Zhodnocení přínosů a rizik sedativních hypnotik u starších osob: metaanalýza

Kvalita spánku se s věkem zhoršuje. Jednu z možností, jak tyto problémy překlenout, představují hypnotika. Ta však s sebou nesou riziko nežádoucích účinků (ataxie, pády, poruchy paměti), které mohou být pro osoby ve vyšším věku nebezpečné (vzhledem k časté polymorbiditě a polyfarmakoterapii). Odpověď na otázku, zda je podávání sedativních hypnotik u starších osob racionální, tzn. zda přínosy (zlepšení kvality a prodloužení spánku) převáží jejich rizika, hledali autoři následující metaanalýzy.

Metodika

Zdroje dat: Vyhledávány byly publikované (databáze: Medline, Embase, Cochrane clinical trials database, PubMed, a PsychLit; 1966–2003) i nepublikované (kontaktováni výrobci hypnotik) randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studie publikované anglicky, které srovnávaly aktivní terapii s placebem nebo jinou látkou. Kvalita studií byla hodnocena podle Jadadova skóre.

Zahrnuty byly studie, v nichž sledovanou populaci tvořily osoby, jejichž průměrný věk činil nejméně 60 let, trpící nespavostí (a nejednalo se o psychiatrické pacienty; nemocné léčené látkami ovlivňujícími CNS; pacienty se závažným nebo akutním onemocněním ovlivňujícím kvalitu spánku). Pacienti museli být sami schopni provést hodnocení sledovaných parametrů. K vyloučení vlivu předchozí léčby předcházelo aplikaci hypnotik „vymývací" období.

Intervence: nejméně 5 po sobě jdoucích nocí byla podávána sedativní hypnotika (antihistaminika, benzodiazepiny, zolpidem, zopiclon, zaleplon). Studie s barbituráty, chloralhydrátem a deriváty chloralhydrátu byly z analýzy vyloučeny.

Cíle – přínosy: pacientem vnímaná změna kvality spánku (bezchybnost nebo hloubka spánku), celková délka spánku (minuty), délka usínání (minuty) nebo snadnost usínání, počet nočních probuzení. Rizika: celkový počet nežádoucích účinků v obou skupinách (hypnotikum/placebo nebo jiná léčba). Konkrétně byly sledovány NÚ: kognitivní (ztráta paměti, zmatenost, dezorientace), psychomotorické (závratě, ztráta rovnováhy, pády), ranní „kocovina" (zbytková ranní sedace), ranní snížení výkonnosti (reakční čas, koordinace ruka–oko).

Analýza dat: Stanovena velikost účinku (effect size) pomocí Cohenova skóre d = M1-M2/d; kde M1 = průměrné skóre kvality spánku dosažené ve skupině hypnotika; M2 = průměrné skóre kvality spánku dosažené ve skupině kontrol; d = standardní odchylka kontrolní léčené skupiny nebo obou skupin. Velikost účinku byla použita pro parametry kvalita spánku a ranní výkonnost. Jako spojité proměnné byly hodnoceny celková délka spánku, počet probuzení, délka usínání. Poměr šancí (odds ratio, OR) byl aplikován pro vyhodnocení nežádoucích účinků. Dalšími zjišťovanými parametry byly NNT (numbers needed to treat) a NNH (numbers needed to harm). Analyzováno bylo publikační zkreslení (bias neboli vyšší pravděpodobnost publikace pozitivních výsledků) a heterogennost studií.

Výsledky

Z původně vyhledaných 120 studií jich 20 odpovídalo vstupním a vylučovacím kritériím a obsahovalo extrahovatelná data a 4 další studie analyzovaly nežádoucí účinky, a byly proto zařazeny do analýzy rizik terapie. Celkem 830 pacientů užívalo benzodiazepiny, 106 zopiclon, 384 zolpidem, 609 zaleplon, 14 diphenhydramin a 468 placebo (nezahrnuje pacienty z placebové run-in fáze). Kvalita spánku: parametr NNT byl získán ze 4 studií (n = 1072); pacientem vnímaný úspěch (definováno jako zlepšení kvality spánku)/neúspěch (žádná změna nebo zhoršení kvality spánku) – NNT (počet subjektů, pacientů, kteří museli užít sedativní hypnotikum – zaleplon, loprazolam, brotizolam nebo nitrazepam, aby bylo dosaženo zlepšení kvality spánku u jednoho z nich) = 13 (95% CI: 6,7–62,9); 8 studií (n = 719) použilo skóre hodnotící kvalitu spánku – hypnotikum významněji zlepšovalo kvalitu spánku oproti placebu – průměrná velikost účinku (d) = 0,14 (95% CI: 0,05–0,23; p < 0,005). Benzodiazepiny (7 studií, n = 277) zlepšovaly výrazněji kvalitu spánku než placebo – průměrná hodnota d = 0,37 (95% CI: 0,01–0,73). Při srovnání bezodiazepinů oproti agonistům benzodiazepinových receptorů (zaleplon, zolpidem, zopiclon) (3 studie, n = 339) nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve sledovaném parametru – průměrná hodnota d = 0,04 (95% CI: -1,11– 1,19; test heterogennosti p = 1,0). Dvě studie (n = 116) přinesly srovnání zopiclon vs placebo: d = 0,41 (-0,76–1,58, test heterogennosti p = 0,98). Pro zolpidem a zaleplon nebyla v době provádění analýzy dostatečná data, která by umožnila jejich hodnocení.

Délka spánku: 8 studií (n = 601) zaznamenalo prodloužení délky spánku sedativními hypnotiky oproti placebu o 25,2 min. (95% CI: 12,8–37,8; p = 0,001; test heterogennosti p = 0,1). Z placebem kontrolovaných studií s benzodiazepiny (8 studií, n = 524) vyplývá rovněž signifikantní prodloužení spánku o 34,2 minut (95% CI: 16,2–52,8; p < 0,01; test heterogennosti p = 0,13). Počet probuzení: v 6 studiích (n = 441) bylo dosaženo průměrného poklesu počtu probuzení o 0,63 ve skupině hypnotik (95% CI: -0,48–(-0,77); p < 0,0001; test heterogennosti p = 0,71). Signifikantně se snížila incidence tohoto parametru i v 6 studiích srovnávajících bezodiazepiny oproti placebu (n = 296), a to o -0,60 (95% CI: -0,41–(-0,78); p < 0,0001; test heterogennosti p = 0,58). Nežádoucí účinky: k výpočtu parametru NNH byla získána data z 16 studií (n = 2220). NNH (týká se všech nežádoucích účinků) pro sedativní hypnotikum vs placebo = 6 (95% CI:4,7–7,1). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly ospalost nebo únava, bolest hlavy, noční můry, nauzea nebo gastrointestinální potíže. Expozice sedativním hypnotikům byla signifikantně asociována s výskytem kognitivních nežádoucí účinků, ranní a denní únavou a se snížením ranní výkonnosti. Nežádoucí účinky psychomotorického typu, závratě, ztráta rovnováhy se ve skupině hypnotika vyskytovaly nevýznamně častěji (tab. 1).

Srovnání celkové incidence nežádoucích účinků agonistů bezodiazepinových receptorů a benzodiazepinů (6 studií, n = 648) – OR = 1,11 (95% CI: 0,59–2,07, p = 0,75; test heterogennosti p = 0,07). Nebylo shledáno rozdílu ve výskytu kognitivních nežádoucích účinků mezi benzodiazepinovými agonisty a benzodiazepiny (4 studie, n = 268) – OR = 1,12 (95% CI: 0,16–7,76, p = 0,91; test heterogennosti p = 0,35) a psychomotorických nežádoucích účinků (6 studií, n = 625) – OR = 1,48 (95% CI: 0,75–2,93, test heterogennosti p = 0,46). Publikační zkreslení: bylo potenciálně zjištěno u parametrů kvalita spánku a celková délka spánku (r_s = 0,78, p ≤ ≤0,05). V následné analýze velikosti účinku přetrvával signifikantní vliv sedativ na oba parametry (kvalita spánku d = 0,14; p ≤ 0,05; průměrné prodloužení spánku o 15 minut, p ≤ 0,05).

Závěry

Sedativní hypnotika u lidí nad 60 let zlepšují kvalitu spánku, nicméně velikost účinku (d = 0,14) je malá na základě klasifikace Cohena (malá velikost účinku kolem 0,2), signifikantních zlepšení bylo dosaženo v prodloužení spánku a snížení počtu probuzení oproti placebu, tyto přínosy jsou rovněž marginální. Naproti tomu riziko nežádoucích účinků je u starších osob, zvláště u pacientů s riziky pádů a snížených kognitivních funkcí, vysoké. Autoři podotýkají, že stejně účinná jako farmakoterapie se u této skupiny osob ukázala být kognitivně-behaviorální terapie.