Výsledky studie VERTIS CV

Souhrn:
Edelsberger T. Výsledky studie VERTIS CV. Remedia 2020; 30: 565–570.
VERTIS CV je recentní kardiovaskulární bezpečnostní studie s ertugliflozinem. Článek přináší souhrn primárních a sekundárních výsledků studie se zaměřením na účinky ertugliflozinu na výskyt kardiovaskulárních příhod, progresi srdečního selhání a chronického renálního onemocnění u vysoce rizikové skupiny pacientů s diabetem a manifestním aterosklerotickým postižením.

Summary:
Edelsberger T. Results of the VERTIS CV study. Remedia 2020; 30: 565–570.
VERTIS CV is a recent cardiovascular safety study with ertugliflozin. The article brings a summary of primary and secondary results of the study with a focus on ertuglifozin effects on the occurrence of cardiovascular events and heart failure and chronic renal disease progression in a high‑risk group of patients with diabetes and manifest atherosclerotic impairment.

Key words: ertugliflozin, SG-2 inhibitors, gliflozins, oral antidiabetics, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular safety, heart failure

VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes trial) je recentní kardiovaskulární (KV) bezpečnostní studie s ertugliflozinem, která byla poprvé prezentována v letošním roce na kongresu ADA (American Diabetes Association) [1]. Primárním cílem studie bylo prokázat non inferioritu ertugliflozinu vůči placebu s ohledem na výskyt závažných KV příhod (úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mozková příhoda). Sekundárním cílem pak bylo potvrdit superioritu ertugliflozinu nad placebem z hlediska vlivu na četnost KV úmrtí, hospitalizací pro srdeční selhání nebo progresi diabetického onemocnění ledvin.

Účinnost a bezpečnost nového zástupce skupiny inhibitorů společného transportu pro glukózu a sodík (sodium­ glucose co transporter 2, SGLT-2) ertugliflozinu komplexně zkoumá klinický program VERTIS. Jedná se o multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem nebo aktivním komparátorem kontrolované klinické studie fáze III, kterých se účastnilo celkem 4 863 pacientů s diabetem 2. typu. Ertugliflozin byl hodnocen v monoterapii a v kombinaci s metforminem a/nebo s inhibitorem dipeptidylpeptidázy 4 (DPP 4) sitagliptinem. Ertugliflozin byl rovněž hodnocen u pacientů s diabetem 2. typu se středně závažnou poruchou funkce ledvin v kombinaci se současnými způsoby léčby diabetu, včetně inzulinu a glimepiridu [2–13].

Uspořádání studie VERTIS CV

Do studie VERTIS CV bylo zařazeno celkem 8 246 pacientů. Průměrný věk zařazených osob byl 64,4 roku, průměrná délka trvání diabetu 12,9 roku a hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) při vstupu do studie činila 8,3 % (DCCT). Při vstupu bylo aterosklerotické postižení srdce, cerebrovaskulární onemocnění a periferní arteriální onemocnění přítomno u 76,3 %, 23,1 %, resp. 18,8 % pacientů. Manifestní srdeční selhání bylo dokumentováno u 23,1 % a chronické onemocnění ledvin 3. stupně u 21,6 % pacientů.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání ertugliflozinu v dávce 5 mg (n = 2 752), 15 mg (n = 2 747), nebo k podávání placeba (n = 2 747) [14]. Výchozí charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře vyvážené, pacienti byli ve vysoké míře léčeni antihypertenzivy, statiny a dalšími léky sloužícími k sekundární prevenci KV příhod (obr. 1, 2).

Populace pacientů zařazených do studie VERTIS CV byla většinově mužská, obézní a bělošská, s průměrnou vstupní hodnotou HbA_1c 8,2 % a s trváním diabetu 13 let. Srdeční selhání bylo přítomno u 23,7 % studijní populace, což bylo až dvojnásobně více než v jiných studiích.

Výsledky studie VERTIS CV

Celkem 8 246 randomizovaných pacientů bylo sledováno průměrně 3,5 roku. Z 8 238 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku ertugliflozinu nebo placeba, došlo k závažné KV příhodě u 653 z 5 493 pacientů (11,9 %) ve skupině s ertugliflozinem a u 327 z 2 745 pacientů (11,9 %) v placebové větvi (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,97; interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,85–1,11; p < 0,001 pro non inferioritu), graf 1.

Smrt z KV příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání se vyskytla u 444 z 5 499 pacientů (8,1 %) ve skupině s ertu­gli­flo­zi­nem a u 250 z 2 747 pacientů (9,1 %) ve skupině s placebem (HR 0,88; 95,8% CI 0,75–1,03; p = 0,11 pro superioritu), graf 2A, B. Poměr rizik pro výskyt KV úmrtí činil 0,92 (95,8% CI 0,77–1,11) a pro výskyt renálního kombinovaného cílového ukazatele (úmrtí z renálních příčin, dialýza nebo zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu) 0,81 (95,8% CI 0,63–1,04). Amputace dolních končetin byly provedeny u 54 pacientů (2,0 %) ze skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg a u 57 pacientů (2,1 %) ze skupiny s léčbou ertugliflozinem v dávce 15 mg versus u 45 pacientů (1,6 %) ze skupiny placeba [15].

Ertugliflozin ve srovnání s placebem očekávaně snížil během celé doby trvání studie hodnoty HbA_1c, tělesnou hmotnost a systolický krevní tlak. Hodnota HbA_1c po 18 týdnech léčby byla ve skupině užívající ertugliflozin v dávce 5 mg i 15 mg o 0,5 % nižší oproti placebu (p < 0,0001), graf 3. Průměrný rozdíl ve snížení tělesné hmotnosti při léčbě ertugliflozinem oproti placebu činil 2,4 kg při podávání dávky 5 mg a 2,8 kg při podávání dávky 15 mg.

K hospitalizaci pro srdeční selhání došlo u 2,5 % pacientů léčených ertugliflozinem ve srovnání s 3,6 % ze skupiny placeba (p = 0,006). Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání byla 0,73 vs. 1,05 příhody/100 pacientoroků při podávání ertugliflozinu, resp. placeba (HR 0,70; 95% CI 0,54–0,90; p = 0,006). Přínos léčby ertugliflozinem byl konzistentní bez ohledu na jeho dávku. Při analýze podskupin byly účinky výraznější u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 60 ml/min (p = 0,04) a za přítomnosti makro  nebo mikroalbuminurie (p = 0,04) a u pacientů užívajících diuretika (p = 0,02).

Překvapivě nízký efekt mělo ve srovnání s dalšími glifloziny podávání ertugliflozinu na progresi renálního onemocnění. Jako možnou příčinu uvádějí autoři publikovaných výsledků rozdíly v definici tzv. kombinovaného renálního cílového ukazatele v jednotlivých studiích. Zajímavé je, že nižší dávka, tedy 5 mg ertugliflozinu, vykazovala výraznější renoprotektivní efekt.

Nežádoucí účinky ertugliflozinu

Předcházející klinické studie programu VERTIS prokázaly, že bezpečnostní profil ertugliflozinu je podobný jako u ostatních molekul ze skupiny gliflozinů, tedy léčbu provází zvýšený výskyt genitálních mykotických infekcí, infekcí močových cest, hypotenze při poškození ledvin a euglykemická ke­to­aci­dó­za. Obecně platí, že pacienti s diabetem mají významně větší riziko močových a genitálních infekcí ve srovnání s nediabetickými pacienty. Mezi diabetické pacienty s obzvláště vysokým rizikem patří pacienti se špatnou glykemickou kontrolou (HbA_1c > 8,5 %), pacienti ve vyšším věku, ženy a osoby s anamnézou infekce močových cest v předchozích dvou letech.

Léčba ertugliflozinem byla ve studii VERTIS CV bezpečná a byla dobře snášena s bezpečnostním profilem, který odpovídá známým rizikům třídy inhibitorů SGLT-2. Zaznamenané nežádoucí účinky blíže uvádí tabulka 1. Infekce močových cest a genitální mykotické infekce byly významně četnější ve skupinách s ertugliflozinem oproti placebu, zatímco frek­ven­ce výskytu akutního selhání ledvin se ve skupině ertu­gli­flo­zi­nu oproti skupině placeba nelišila. Rovněž výskyt diabetické ketoacidózy či amputací dolních končetin se nelišil ve skupině léčené ertugliflozinem nebo placebem.

Srdeční selhání a inhibitory SGLT-2 (class effect)

Přestože inhibitory SGLT-2 byly primárně vyvinuty k léčbě diabetu, poněkud překvapivé výsledky ukončených klinických studií podnítily odbornou veřejnost i farmaceutické firmy zaměřit se na intenzivnější sledování léčivého účinku inhibitorů SGLT-2 na srdeční selhání. V reakci na to tvůrci studie VERTIS CV v roce 2016 zdvojnásobili velikost studované populace na 8 246 pacientů a do hodnocení připojili sekundární cíle sledující superioritu ertugliflozinu z hlediska výskytu KV příhod a progrese diabetické nefropatie.

Výsledek hodnocení empagliflozinu ve studii EMPA­ REG OUTCOME také přiměl modifikovat protokol studie ­DECLARE TIMI 58; studie se v tomto případě zaměřila i na kombinovaný parametr složený z KV mortality a hospitalizace pro srdeční selhání. I díky tomu splnil dapagliflozin tento sekundární cíl, zejména snížením rizika progrese srdečního selhání o 27 % [16].

V loňském roce publikované výsledky studie DAPA HF (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure) s dapagliflozinem dokumentují 26% snížení počtu KV úmrtí nebo progrese srdečního selhání u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory, aniž by byla zohledněna přítomnost diabetu (HR 0,74; 95% CI 0,65–0,85; p < 0,001) [17].

A nejčerstvější data o působení inhibitorů SGLT-2 na chronické srdeční selhání přinesla studie EMPEROR Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), ve které vedlo užívání empagliflozinu rovněž u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a bez ohledu na diabetes mellitus k redukci počtu KV úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání o 25 % (HR 0,75; 95% CI 0,65–0,86, p < 0,001) [18].

Výsledky těchto studií výrazně podporují druhou samostatnou indikaci pro využití gliflozinů, kterou je léčba srdečního selhání bez ohledu na přítomnost či absenci diabetu. Vzhledem k průkaznému snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání ve všech studiích s inhibitory SGLT-2 lze v tomto případě mluvit téměř s jistotou o tzv. class effect celé třídy antidiabetik.

Srovnání studie VERTIS CV s dalšími KV studiemi inhibitorů SGLT-2

Kardiovaskulární a renální bezpečnost inhibitorů SGLT-2 se zkoumala nebo se stále ještě zkoumá v několika velkých stu­diích. Ve čtyřech z nich byl primární cílový ukazatel tvořen tzv. 3P MACE (KV mortalita, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda), ve dvou případech byl zaměřen na zhoršení renálních parametrů a v dalších studiích představuje primární cílový ukazatel kombinaci progrese srdečního selhání a KV mortality u osob s chronickým srdečním selháním.

Prvním inhibitorem SGLT-2, který prokázal v randomizované studii fáze III příznivý účinek na redukci počtu KV příhod, byl empagliflozin ve studii EMPA REG OUTCOME, publikované v roce 2015. Riziko vzniku KV příhod bylo při léčbě empagliflozinem sníženo o 14 % ve srovnání s placebem (HR 0,86; 95% CI 0,74–0,99, p = 0,038). Empagliflozin také významně snížil riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 35 % (HR 0,65; 95% CI 0,50–0,85) a celkovou mortalitu o 32 % (HR 0,68; 95% CI 0,57–0,82).

Data o KV bezpečnosti kanagliflozinu pocházejí především ze dvou samostatných studií CANVAS a ­CANVAS R. Ve srovnání s placebem vedlo podávání kanagliflozinu k redukci výskytu KV příhod o 14 % (HR 0,86; 95% CI 0,75–0,97, p = 0,02), čímž bylo splněno kritérium pro non inferioritu.

Do studie DECLARE TIMI 58 s dapagliflozinem bylo zařazeno úctyhodných 17 160 pacientů, z toho 10 186 bez aterosklerotických KV onemocnění, s mediánem doby sledování 4,2 roku. Dapagliflozin vedl k nižší míře výskytu KV příhod (8,8 % ve skupině s dapagliflozinem a 9,4 % ve skupině s placebem; HR 0,93; 95% CI 0,84–1,03).

Vzhledem k tomu, že ertugliflozin je již čtvrtým zástupcem ze skupiny inhibitorů SGLT-2, byla součástí prezentace výsledků studie VERTIS CV na kongresu ADA 2020 i metaanalýza, resp. srovnání ostatních velkých KV studií s glifloziny.

Kumulované výsledky výše zmíněných studií a studie VERTIS CV (tab. 2) [19] potvrzují, že účinky inhibitorů SGLT-2 na KV a renální výsledky vykazují podobný trend, přestože je nutné brát v potaz rozdíly v uspořádání jednotlivých studií i v charakteristikách jednotlivých studovaných populací. Největší přínos z pohledu KV onemocnění je patrný pro snížení rizika progrese srdečního selhání a progrese chronického onemocnění ledvin.

Metaanalýzy studií s glifloziny tak podporují současná doporučení odborných společností upřednostnit použití inhibitorů SGLT-2 u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým KV a renálním rizikem [1,20–22].

Závěr

Ertugliflozin představuje účinný a bezpečný inhibitor SGLT-2. Stejně jako ostatní glifloziny má prokazatelný efekt při snižování hodnot glykovaného hemoglobinu, krevního tlaku a tělesné hmotnosti, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s dalšími antidiabetiky [13].

Jedná se o čtvrtý lék ze skupiny inhibitorů SGLT-2, který potvrdil svou KV bezpečnost. Je zřejmé, že existuje konzistentní „class effect“, pokud jde o snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání, ale statisticky významné snížení výskytu KV příhod bylo prokázáno pouze u kanagliflozinu a empagliflozinu. Na rozdíl od kanagliflozinu nebyly v případě ertugliflozinu zaznamenány žádné varovné signály týkající se amputací. Je otázkou, zda jsou příznivé účinky ertugliflozinu ve srovnání s kanagliflozinem a empagliflozinem vyplývající z výsledků studie VERTIS CV důsledkem rozdílů v populaci pacientů napříč studiemi (zejména podíl pacientů v primární a sekundární KV prevenci, doprovodná léčby statiny atd.), nebo zda jde o skutečný biologický rozdíl v účinnosti jednotlivých molekul.

Studie VERTIS CV dosáhla svého primárního cíle, tedy průkazu non inferiority ertugliflozinu z hlediska výskytu KV příhod (MACE) ve srovnání s placebem u vysoce rizikové skupiny pacientů s diabetem 2. typu a přítomným aterosklerotickým postižením. Rovněž poskytla další silné důkazy o KV bezpečnosti inhibitorů SGLT-2 a o jejich přidaném efektu na chronické srdeční selhání.