Upadacitinib – nová perorální terapie v léčbě atopické dermatitidy

Souhrn:
Tánczosová M, Gkalpakiotis S. Upadacitinib – nová perorální terapie v léčbě atopické dermatitidy. Remedia 2022; 32: 43–46.
Atopická dermatitida je chronické zánětlivé kožní onemocnění postihující 2–10 % dospělé a 5–20 % dětské populace. V posledních letech došlo k obrovskému pokroku v popisu imunopatogenetických mechanismů jejího vzniku a také v možnostech terapie. Je to především cílená terapie, kterou představuje biologická léčba a terapie malými molekulami, jejichž mechanismus účinku spočívá v inhibici signální dráhy JAK/STAT. Nejnovější přípravek s názvem upadacitinib se zaměřuje na selektivní a reverzibilní inhibici signalizace zprostředkovanou JAK1. Podle klinických studií se jeví jako velmi účinný a bezpečný lék, a proto přináší lékařům i pacientům další naději pro úspěšnou léčbu atopické dermatitidy.

Summary:
Tanczosova M, Gkalpakiotis S. Upadacitinib – a new oral therapy in the treatment of atopic dermatitis. Remedia 2022; 32: 43–46.
Atopic dermatitis is a chronic inflammatory skin disease affecting 2–10% of the adult and 5–20% of the paediatric population. Recently, a significant advance has been made in describing mechanisms of disease development immunopathogenesis and therapy options. Mainly in the targeted therapy represented by biologic therapy and small‑molecule therapy with their mechanism of action consisting in the inhibition of the JAK/STAT signal pathway. The latest product, upadacitinib, focuses on selective and reversible inhibition of JAK1‑mediated signalling. According to clinical trials, it appears to be a very efficacious and safe medicine; therefore, it gives more hope for successful therapy of atopic dermatitis to both physicians and patients.

Key words: atopic dermatitis, JAK inhibitor, upadacitinib.

Úvod

Atopická dermatitida (AD) je multifaktoriální chronické nebo chronicky recidivující zánětlivé svědivé kožní onemocnění s prevalencí 2–10 % u dospělé a 5–20 % u dětské populace a představuje významnou zátěž pro kvalitu života pacientů [1,2].

Léčba středně těžké až těžké AD je složitá a zdlouhavá. Jejím cílem je snížit závažnost symptomů, předcházet exacerbacím nebo je omezit, minimalizovat rizika samotné léčby a zlepšit kvalitu života pacienta [3].

U středně těžké až těžké AD je účinnost lokální terapie nebo fototerapie často omezená a přibližně 20 % dospělých vyžaduje systémovou léčbu. Jak jsme pozorovali u psoriázy v minulosti, pacienti s těžkou AD jsou nedostatečně léčeni systémovými léky. Ve studii se třemi sty dospělých pacientů s těžkou AD bylo celkem 86,7 % osob léčeno pouze lokální terapií [4].

Jediným schváleným lékem pro systémové podání pro léčbu AD je cyklosporin. Další možností léčby je off label použití metotrexátu, azathioprinu nebo mykofenolát mofetilu. Pacienti jsou často léčeni systémovými kortikosteroidy ke zvládnutí akutního vzplanutí. Ačkoliv tyto tradiční imunosupresivní terapie mohou být u AD efektivní, jejich rutinní používání je často omezeno nedostatečnou účinností a nežádoucími účinky [5].

Ukazuje se, že některé cytokiny hrají u AD zásadní roli. Heterogenitu tohoto onemocnění demonstrují různé endotypy a fenotypy a nabízejí možnost cílit na více cytokinů. Klíčovými cytokiny, zejména v akutní fázi AD, jsou interleukiny (IL) 3, 4, 22, 31, thymický stromální lymfopoetin (TSLP) a interferon gama (IFNγ), které všechny signalizují skrze signální dráhu Janusových kináz (JAK) STAT zahrnující JAK1 – potenciální cíl u AD [6,7].

Nejnovější možností léčby pacientů s AD je cílená terapie, jejíž příchod byl umožněn bližším poznáním patogeneze AD na molekulární úrovni. Jak již bylo uvedeno, v patogenezi AD se významně uplatňují specifické cytokiny. Poznání imunologického pozadí AD vedlo k synté­ze a testování monoklonálních protilátek cílených proti uvedeným cytokinům, přičemž prvním schváleným lékem se stal dupilumab. Dupilumab je plně lidská monoklonální protilátka proti α řetězci receptoru IL 4, který blokuje signální dráhy IL 4 a IL 13 [8]. Druhou skupinu cíle­né terapie AD pak představují malé molekuly, jejichž mechanismus účinku spočívá v inhibici dráhy JAK/STAT.

Upadacitinib – definice, mechanismus účinku

Upadacitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor JAK1, který preferenčně inhibuje signalizaci zprostředkovanou JAK1 nebo JAK1/3 s funkční selektivitou oproti receptorům, jež přenášejí signál cestou dimerů s JAK2 [9]. Kromě AD je upadacitinib registrován pro léčbu revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy [9,10]. Inhibice JAK1 pomocí upadacitinibu snižuje přenos signálů mnoha mediátorů, jež způsobují známky a příznaky AD včetně svědění [11].

Indikace a dávkování

Upadacitinib je indikován k léčbě středně těžké až těžké AD u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu. Doporučená dávka upadacitinibu je 15 mg nebo 30 mg jednou denně na základě individuálních potřeb pacienta. Pro udržovací léčbu má být zvážena nejnižší účinná dávka [10]. Celkovou terapii upadacitinibem lze kombinovat v případě potřeby i s lokálními kortikosteroidy (topical corticosteroids, TCS) nebo s lokálními inhibitory kalcineurinu. U pacientů, u nichž se neprojeví žádné známky terapeutického přínosu po 12 týdnech léčby, je nutno zvážit ukončení léčby upadacitinibem [10].

Klinické studie

Účinnost, bezpečnost a snášenlivost upadacitinibu (v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně) v léčbě středně těžké až těžké AD byla hodnocena ve třech multicentrických randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III Measure Up 1, Measure Up 2 a AD Up [12−14]. Do těchto studií bylo zařazeno celkem 2 584 pacientů ve věku od 12 let (344 dospívajících a 2 240 dospělých) se středně těžkou až těžkou AD, u nichž selhala lokální terapie.

Ve všech třech studiích dostávali pacienti upadacitinib po dobu 16 týdnů jednou denně v dávce 15 mg, 30 mg, nebo placebo. Ve studii AD Up byly pacientům současně aplikovány TCS. Po skončení dvojitě zaslepené fáze pokračovali pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupin s upadacitinibem, v užívání stejné dávky až do 260. týdne. Nemocní ve skupině s placebem byli v 16. týdnu rerandomizováni v poměru 1 : 1 a užívali 15 mg nebo 30 mg upadacitinibu až do 260. týdne [12−14].

Hlavními kritérii ke zhodnocení účinnosti upadacitinibu byly skóre EASI (Eczema Area and Severity Index), vIGA (validated Investigator’s Global Assessment) a WP NRS (Worst Pruritus Numeric Rating Scale), jež bylo hodnoceno subjektivně pacientem. EASI představuje index umožňující objektivně zhodnotit tíži AD a rozsah postižené kůže, využívá bodového hodnocení od 0 do 72, přičemž se stoupající závažností vzrůstá i počet bodů. V klinických studiích je nejčastěji použito tzv. EASI75, což je podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení klinického stavu nejméně o 75 % oproti původnímu stavu, EASI90 znamená zlepšení o 90 % proti výchozímu stavu. Skóre vIGA představuje kritérium závažnosti AD, které hodnotí celkovou závažnost projevů na čtyřstupňové škále (0 – bez kožních projevů, 1 – minimální postižení, 2 – mírné postižení, 3 – středně těžké postižení, 4 – výrazné postižení). Worst Pruritus NRS je dobře definovaná, spolehlivá, citlivá a platná stupnice pro hodnocení nejhorší intenzity svědění u dospělých se středně těžkou až těžkou AD na desetistupňové škále (0 − žádné svědění, 10 − nejhorší svědění). Vyhodnocovány byly rovněž další parametry jako dosahování skóre DLQI (Dermatology Life Quality Index) 0/1, skóre HADS A (Hospital Anxiety and Depression Scale Anxiety) a HADS D (Hospital Anxiety and Depression Scale Depres­sion) < 8 a další [12−14].

Measure Up 1 a Measure Up 2

Ve studii Measure Up 1 bylo randomizováno 847 pacientů a ve studii Measure Up 2 836 pacientů. V obou klinických sledováních dosáhlo v 16. týdnu EASI75 i odpovědi podle IGA (Investigator’s Global Assessment) statisticky významně více pacientů léčených upadacitinibem (UPA) než ve skupině léčených placebem. Podíl nemocných, kteří dosáhli ve studii Measure Up 1 EASI75, činil v 16. týdnu 70 % (UPA 15 mg) a 80 % (UPA 30 mg) oproti 16 % ve skupině s placebem. Ve studii Measure Up 2 byl podíl 60 %, resp. 73 % v porovnání se 13 % u placeba (rozdíl 46,9 %, resp. 59,6 %) [12].

Výrazně vyšší podíl pacientů léčených UPA 15 mg nebo 30 mg dosáhl v porovnání s placebem v 16. týdnu také skóre vIGA AD 0 nebo 1, nebo zlepšení ve skóre pruritu (WP NRS) o ≥ 4 body, přičemž při terapii UPA 15 mg bylo klinicky významné zmírnění pruritu zaznamenáno třetí den a při léčbě UPA 30 mg již druhý den léčby [12].

Upadacitinib byl signifikantně účinnější než placebo rovněž s ohledem na všechny sekundární sledované ukaza­tele: odpovědi EASI90 i EASI100 byly v obou studiích vyšší při terapii UPA v porovnání s place­bem. Odpo­věď EASI75 ve druhém týdnu pak byla zaznamenána u 38 % (UPA 15 mg), resp. 47 % (UPA 30 mg) oproti 4 % (placebo) pacientů ve studii Measure Up 1 a u 33 %, resp. 44 % vs. 4 % pacientů ve studii Measure Up 2. Výskyt vzplanutí AD byl při léčbě UPA signifi­kantně méně častý než při podávání placeba [12].

Ačkoliv AD jako samotné onemocnění není život ohrožující, značně negativně ovlivňuje kvalitu života pacienta. Nejčastěji používaným dotazníkem posuzujícím dopad AD na kvalitu života pacienta je DLQI; rovněž jsou často používány subjektivní dotazníky, které vyplňují pacienti a slouží k hodnocení bolesti kůže a dalších příznaků (ADerm SS), umožňují sledovat vliv AD na kvalitu spánku, denní aktivity a emoční stav (ADerm IS) nemocných, úzkost a deprese (HADS A a HADS D) [8]. V obou studiích dosáhli pacienti léčení UPA výrazného zlepšení kvality života a v neposlední řadě i zmírnění příznaků onemocnění hlášených pacientem [12].

Studie AD Up

Ve studii AD Up bylo randomizováno 901 pacientů s možností aplikace TCS. V 16. týdnu byl podíl pacientů, kteří dosáhli EASI75, opět významně vyšší ve skupině s UPA v porovnání s placebem: ve skupině UPA 15 mg + TCS dosáhlo EASI75 65 % pacientů, ve skupině UPA 30 mg + TCS 77 % pacientů a v placebové skupině pouze 26 % pacientů [13].

Podíl nemocných, kteří dosáhli odpovědi dle IGA 0−1 v 16. týdnu, byl významně vyšší ve skupině s UPA 15 mg + TCS (40 %) a ve skupině UPA 30 mg + TCS (59 %) oproti skupině s placebem (11 %). Rovněž podíly pacientů s poklesem ve skóre WP NRS o ≥ 4 body (51,7 %, resp. 63,9 % vs. 15,0 %), s odpovědí EASI90 (42,8 %, resp. 63,1 % vs. 13,2 %) a EASI100 (NA [údaj nedostupný], resp. 22,6 % vs. 1,3 %) v 16. týdnu byly vyšší při léčbě UPA v porovnání s placebem [13]. Doba do prvního vysazení TCS (definovaná jako přerušení podávání TCS > 7 po sobě jdoucích dnů) s odpovědí EASI75 byla významně kratší pro skupinu s UPA 15 mg + TCS (88 dní) a pro skupinu UPA 30 mg + TCS (57 dní) v porovnání s placebem [13].

Studie Heads Up

Jako třetí a poslední byla provedena srovnávací, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie fáze III Heads Up, jež hodnotila bezpečnost a účinnost UPA ve srovnání s dupilumabem u pacientů se středně těžkou až těžkou AD. Pacienti byli v poměru 1 : 1 randomizováni k léčbě UPA v dávce 30 mg jednou denně perorálně, nebo k terapii dupilumabem v dávce 300 mg každé dva týdny subkutánně (po úvodní nasycovací dávce 600 mg). Ve studii bylo zařazeno 692 dospělých pacientů, z nichž 348 bylo randomizováno k léčbě UPA a 344 k léčbě dupilumabem. Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými skupinami vyrovnané (vIGA AD ≥ 3, EASI ≥ 16, BSA [Body Surface Area] ≥ 10 % a WP NRS ≥ 4) [14]. Primárním sledovaným ukazatelem byl podíl pacientů s odpovědí EASI75 v 16. týdnu, sekundární sledované ukazatele zahrnovaly procentuální změnu skóre WP NRS a podíly pacientů s odpověďmi EASI100 a EASI90 v 16. týdnu, dále procentuální změnu skóre WP NRS ve čtvrtém týdnu, podíl pacientů s odpovědí EASI75 ve druhém týdnu, procentuální změnu skóre WP NRS v prvním týdnu a podíl pacientů s poklesem skóre WP NRS o ≥ 4 body v 16. týdnu. K cílovým ukazatelům vyhodnocovaným ve 24. týdnu patřilo dosažení odpovědí EASI75, EASI90, EASI100 a poklesu skóre WP NRS o ≥ 4 body.

V týdnu 16 dosáhlo EASI75 247 pacientů užívajících UPA (71,0 %) a 210 pacientů užívajících dupilumab (61,1 %). Všechny hodnocené sekundární cílové ukazatele také prokázaly nadřazenost UPA oproti dupilumabu, včetně zmírnění podle skóre WP NRS již v prvním týdnu (31,4 % vs. 8,8 %), dosažení EASI75 již ve druhém týdnu (43,7 % vs. 17,4 %) a dosažení EASI100 v 16. týdnu (27,9 % vs. 7,6 %) [14].

Bezpečnost upadacitinibu

Klinická bezpečnost upadacitinibu byla zkoušena ve všech třech fázích klinického testování. Upadacitinib byl v klinických studiích dobře tolerován a profil nežádoucích účinků byl podobný jako u placeba.

V placebem kontrolovaných klinických studiích zabývajících se AD byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 2 % pacientů) upadacitinibu v dávce 15 mg nebo 30 mg infekce horních cest dýchacích (25,4 %), akné (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), bolest hlavy (6,3 %), zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy (5,5 %), kašel (3,2 %), folikulitida (3,2 %), bolest břicha (2,9 %), nauzea (2,7 %), neutropenie (2,3 %), pyrexie (2,1 %) a chřipka (2,1 %) [10,12−14].

Závěr

Atopická dermatitida je jednou z nejčastějších chronických zánětlivých dermatóz neinfekčního charakteru, která značně negativně ovlivňuje kvalitu života pacienta.

Léčba závažné atopické dermatitidy byla dlouho bez nových možností a byla frustrující nejen pro pacienta, ale i pro lékaře. Na základě intenzivního výzkumu a lepšího porozumění etiopatogenezi onemocnění máme k dispozici jak konvenční imunosupresivní systémovou terapii, tak cílenou biologickou léčbu dupilumabem a nově také selektivní inhibitor JAK1 upadacitinib. Ten prokázal nejen redukci klinické závažnosti onemocnění a zmírnění pruritu již v prvních dnech terapie, ale zároveň i dobrý bezpečnostní profil.