE a žilních trombóz při léčbě tofacitinibem nebo baricitinibem vs. adalimumabem sledovala také francouzská národní studie. Kohorta pacientů s RA zahrnula téměř 16 000 osob, z toho přibližně osm a půl tisíce léčených JAKi, sedm a půl tisíce léčených adalimumabem. Ve výskytu MACE nebo žilní trombózy nebyly mezi léčbou tofacitinibem a baricitinibem nalezeny rozdíly [11].

Výskytem a relativním rizikem vzniku žilních trombóz se zabývala nová studie na základě dat ze švédského registru, která ukazuje zvýšené riziko zejména plicních embolií. U švédské kohorty byla mezi lety 2010–2021 sledována incidence žilní trombózy na 1 000 pacientoroků a poměr rizik při léčbě JAKi vs. TNFi [12].

Metaanalýza Maqsooda a kol. analyzovala výskyt žilní trombózy a plicní embolie při podávání JAKi vs. jiná aktivní léčba a JAKi vs. placebo, výskyt MACE při podávání JAKi vs. jiná aktivní léčba a JAKi vs. placebo [13]. „Zatím neznáme důvod, proč by JAKi měly výrazným způsobem zvyšovat kardiovaskulární riziko, protože jsou samy o sobě protizánětlivé, a víme, že zánět je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů kardiovaskulárního onemocnění u těchto pacientů,“ vysvětlil profesor Vencovský. Určitou odpověď implikuje právě uvedená metaanalýza všech studií, kde se při uspořádání aktivní látka vs. aktivní látka (TNFi vs. JAKi) ukazuje vyšší riziko u JAKi. Ve chvíli, kdy se porovnávaly studie JAKi vs. placebo, vychází výsledek pro JAKi stejný nebo o něco nižší. Totéž platí pro obě porovnání v případě MACE. Nejspíše se tedy projevuje výrazný protizánětlivý účinek TNFi, který má zároveň pozitivní vliv na snížení rizika výskytu kar­dio­vas­kulár­ních příhod.

Shrnutí

Pacienti trpící RA a dalšími zánětlivými chronickými chorobami mají zvýšené riziko výskytu kardiovaskulárních příhod. ORAL Surveillance a další studie naznačují, že rizikoví nemocní léčení tofacitinibem mají vyšší počet MACE a žilních trombóz. Výsledky jsou v některých dalších studiích nesignifikantní. Nicméně tendence vyššího počtu nežádoucích příhod prokazatelně roste se stoupajícím kardiovaskulárním rizikem. Tyto nálezy platí především pro porovnání s TNFi, které nejspíše mají protektivní efekt z hlediska MACE. Ve srovnání s csDMARDs, jinými biologiky nebo s žádnou terapií nemusejí platit. Do doby, než budeme mít víc údajů, je nutné vážit poměr rizika a přínosu, podobně jako je tomu i u dalších léků.

Léčba juvenilní idiopatické artritidy dnes a zítra

Profesorka Doležalová uvedla svůj příspěvek slovy, že se těší na praktické zkušenosti s léčbou JAKi, neboť v případě dětských pacientů zatím nejsou k dispozici žádné perorální léky. Tato forma aplikace je pro malé pacienty nepochybně velmi atraktivní. JAKi budou pravděpodobně v blízké budoucnosti zařazeny do doporučení léčby juvenilní idiopatické artritidy (JIA). Tofacitinib má sice aktuálně evropskou registraci pro léčbu dětí s JIA, u nás však stále probíhá jednání o úhradě. Pokud se tedy rozhodneme lék indikovat, je nutné žádat o jeho úhradu prostřednictvím paragrafu 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Terapeutický cíl u JIA

Primárním cílem léčby k cíli (treat to target, T2T) je indukce remise onemocnění. Inaktivní onemocnění je definováno jako žádná aktivní artritida, žádné extraartikulární projevy (uveitida, systémové příznaky) a normální sedimentace erytrocytů/hodnota C‑reaktivního proteinu (FW/CRP). O klinické remisi na terapii lze hovořit po šesti měsících inaktivity nemoci (bez kortikoidů) a o plné remisi po jednom roce inaktivity nemoci bez terapie. Sekundární cíle léčby představují prevence toxicity kortikoidů a optimalizace použití biologik [14].

JIA včera a dnes

Léčba první linie, která je necílená, zahrnuje:

• intraartikulární terapii (IATH) – triamcinolon hexacetonid,
• MTX – při nedostatečném efektu IATH; v případě JIA s polyartikulárním průběhem (15 mg/m²/týden p.o. nebo s.c.; s.c. podávání je preferováno u malých dětí a při vysoce aktivním onemocnění).

Cílená terapie zahrnuje biologikum podle typu JIA a přidružených projevů (uveitida), podle věku a preference pacienta (frekvence aplikací). Cílená léčba je indikována po selhání MTX (tři měsíce), při nedosažení klinické inaktivity nemoci (clinically inactive disease, CID) nebo při relapsu (switch), ukončuje se minimálně po jednom roce CID.

Biomarkery JIA

„Biomarkery sehrávají významnou roli v tom, čím se dále plánujeme řídit v terapeutickém algoritmu,“ vysvětlila přednášející. Jedná se o parametry, které lze v laboratořích zavést nebo už jsou běžně dostupné.

K tématu dlouhodobé horečky neznámého původu (fever of unknown origin, FUO) vyšla v loňském roce práce, která se zaměřila na diagnostický biomarker – odlišení systémové formy JIA (SJIA) od jiných příčin protrahované horečky u dětí [15]. Z této práce mj. vyplývá, že diagnostický potenciál sérového kalprotektinu je nesmírně velký u pacientů s FUO, zejména pokud se kombinuje s koncentrací sérového ferritinu, hodnotami FW a IL-18 (je‑li možné jej vyšetřit). Vysoký podíl pacientů s FUO včetně dospělých podle této publikace trpí SJIA.

Otázkou je, zda nás mohou biomarkery navést k tomu, kdy máme léčbu ukončit. U dětí se snažíme léčbu ukončovat proaktivně. Každý druhý pacient při ukončení léčby relabuje, většinou v období jednoho roku od vysazení. V práci německého kolektivu byla léčba racionálně ukončována pouze u těch pacientů, u nichž byly stanovené biomarkery – kalgranulin v kombinaci s vysoce senzitivním CRP – negativní [16]. Pokud byla ukončena léčba u pacientů s negativními biomarkery, byla míra relapsu signifikantně nižší než u nemocných, u nichž se vysazovalo podle stanovené praxe. „Na základě takových výzkumů máme šanci na optimalizaci postupů,“ podotkla profesorka Doležalová.

Biomarkery SJIA/MAS

V loňském roce byla publikována velmi zajímavá práce, na jejíž praktické implikaci se snažíme pracovat, a tou je odlišení syndromu aktivace makrofágů (macrophage activation syndrome, MAS) jako komplikace SJIA od aktivní SJIA [17]. U uvedených dvou jednotek je nutný částečně odlišný přístup k terapii, neboť SJIA spojená s MAS je více život ohrožující. Na základě imunofenotypizace periferních T lymfocytů autoři zjistili, že jejich subpopulace je u aktivního MAS zastoupena v mnohem vyšší míře oproti aktivní SJIA. Tyto T lymfocyty exprimují jak povrchový znak CD4, tak CD8. Nabízí se použití tohoto biomarkeru k odlišení MAS od SJIA, jsou však třeba další studie.

Podle jiné práce by protein ICAM‑5 (mezibuněčná adhezní molekula 5) mohl být potenciálním biomarkerem plicního postižení u SJIA, které představuje velmi obávanou a závažnou komplikaci a v povědomí lékařů je až v posledních pěti či šesti letech [18].

Hodnocení aktivity JIA

U dětských pacientů je hodnocení podle jednotlivých skóre i globální hodnocení komplikovanější. V posledních letech vyšla řada prací, které se na uvedené téma zaměřily [19–22]. Dnes už jsou k dispozici validizované kompozitní indexy pro JIA s ohledem na zkušenosti u dospělých pacientů, cut‑off hodnoty jak pro inaktivní onemocnění, tak pro nízkou, střední a vysokou aktivitu choroby (nové limity pro skóre JADAS10/cJADAS10 – Juvenile Arthritis Disease Activity Score/clinical JADAS). Snažíme se o sjednocení terminologie a definicí inaktivního onemocnění (inactive disease, ID; CID) i různých měr aktivity onemocnění (low disease activity, LDA). Používají se dva způsoby hodnocení: kombinace řady kritérií (ACR, kdy všechna kritéria musejí být splněna) a kompozitní skóre JADAS (cut‑off hodnoty). Probíhá projekt, který se snaží konsenzuálně definovat, které faktory ovlivňují globální hodnocení aktivity onemocnění lékařem, neboť každý lékař vlastně hodnotí odlišně. Hlavními rozdíly dle zařazení jsou: hodnocení pacientem/rodičem; hodnocení uveitidy, ranní ztuhlosti, počtu oteklých kloubů, FW, CRP.

Plicní postižení u SJIA

První publikace týkající se plicního postižení u SJIA se objevily v letech 2017 a 2018. V roce 2019 vyšla první velká práce, která shrnovala poměrně velkou kohortu pacientů se SJIA. Významná část těchto dětských pacientů rozvinula plicní postižení, které mělo specifický obraz: oligosymptomatický začátek, typicky jiný typ rashe, eozinofilii, častěji lymfopenii, vysokou hodnotu ferritinu [23]. Celkem 61 pacientů se SJIA mělo průměrný věk v době diagnózy plicních projevů 2,8 roku a uvedené komplikace byly zjištěny v průměru 1,6 roku po stanovení diagnózy SJIA. Tato pneumopatie s sebou nese specifické vzorce na zobrazení výpočetní tomografií (CT) a histopatologická kritéria, protože mortalita na uvedenou komplikaci je vysoká. Autoři práce zjistili, že spojovacím faktorem této komplikace je předchozí expozice inhibitorům IL‑1/IL‑6 [23]. Čím mohou tyto dva typy biologických přípravků (inhibitory IL‑1/IL‑6) vyvolávat danou komplikaci? Existují dvě vysvětlující teorie: jedna zvažuje, že tato adverzní léková reakce by mohla souviset s etiologií, druhá poukazuje na dysregulaci imunitní odpovědi navozené touto léčbou, jakousi pseudoalergickou reakci na tyto přípravky [24]. V České republice má pouze 5 % pacientů s JIA systémovou formu onemocnění, která je považována za vzácnou chorobu. V pražské Všeobecné fakultní nemocnici však bylo za posledních deset let zachyceno osm dětí s plicním postižením asociovaným se SJIA, což je dost vysoký počet. Plicní postižení je často asociováno s komplikovaným průběhem MAS. Další zvažovanou etiologií je také syndrom DRESS (Drug Reaction with Eosinophils and Systemic Symptoms). Dětští pacienti se SJIA a plicním postižením měli obecně téměř v 90 % eozinofilii, kterou v případě SJIA jinak nezjišťujeme, trpěli hepatopatií a generalizovaným rashem lokalizovaným v obličeji. Celkem 64 % pacientů, kteří rozvinuli pneumopatii, mělo MAS oproti 3 % nemocných, kteří ji nerozvinuli. U většiny těchto pacientů byl navíc doložen haplotyp HLA‑DRB1*15. V této souvislosti se nabízí otázka, zda pacienty stratifikovat na základě genetického vyšetření. Konsenzus k tématu však zní nestratifikovat, neboť se jedná o závažnou chorobu, a tak nelze rozhodovat, zda tyto přípravky použít, či nepoužít při jejich velké účinnosti [23].

Terapeutická doporučení pro SJIA

V současnosti volíme zahájení léčby monoterapií inhibitorem IL‑1, popř. IL‑6, při absenci MAS. Glukokortikoidy není nutné podávat všem dětem, v určité kohortě se úspěšně daří tuto terapii vynechat, při přítomnosti MAS se však používají vždy. Podávání csDMARDs je doporučeno až ve druhé linii léčby [25]. Léčebný algoritmus pro SJIA znázorňuje obrázek 1.

Terapeutické plány a doporučení pro polyartikulární JIA

Časná kombinovaná léčba, jak ukazuje analýza předchozích terapeutických plánů, by měla být zahájena kombinací MTX + biologikum od samého počátku onemocnění [26]. Byla doložena signifikantně větší pravděpodobnost dosažení inaktivity onemocnění při časné kombinované léčbě [27].

Léčba JAKi

Pro léčbu polyartikulární JIA máme k dispozici data pouze pro tofacitinib, a to na základě výsledků studie, která vedla k evropské registraci léčby tofacitinibem v dětském věku [28]. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 2–17 let. V první otevřené fázi studie trvající 18 týdnů dostávali pacienti tofacitinib v dávce 5 mg dvakrát denně (u dětí s hmotností < 40 kg dávka dle hmotnosti). V druhé dvojitě zaslepené fázi trvající 26 týdnů byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání tofacitinibu nebo placeba. Účinnost tofacitinibu byla jak ve zlepšení skóre ACR/pediatrických kritérií ACR, tak v době do relapsu signifikantně významná oproti placebu (graf 2) [28].

Novinky v léčbě idiopatických střevních zánětů

„Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou nemoci, v jejichž léčbě stále více používáme biologika a inovativní terapii, tedy malé molekuly, především JAKi. Částečně následujeme revmatology v cílech a strategiích, které se snažíme neustále posouvat,“ vysvětlil na úvod docent Bortlík. Jedním z příkladů je program STRIDE, posléze SPIRIT [29], který se snaží zdůraznit, že naše terapeutické cíle by se neměly omezit na symptomatické efekty terapie, ale měly by směřovat k morfologickým úpravám zánětlivých změn v trávicí trubici. Tímto směrem by se měly vyvíjet i klinické studie. Směřujeme tedy k něčemu, co je označováno jako „disease clearance“, a pokoušíme se hledat léky, které by byly schopny zásadním způsobem modifikovat nepříznivý průběh obou onemocnění.

Biologická a inovativní léčba

K přínosům biologické a inovativní terapie patří efektivita a rychlý nástup účinku indukční léčby, kortikoidy šetřící efekt, redukce počtu a nutnosti hospitalizací a operací a dobrá snášenlivost. Mezi její limity lze zařadit primární a zejména sekundární selhání (dlouhodobá účinnost je zaznamenávána u 30–40 % pacientů), bezpečnost (výskyt infekcí, imunogenicita, potřeba kombinované terapie).

Crohnova choroba: indikace, preference a úhradové podmínky

V České republice jsou k léčbě Crohnovy choroby schváleny a používány infliximab a adalimumab ve skupině TNFi, které jsou nejčastějšími léky v první léčebné linii. K dispozici máme také vedolizumab, což je gastroenterologické specifikum, jedná se o selektivní antiintegrinovou protilátku působící výlučně v trávicí trubici, a není tedy používán u ostatních zánětlivých onemocnění jako většina dalších anticytokinů, popř. malých molekul. Dále využíváme ustekinumab kombinující efekt anti‑IL‑12/23 a nově je zatím bez úhrady schválen risankizumab (anti‑IL‑23), který je považován za jednu z nejperspektivnějších linií v oblasti terapie Crohnovy choroby [30].

Ulcerózní kolitida: indikace, preference a úhradové podmínky

V případě ulcerózní kolitidy je situace částečně podobná, nicméně zde významnou roli začínají hrát právě malé molekuly, resp. zejména JAKi. Od roku 2018 používáme tofacitinib, který byl původně v ČR indikován i v první linii, ale po změně podmínek je v současné době druholiniovým lékem. V první léčebné linii jsou užívány především TNFi, hlavně infliximab, případně již zmíněný vedolizumab [30].

Tofacitinib v léčbě pacientů s IBD

Inhibitory IL‑23 hodnocené v klinických studiích u pacientů s idiopatickými střevními záněty (inflammatory bowel disease, IBD) se nacházejí v různých kategoriích. Jsou to imunoglobuliny v různých třídách (IgG_1/2/4), některé plně humánní a některé humanizované (brazikumab, guselkumab, mirikizumab, risankizumab). Je otázkou, do jaké míry budou tato jejich specifika hrát roli v případě odlišné účinnosti nebo případného výskytu nežádoucích účinků – to ukáže klinická praxe [31].

Tofacitinib je v léčbě ulcerózní kolitidy schválen od konce roku 2018, máme s ním tedy zhruba tříleté zkušenosti, pro praxi jsou důležitá zejména data z reálné klinické praxe. Metaanalýza zahrnující asi 830 pacientů ukazuje, že tofacitinib je poměrně efektivní lék jak v krátkodobém horizontu v indukční fázi, která se obvykle hodnotí kolem osmého týdne léčby, tak i v horizontu dlouhodobějším – v rámci uvedené metaanalýzy po půl roce [32]. Pozitivní odpovědi na léčbu se pohybují okolo 40–50 % (u 50 % – odpověď na léčbu, u 30–40 % – remise onemocnění). Zhruba třetina pacientů (35 %) už léčbu ukončila, z toho polovina z nich (51 %) ji přerušila pro primární neúčinnost. Je důležité zdůraznit, že převážná většina pacientů měla tofacitinib jako lék ve vyšší linii. Z pohledu gastroenterologů je tofacitinib lékem poměrně bezpečným, nejčastějším problémem v klinické praxi jsou infekce, zejména herpetické, někdy se setkáváme s dyslipidemií. Vzhledem k tomu, že populace pacientů se střevními záněty je populací mladou, bez závažných kardiovaskulárních rizik, nepovažujeme to za závažný problém.

Další metaanalýza zahrnula 17 studií a téměř 1 200 pacientů [33]. V naprosté většině případů se v současné reálné klinické praxi pacienti léčení tofacitinibem nacházejí ve vyšších liniích léčby, většinou třetí nebo vyšší. To je nutné vzít v úvahu při hodnocení efektu, který se i tak pohybuje v relativně uspokojivých hodnotách. Také zde byla zjištěna krátkodobá odpověď kolem 35 %, do půl roku narůstající k téměř 50 %.

Modulátory S1P receptorů

Lékem, který představuje novou koncepci léčby střevních zánětů, je modulátor sfingosin‑1‑fosfátových (S1P) receptorů ozanimod. Tento lék inhibuje vycestování aktivovaných T lymfocytů z lymfatických uzlin, a tím potlačuje zánětlivou aktivitu ve tkáni [34,35].

Volba léku podle klinické situace

Ve strategii, jak volit biologickou terapii nebo léčbu malou molekulou u pacientů s IBD v závislosti na konkrétní klinické situaci, jsme do značné míry odkázáni na klinickou zkušenost. Nemáme k dispozici téměř žádné markery využitelné v reálné praxi. U pacientů s velmi vysokou zánětlivou aktivitou je jednoznačně nejeefektivnější podání infiximabu v první linii jak u ulcerózní kolitidy, tak u Crohnovy choroby. U pacientů s ulcerózní kolitidou je v případě neúčinnosti TNFi možné velmi brzy přistoupit k léčbě tofacitinibem. Specifickou skupinu tvoří pacienti s perianální chorobou, u nichž je lékem volby infliximab. Nemocní, kteří mají mimostřevní projevy, včetně kloubních, jsou kandidáty pro podání TNFi [36].

Strategie a trendy léčby

V běžné praxi už pouze nesledujeme klinický stav pacienta, ale snažíme se zejména u nemocných s ulcerózní kolitidou dosáhnout tzv. histologického zhojení, tzn. eliminovat zánětlivou aktivitu ve sliznici. U daného onemocnění to lze dobře hodnotit pomocí histologických indexů. Dosažení histologického zhojení snižuje riziko hospitalizací i kolektomií [37].

U pacientů s Crohnovou chorobou je situace odlišná. Histologické hojení je hůře hodnotitelné, protože je zatíženo výrazným tzv. sampling errorem (statistickou chybou výběru). Je tedy třeba hodnotit spíše transmurální zánětlivou aktivitu mj. pomocí ultrazvuku, i v tomto případě mají pacienti z hojení prospěch [38].

Specifickým aspektem biologické léčby IBD je terapeutické monitorování koncentrací léčiv (therapeutic drug monitoring, TDM), zejména u TNFi. Neustále probíhá diskuse o tom, zda má, nebo nemá reaktivní či proaktivní monitorování farmakokinetiky smysl v reálné klinické praxi [39]. Podle našeho názoru je TDM pro pacienty prospěšné. Otázkou je, zda proaktivní monitorování, tedy měření koncentrací a priori, a případná modifikace terapie na základě těchto hodnot má smysl u všech pacientů, avšak přinejmenším zlepšuje perzistenci nemocných na léčbě [40].

Za další trend lze považovat tzv. biobetters, tedy modifikované formy již používaných biologik s lepší farmakokinetikou, účinností nebo bezpečností [41,42]. Takto je k dispozici např. subkutánní infliximab, který má zřejmě lepší farmakokinetické parametry, ale teprve budoucnost ukáže, zda má také větší účinnost [43]. Podobně je rovněž k dispozici vedolizumab v subkutánní formě, jehož farmakokinetika bude dále studována [44].

Otázka duální biologické léčby nebo kombinace biologika s malou molekulou je velmi diskutována, avšak nedořešena. Zřejmě existují velmi refrakterní pacienti, u nichž může být uvedený postup efektivní, ale studie jsou zatím zcela insuficientní [45].

Gravidita

Pacientky s IBD jsou v podstatě v jakékoliv fázi gravidity léčitelné nejen TNFi, ale máme už bezpečnostní data také pro léčbu ustekinumabem a vedolizumabem. Čeští autoři se na tomto sledování významně podílejí, jedna z recentních prací potvrzuje bezpečnost obou léků [46]. Ustekinumabem bylo léčeno 54 pacientek, vedolizumabem 39 pacientek. Ve studii nebyl zaznamenán rozdíl ve výsledku gravidity mezi ustekinumabem, vedolizumabem a kontrolní skupinou (anti‑TNF) ani nebyly zjištěny signály negativního vývoje novorozence (růst, psychomotorický vývoj, alergie/atopie, infekce).

Biosimilární biologika: zaměnitelnost

EMA schválila zaměnitelnost biosimilárních biologik, s možností opakované záměny. Substituce léku (na úrovni lékárny) je v kompetenci národních regulátorů [47].

Shrnutí

Biologická a inovativní léčba se posouvá do časnějších fází nemoci, cílem budoucnosti je tzv. disease clearance, resp. chorobu modifikující léčba. Největší posun v inovativní léčbě ulcerózní kolitidy představují malé molekuly (JAKi, modulátor S1P) a anti‑IL‑23 strategie, v léčbě Crohnovy choroby pak anti‑IL‑23. Proaktivní TDM anti‑TNF je potenciálně efektivnější než reaktivní TDM, zatím však tento fakt není všeobecně akceptován. Takzvané biobetters vykazují lepší farmakokinetické vlastnosti, spolehlivé důkazy o vyšší klinické efektivitě ale chybějí. Duál­ní léčba (biologika, malé molekuly) je potenciálně využitelná u vysoce refrakterních pacientů, avšak spolehlivá data také zatím nejsou k dispozici. Zaměnitelnost originálních a biosimilárních biologik představuje oficiálně schválený postup.

Literatura

[1]   Agca R, Heslinga SC, Rollefstad S, et al. EULAR recommendations for the management of RA with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2017; 76: 17–28.
[2]   Drosos GC, Vedder D, Houben E, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2022; 81: 768–779.
[3]   Conrad N, Verbeke G, Molenberghs G, et al. Autoimmune diseases and cardiovascular risk: a population‑based study on 19 autoimmune diseases and 12 cardiovascular diseases in 22 million individuals in the UK. Lancet 2022; 400: 733–743.
[4]   Conrad N, McInnes IB, McMurray JJV, Sattar N. Patients with a range of rheumatic diseases are at increased risk of cardiovascular disorders towards a re‑evaluation of the European League against Rheumatism (EULAR)’s recommendations for cardiovascular risk management? Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard‑2022‑223315.
[5]   Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 3–18.
[6]   EMA Pharmacovigilance Risk Assessment Committee 2023 January 13. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/news/mee­ting‑high­lights­‑pharmacovigilance‑risk‑assessment‑committee‑prac‑9‑12‑january‑2023
[7]   https://www.fda.gov/
[8]   Ytterberg S, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022; 386: 316–326.
[9]   Charles‑Schoeman C, Buch MH, Dougados M, et al. Risk of major adverse cardiovascular events with tofacitinib versus tumour necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis with or without a history of atherosclerotic cardiovascular disease: a post hoc analysis from ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis 2022; 82: 191–129.
[10] Khosrow‑Khavar F, Kim SC, Lee H, et al. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR‑RA) study. Ann Rheum Dis 2022; 81: 798–804.
[11] Hoisnard L, Vegas LP, Dray‑Spira R, et al. Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2023; 82: 182–188.
[12] Molander V, Bower H, Frisell T, et al. Venous thromboembolism with JAK inhibitors and other immune‑modulatory drugs: a Swedish comparative safety study among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2023; 82: 189–197.
[13] Maqsood MH, Weber BN, Haberman RH, et al. Cardiovascular and Venous Thromboembolic Risk With Janus Kinase Inhibitors in Immune‑Mediated Inflammatory Diseases: A Systematic Review and Meta‑Analysis of Randomized Trials. ACR Open Rheumatology 2022; 4: 912–922.
[14] Wallace CA, Giannini EH, Huang B, et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63: 929–936.
[15] Park C, Miranda‑Garcia M, Berendes R, et al. MRP8/14 serum levels as diagnostic markers for systemic juvenile idiopathic arthritis in children with prolonged fever. Rheumatology (Oxford) 2022; 61: 3082–3092.
[16] Gerss J, Tedy M, Klein A, et al. Prevention of disease flares by risk‑adapted stratification of therapy withdrawal in juvenile idiopathic arthritis: results from the PREVENT‑JIA trial. Ann Rheum Dis 2022; 81: 990–997.
[17] De Mattels A, Colucci M, Rossi MN, et al. Expansion of CD4dimCD8+ T cells characterizes macrophage activation syndrome and other secondary HLH. Blood 2022; 140: 262–273.
[18] Chen G, Deutsch GH, Schulert GS, et al. Identification of Distinct Inflammatory Programs and Biomarkers in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Related Lung Disease by Serum Proteome Analysis. Arthritis Rheumatol 2022; 74: 1271–1283.
[19] Giancane G, Campone C, Gicchino MF, et al. Determinants of Discordance Between Criteria for Inactive Disease and Low Disease Activity in Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Care Res 2021; 73: 1722–1729.
[20] Alongi A, Giancane G, Naddei R, et al. Drivers of non‑zero physician global scores during periods of inactive disease in juvenile idiopathic arthritis. RMD Open 2022; 8: e002042.
[21] Trincianti C, Van Dijkhuizen EHP, Alongi A, et al. Definition and Validation of the American College of Rheumatology 2021 Juvenile Arthritis Disease Activity Score Cutoffs for Disease Activity States in Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2021; 73: 1966–1975.
[22] Mannion ML, Xie F, Beukelman T. Investigation of Inactive Disease States Among Patients With Juvenile Idiopathic Arthritis in the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Registry. ACR Open Rheumatol 2022; 4: 825–831.
[23] Saper VE, Chen G, Deutsch GH, et al. Emergent high fatality lung disease in systemic juvenile arthritis. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1722–1731.
[24] Binstadt BA, Nigrovic PA. The Conundrum of Lung Disease and Drug Hypersensitivity‑like Reactions in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2022; 74: 11221131.
[25] Onel KB, Horton DB, Lovell DJ, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Oligoarthritis, Temporomandibular Joint Arthritis, and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Care Res 2022; 74: 521–537.
[26] Ong MS, Ringold S, Kimura Y, et al. Improved Disease Course Associated With Early Initiation of Biologics in Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis: Trajectory Analysis of a Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Consensus Treatment Plans Study. Arthritis Rheumatol 2021; 73: 1910–1920.
[27] Kimura Y, Schanberg LE, Tomlinson GA, et al. Optimizing the Start Time of Biologics in Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis: A Comparative Effectiveness Study of Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Consensus Treatment Plans. Arthritis Rheumatol 2021; 73: 1898–1909.
[28] Ruperto N, Brunner HI, Synoverska O, et al. Tofacitinib in juvenile idiopathic arthritis: a double‑blind, placebo‑controlled, withdrawal phase 3 randomised trial. Lancet 2021; 398: 1984–1996.
[29] Le Berre C, Ricciuto A, Peyrin‑Biroulet L, Turner D. Evolving Short‑ and Long‑Term Goals of Management of Inflammatory Bowel Diseases: Getting It Right, Making It Last. Gastroenterology 2022; 162: 1424–1438.
[30] https://www.sukl.cz
[31] Parigi TL, Iacucci M, Ghosh S. Blockade of IL‑23: What is in the Pipeline? J Crohns Colitis 2022; 16(Suppl 2): 64–72.
[32] Lucaciu LA, Constantine‑Cooke N, Plevris N, et al. Real‑world experience with tofacitinib in ulcerative colitis: a systematic review and meta‑analysis. Ther Adv Gastroenterol 2021; 14: 1–16.
[33] Taxonera C, Olivares D, Alba C. Real‑World Effectiveness and Safety of Tofacitinib in Patients With Ulcerative Colitis: Systematic Review With Meta‑Analysis. Inflamm Bowel Dis 2022; 28: 32–40.
[34] Paramsothy S, Rosenstein AK, Mehandru S, Colombel JF. The current state of the art for biological therapies and new small molecules in inflammatory bowel disease. Mucosal Immunol 2018; 11: 1558–1570.
[35] Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC, et al. Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2016; 374: 1754–1762.
[36] Bortlík M. Gastroenterologie a hepatologie v algoritmech. Praha: Maxdorf, 2021.
[37] Bryant RV, Burger DC, Delo J, et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalisation over 6 years of follow‑up. Gut 2016; 5: 406–414.
[38] Vaughan R, Tjandra D, Patwardhan A, et al. Toward transmural healing: Sonographic healing is associated with improved long‑term outcomes in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2022; 56: 84–94.
[39] Nguyen NH, Solitano V, Vuyyuru SK, et al. Proactive Therapeutic Drug Monitoring Versus Conventional Management for Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Gastroenterology 2022; 163: 937–949.
[40] Syed N, Tolaymat M, Brown SA, et al. Proactive Drug Monitoring Is Associated With Higher Persistence to Infliximab and Adalimumab Treatment and Lower Healthcare Utilization Compared With Reactive and Clinical Monitoring. Crohns Colitis 2020; 360: 1–7.
[41] D’Amico F, Solitano V, Aletaha D, et al. Biobetters in patients with immune‑mediated inflammatory disorders: An international Delphi consensus. Autoimmun Rev 2021; 20: 102849.
[42] Schreiber S, Ben‑Horin S, Leszczyszyn J, et al. Randomized Controlled Trial: Subcutaneous vs Intravenous Infliximab CT‑P13 Maintenance in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2021; 160: 2340–2353.
[43] Little RD, Ward MG, Wright E, et al. Therapeutic Drug Monitoring of Subcutaneous Infliximab in Inflammatory Bowel Disease—Understanding Pharmacokinetics and Exposure Response Relationships in a New Era of Subcutaneous Biologics. J Clin Med 2022; 11: 6173.
[44] Sandborn WJ, Baert F, Danese S, et al. Efficacy and Safety of Vedolizumab Subcutaneous Formulation in a Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2020; 158: 562–572.
[45] Ahmed W, Galati J, Kumar A, et al. Dual Biologic or Small Molecule Therapy for Treatment of Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta‑analysis. Clin Gastro Hepatol 2022; 20: 361–379.
[46] Mitrova K, Pipek B, Bortlik M, et al. Safety of Ustekinumab and Vedolizumab During Pregnancy‑Pregnancy, Neonatal, and Infant Outcome: A Prospective Multicentre Study. J Crohns Colitis 2022; 16: 1808–1815.
[47] Statement on the scientific rationale supporting interchangeability of biosimilar medicines in the EU. EMA 19 September 2022. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/ public‑statement/statement‑scientific‑rationale‑supporting‑interchangeability‑biosimilar‑medicines‑eu_en.pdf