Zaostřeno Pokroky v léčbě migrény

OBSAH

Společnost Teva uspořádala v průběhu letošního května webinář s názvem Pokroky v léčbě migrény. Svoje zkušenosti s managementem terapie tohoto závažného invalidizujícího onemocnění prezentovali zahraniční odborníci. Role moderátorů mezinárodního odborného setkání se ujali profesor Dimos D. Mitsikostas z Aeginition Hospital v Aténách a MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., z Ústřední vojenské nemocnice v Praze.

Skrytá zátěž – migréna a psychiatrické komorbidity

První téma představil Dr. Michalis Vikelis, MD, MSc, PhD, z organizace GRASP (Greek Research Alliance for the Study of Headache and Pain). Migréna a psychiatrické komorbidity představují velmi specifický jev a zdá se, že mezi nimi existuje obousměrná souvislost. Deprese je rizikovým faktorem pro migrénu a migréna je rizikovým faktorem pro depresi. Z tohoto důvodu jsou psychiatrické komorbidity u pacientů s migrénou mnohem častější. Úzkost se u těchto nemocných vyskytuje čtyřikrát až pětkrát častěji než v běžné populaci, deprese dvakrát až čtyřikrát častěji a poruchy spánku třikrát častěji [1–4].

Kombinace migrény a psychiatrických komorbidit je spojena se špatným klinickým obrazem. Setkáváme se s pacienty se zvýšenou frekvencí migrény, větším počtem dní s mi­gré­nou za měsíc (monthly migraine days, MMD), zvýšenou bolestí, větším omezením, významným rizikem chronifikace a s celkově horší kvalitou života [5]. Kombinovaná zátěž způsobená migrénou, bolestmi hlavy a psychiatrickými onemocněními se promítá do potíží v zaměstnání, ve vzdělávání, narušení společenského a rodinného života i do větší míry využívání zdrojů zdravotní péče. U pacientů se společným výskytem migrény a deprese nebo úzkosti je 18krát vyšší pravděpodobnost, že budou mít špatnou nebo velmi špatnou kvalitu života [6,7].

Na rozvoji migrény i deprese se podílejí neurotransmitery včetně CGRP (calcitonin gene‑related peptide) a u obou onemocnění se používají některé stejné léky (antidepresiva, antikonvulziva, neuroleptika) nebo rovněž kognitivně‑behaviorální terapie [8–17]. V případě CGRP, jehož mechanismus účinku je hojně využíván v léčbě bolestí hlavy, bylo též doloženo, že by mohl být markerem deprese [11]. Z tohoto důvodu byli do klíčových studií s monoklonálními protilátkami proti CGRP zahrnuti i někteří pacienti s depresí. V tomto směru jsou k dispozici post hoc analýzy nebo analýzy podskupin pro fremanezumab, erenumab a galkanezumab [18–20].

Na účinnost a bezpečnost fremanezumabu u pacientů s migrénou a těžkou depresí se zaměřila mezinárodní multicentrická studie UNITE, do níž bylo zařazeno více než 350 nemocných s oběma diagnózami [21]. Obě onemocnění musela trvat minimálně jeden rok před začleněním do studie. Po screeningu a měsíčním vyhodnocení byli pacienti randomizováni k subkutánnímu podávání placeba, nebo fremanezumabu v dávce 225 mg. Primárním cílovým ukazatelem byla průměrná změna frekvence migrény vyjádřená počtem MMD po třech měsících. Následně byla všem pacientům nabídnuta možnost zapojit se do otevřeného prodloužení studie, v jehož rámci všichni užívali fremanezumab ve čtvrtletní dávce 675 mg po dobu dalších tří měsíců. Sledovány byly i další parametry včetně skóre deprese, míry odpovědi na léčbu, kvality života, bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky byly jednoznačné. U pacientů, kteří užívali fremanezumab měsíčně po dobu tří měsíců, došlo k významnému snížení počtu MMD [22]. Rovněž v případě sekundárních cílových ukazatelů byly zaznamenány výsledky ve prospěch léčby fremanezumabem oproti placebu ve skóre HAM‑D 17 (Hamiltonova škála pro hodnocení deprese) a PHQ‑9 (pa­cient­ský dotazník závažnosti deprese) i HIT‑6 (test vlivu bolestí hlavy) a ­CGI‑S (škála závažnosti duševního onemocnění) [22]. V rámci pokračovací léčby fremanezumabem v dávce 675 mg se stav pacientů dále zlepšoval ve všech parametrech, a to i u nemocných, kteří začínali s placebem. Studie UNITE prokázala také dobrý bezpečnostní profil léčby fremanezumabem [21].

Přednášející dále představil post hoc analýzu prospektivní multicentrické studie na základě dat z reálné praxe (real­‑world evidence, RWE) z řeckého registru. Autoři zkoumali účinnost fremanezumabu na psychiatrické komorbidity u pacientů s obtížně léčitelnou chronickou migrénou [23]. Analýza také potvrdila vysokou míru odpovědi na léčbu fremanezumabem u pacientů s psychiatrickými komorbiditami (graf 1).

Je nutné pamatovat na to, že migréna je progresivní neurologické onemocnění, které často přechází do chronické formy. Důležitá je tedy účinná prevence, jíž lze tento průběh změnit a u některých pacientů dosáhnout návratu z chronické formy zpět k epizodické, s menším počtem MMD, s dny bez bolesti hlavy a s mnohem lepší kvalitou života.

Lékaři by dále měli dodržovat péči zaměřenou na pacienta, která bere v úvahu, co nemocný potřebuje, jaké jsou jeho cíle, co očekává, a dokonce i to, jak by chtěl být léčen. U migrény je velmi důležitá adherence. Pacient by měl být spokojen s léčbou, kterou mu lékař nabídl, a měl by být ochoten v ní pokračovat, aby dosáhl dobrých výsledků v dlouhodobém horizontu.

Podstatné je zaměřit se na rozhovor s pacientem. Vždy je třeba postupovat individuálně a při souběžném výskytu migrény a psychiatrické komorbidity léčit obě tato onemocnění. Neméně důležité je průběžné informování pacienta během celé terapie.

Od důkazů k praxi – jak sedm let fremanezumabu v klinické praxi nově definuje standardy péče o pacienty s migrénou

Doktor Filipe Palavra z Univerzitní nemocnice v portugalské Coimbře seznámil účastníky webináře s RWE týkajícími se léčby fremanezumabem a s jejich dopadem na péči o nemocné s migrénou. Data z reálného světa mohou být užitečná pro pochopení toho, jak daný lék ovlivňuje každodenní klinickou praxi. Týká se to zejména populací pacientů s komorbiditami, specifických skupin nemocných a pacientů podstupujících souběžnou léčbu v podmínkách, kdy jsou kritéria léčby mnohem méně přísná než v klinických studiích.

V současné době dosáhla léčba fremanezumabem celosvětově již 1 140 000 pacientoroků. S ohledem na delší dobu expozice léčivému přípravku a mnohem širší rozmanitost populací vystavených léčbě během stejného období je proto důležité analyzovat stávající data, která v každodenní klinické praxi potvrzují terapeutický přínos spojený s používáním anti‑CGRP terapie u pacientů s migrénou [24].

Dlouhodobá účinnost anti‑CGRP monoklonálních protilátek byla doložena v praxi studií FRIEND3 zahrnující více než 500 pacientů léčených fremanezumabem po dobu 48 týdnů a ve studii EUREkA s téměř 2 500 pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou léčených anti‑CGRP monoklonálními protilátkami po dobu dvou let, přičemž skoro dvě třetiny nemocných dosáhly klinicky významného zlepšení definovaného jako 50% nebo větší snížení počtu dnů s bolestí hlavy za měsíc (monthly headache days, MHD) [25,26]. Na uvedenou léčbu mohou někteří pacienti reagovat později [27]. V celoevropské studii PEARL, jež sledovala více než 1 000 pacientů po dobu 24 měsíců, byl pozorován jasný přínos spojený s léčbou fremanezumabem jak u epizodické, tak u chronické migrény. Efekt nastoupil rychle a udržel se po celou dobu 24 měsíců, přičemž nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály [28,29]. Při přímém srovnání výsledků randomizovaných klinických studií (randomized clinical trials, RCT) s RWE u různých přípravků se zdá, že údaje o účinnosti v klinické praxi pro každou z monoklonálních protilátek jsou lepší než ty, které byly pozorovány v RCT [30–36]. Dalším důležitým aspektem, na který po­uka­zu­jí RWE, je to, že změna léčby bez ohledu na důvod může být rovněž spojena s klinickým přínosem. Přibližně u jedné pětiny pacientů dochází po „switchi“ ke snížení počtu MMD o více než 50 % [37].

Jak už bylo řečeno, migréna je většinou celoživotním onemocněním s častým výskytem komorbidit, především psychiatrických. Prospěch z léčby fremanezumabem prokázala studie UNITE při souběžném výskytu těžké deprese a migrény. Odpověď na terapii fremanezumabem se zdá být nezávislá na nadměrném užívání léků, a navíc není ovlivněna psy­chia­tric­ký­mi komorbiditami. To je obzvlášť relevantní v reálné klinické praxi, kde je nadměrné užívání léků velmi časté a nezřídka se vyskytuje společně s dalšími komorbiditami, jež komplikují rozhodnutí o léčbě i očekávané výsledky [25].

Pokud jde o další častou komorbiditu, jíž je obezita, studie rovněž prokázaly přínos anti‑CGRP monoklonálních protilátek. Přítomnost obezity se nezdá být spojena s odlišnou léčebnou odpovědí na fremanezumab ve srovnání s populacemi s normálním indexem tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) [38,39]. RWE dále dokládají, že anti‑CGRP monoklonální protilátky jsou účinné a bezpečné v populaci pacientů starších 65 let [40,41].

Je důležité zdůraznit koncept terapeutického okna příležitosti, neboť delší období bez účinné kontroly onemocnění jsou zřejmě spojena se sníženou pravděpodobností dosažení následné optimální odpovědi na léčbu [42]. Uvedený koncept potvrzuje studie PEARL – čím větší je počet dříve použitých preventivních léčebných postupů, tím nižší je pravděpodobnost dosažení účinné kontroly onemocnění [43]. Je třeba postupně přecházet od prevence atak onemocnění k prevenci jeho progrese a zvýšit standardy profylaxe migrény v době, kdy mají lékaři k dispozici účinné terapeutické nástroje. Profil nežádoucích účinků pozorovaný u anti‑CGRP monoklonálních protilátek v reálné praxi zůstává v souladu s tím, co již bylo známo a potvrzeno v rámci RCT [44–46].

V rámci souhrnného zhodnocení a s ohledem na zkušenosti nashromážděné za posledních sedm let odborné společnosti a regulační orgány postupně zařadily anti‑CGRP monoklonální protilátky mezi možnosti léčby první linie [47–51]. Při zvažování terapie tedy není nutné, aby pacient nejprve prošel řadou neúspěšných léčebných pokusů nebo ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Zřetelný je přínos anti‑CGRP monoklonálních protilátek, pokud jsou nasazeny v ranější fázi onemocnění. Pacientům, kteří nereagují na jednu anti‑CGRP terapii, může prospět přechod na jinou monoklonální protilátku proti CGRP. Pomocí správné léčebné strategie je možné dosáhnout optimální kontroly migrény.

Management migrény v různých fázích života ženy

Doktorka Adina Roceanu, MD, PhD, z Univerzitní nemocnice pro urgentní medicínu v Bukurešti na úvod své prezentace uvedla, že migréna znamená pro pacienty významnou zátěž a podle studie Global Burden of Disease z roku 2021 je třetí nejčastější příčinou DALY (roky ztracené v důsledku nemoci nebo předčasného úmrtí) mezi neurologickými onemocněními [52]. V roce 2021 byl rovněž zaznamenán nárůst prevalence migrény ve srovnání s 90. lety (o 1,6 %). Migréna se u žen vyskytuje o 72 % častěji ve srovnání s muži.

Migréna se může objevit nebo zhoršit již od první menstruace. Menstruační migréna představuje diagnózu uznanou Mezinárodní klasifikací bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders, ICHD). Od druhé klasifikace je uznávána jako menstruační migréna v případě migrény bez aury, dle třetí mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD‑3) však může být tato menstruační migréna zahrnuta i v případě migrény s aurou. Menstruační migréna postihuje značný počet žen z běžné populace, a to v rozmezí 4–8 %. Rozlišují se dvě podskupiny: čistá menstruační migréna, která se vyskytuje pouze v perimenstruačním období, a migréna související s menstruací, kdy se záchvaty vyskytují v perimenstruačním období, ale také v jiných fázích ženského cyklu [53,54].

Ženský reprodukční cyklus je regulován hypotalamo‑hypofyzárně‑ovariálním systémem prostřednictvím uvolňování estrogenu a progesteronu. Dochází k výkyvům v hodnotách těchto hormonů a k jejich zpětné regulaci za účelem řízení menstruačního cyklu, těhotenství, poporodního období, perimenopauzy a menopauzy. Profesorka MacGregor se dlouhodobě zaměřuje na menstruační migrénu a prokázala inverzní vztah mezi koncentrací estrogenu a migrenózními záchvaty. Pokles hodnot estrogenu je spojen s vysokým počtem dní s migrénou [55].

Perimenstruační ataky se liší od ostatních záchvatů. Pravděpodobně nejsou jen dalším typem migrény a je možné porovnat rysy perimenstruačních záchvatů s rysy neperimenstruačních atak a také s charakteristikami záchvatů migrény u mužů. Bylo zjištěno, že trvání perimenstruačních záchvatů je o 37–50 % delší oproti neperimenstruačním atakám. Míra recidivy u perimenstruačních záchvatů je vyšší a je u nich zaznamenána nižší odpověď na léčbu. Z tohoto důvodu ženy užívají více léků a hrozí vysoké riziko vzniku bolestí hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH) [56–58]. Skupina výzkumníků z Leidenu nedávno provedla velmi zajímavou studii, která porovnávala perimenstruační a neperimenstruační migrenózní záchvaty s využitím elektronického deníku pacientek, a její zjištění potvrdila, že perimenstruační ataka má delší trvání a vyšší závažnost. Rovněž existuje zvýšené riziko recidivy a užívání triptanů i nesteroidních protizánětlivých léků (non‑steroidal anti‑inflammatory drugs, NSAID). U tohoto typu perimenstruačních záchvatů se také častěji vyskytují fotofobie, fonofobie a méně aury [57]. Lze tedy konstatovat, že potřebujeme profylaktickou léčbu specifickou pro ženy. Často se setkáváme s perimenstruačním syndromem, který se vyskytuje souběžně s menstruační migrénou a zahrnuje depresi, úzkost, záchvaty pláče, potíže s myšlením, letargii, bolesti zad, citlivost prsou, otoky a nevolnost. Studie z roku 2018 hodnotila výskyt perimenstruačního syndromu u pacientek s menstruační migrénou. Práce nezjistila žádný rozdíl v počtu subjektivně uváděných příznaků mezi pacientkami s menstruační migrénou a bez ní; mohlo by se jednat o odlišné mechanismy [59].

Jaké jsou tedy možnosti léčby u osob s menstruační mi­gré­nou? Neměli bychom opomíjet nefarmakoterapeutické přístupy, jako jsou úprava životního stylu, behaviorální přístup, restriktivní dieta, omezení konzumace alkoholu, podpora pravidelného spánkového režimu, a dále symptomatickou léčbu. Z léků je k dispozici standardní akutní a preventivní medikace, ale užitečné by mohly být i hormonální terapie [60–62]. V recentním odborném článku jsou shrnuty klíčové léčebné postupy, které lze u menstruační migrény použít a které vyplývají z relevantních studií na dané téma [63].

Pro terapii menstruační migrény jsou vhodné triptany s delším biologickým poločasem (např. frovatriptan) i rychle působící triptany (např. zolmitriptan). Užívání se zahajuje dva dny před menstruací a v léčbě se pokračuje po dobu pěti až sedmi dnů. Lze použít také NSAID, rovněž jeden až dva dny před menstruací. Z dalších možností jsou to hormonální terapie i anti‑CGRP monoklonální protilátky. Účinnost v léčbě menstruační migrény byla doložena pro fremanezumab post hoc analýzou studie FOCUS [64]. Analýzy podskupin podle věku a pohlaví potvrdily u pacientů s obtížně léčitelnou mi­gré­nou snížení průměrného měsíčního počtu migrenózních epizod a průměrného počtu MHD v závislosti na věku, a to bez ohledu na pohlaví. Dále došlo ke zlepšení kvality života pacientů a k redukci míry invalidity ve všech těchto podskupinách, a to při měsíční i čtvrtletní aplikaci fremanezumabu oproti placebu.

Podobné výsledky přinesly post hoc analýzy studií EVOLVE‑1 a EVOLVE‑2 v případě galkanezumabu. Autoři zjistili, že galkanezumab byl účinný v prevenci migrény u žen s perimenstruačními bolestmi hlavy [65].

Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahuje jak estrogen, tak progestin a může stabilizovat hormonální výkyvy a snížit frekvenci menstruační migrény. V případě aury je třeba postupovat opatrně, protože tyto přípravky jsou kvůli riziku cévní mozkové příhody kontraindikovány. V takovém případě lze použít antikoncepci obsahující pouze progesteron nebo jiné nehormonální metody. Dalším problémem je týdenní perioda, kdy se hormonální léčba vynechává. Interval bez hormonů v tradičním režimu kombinované antikoncepce vede k bolestem hlavy způsobeným vysazením estrogenu [66]. V této situaci je možné použít hormonální antikoncepci s nepřetržitým nebo prodlouženým cyklem.

Během těhotenství klesá frekvence záchvatů migrény bez aury ve druhém a třetím trimestru díky stabilní vysoké koncentraci estrogenu. Migréna s aurou může v průběhu gravidity přetrvávat a mohou nastat komplikace v podobě hypertenze, preeklampsie nebo peripartální cévní mozkové příhody. U těhotných žen lze použít nefarmakologické přístupy a případně triptany k akutní léčbě. Po porodu může dojít k opětovnému výskytu migrény poté, co byla ve druhém a třetím trimestru stabilnější. Kojení obvykle působí proti migréně ochranně. Při kojení lze využít konkrétní NSAID [63]. Mezi nefarmakologické přístupy řadíme neuromodulaci, konkrétně neinvazivní neuromodulační techniky, jako jsou stimulace nervus vagus, transkraniální magnetická stimulace, externí stimulace trojklaného nervu a v poslední době také elektrická neurostimulace umístěná na paži (remote electrical neuromodulation, REN), jež vede k posílení inhibiční dráhy bolesti. Tato metoda může být aplikována i u adolescentů a těhotných žen. Jelikož se jedná o invazivní léčbu, používá se pouze u chronické migrény. Mezi další léčebné postupy, které bychom měli zvážit, patří kognitivně‑behaviorální terapie, relaxační terapie s biofeedbackem nebo tzv. mindfulness terapie. Uvedené metody by měly být kombinovány individuálně [67].

V perimenopauze dochází ke zvýšení frekvence a závažnosti migrény v důsledku nepravidelného cyklu a hormonální nestability. V menopauze se však migréna bez aury obvykle stabilizuje a dochází ke zlepšení. Naopak migréna s aurou se může zhoršit. V některých případech by hormonální substituční terapie mohla zmírnit jak vazomotorické příznaky spojené s návaly horka, tak i migrénu vyvolanou poklesem estrogenu, zejména u migrény s aurou. A protože mnoho žen v menopauze trpí také depresí, lze podávat antidepresiva (SSRI a SNRI) [63]. V tomto období lze tedy využít hormonální, nehormonální i nefarmakologickou léčbu. Každou pacientku je třeba posuzovat individuálně a terapii přizpůsobit na míru. Studie z reálného prostředí na základě dat z řeckého registru zkoumala účinnost fremanezumabu v profylaxi migrény u pacientek v premenopauze a postmenopauze. Přínos fremanezumabu je srovnatelný u obou těchto populací, pokud jde o počet MHD, intenzitu bolesti a také užívání akutní medikace [68].

Závěrem přednášející shrnula, že migréna představuje rozšířené neurologické onemocnění, které postihuje ženy zejména v reprodukčním věku a je významnou příčinou invalidity mladých žen ve věku 15–49 let. Významně ovlivňuje kvalitu života, pracovní výkonnost i sociální interakce. Prevalence migrény se v jednotlivých životních fázích liší v důsledku hormonálních změn, přičemž vrcholů dosahuje v pubertě, v plodném věku a v perimenopauze.

Osa mozek–střevo ve vztahu k migréně

Profesorka Koraljka Bačić Baronica, MD, PhD, z Univerzitní nemocnice Sveti Duh v chorvatském Záhřebu se v prezentaci zamýšlela nad fyziologickými procesy na ose mozek–střevo, kde mozek ovlivňuje pohyb, funkci a sekreci střeva a střevo má na druhé straně vliv na emoce, chování, kognici a nocicepci. Děje se tak prostřednictvím komplexní interakce neuroanatomických, imunologických a neuroendokrinních drah [69]. Na komunikaci na této ose se podílejí miliardy bakterií žijících ve střevě, které se souhrnně nazývají mikrobiota. Jejich genom je 150krát větší než genom lidský, a proto je často nazýváme superorganismem. Ačkoliv jsou neviditelné, mají zásadní vliv na naše zdraví, zejména na centrální nervový systém (CNS). Jsou důležité pro zrání lidského CNS, ale také pro enterický nervový systém a hrají důležitou roli i při formování našeho imunitního systému [70,71].

Nerovnováha mezi ochrannými a škodlivými bakteriemi ve střevech se nazývá dysbióza. CNS reaguje na stres a tato reakce ovlivňuje střevní homeostázu, což vede k dysbióze. Tento stav pak může být příčinou rozvoje ulcerózní kolitidy a syndromu dráždivého tračníku i dalších poruch gastrointestinálního systému. Dysbióza je však také spojena s řadou neurologických poruch včetně migrény [71]. Epidemiologické studie ukazují, že dysbióza souvisí s mnoha patologickými stavy gastrointestinálního systému, a víme rovněž to, že migréna je často doprovázena nevolností a zvracením [72]. Pacienti s migrénou jsou tedy v některých případech stále nedostatečně kontrolováni a nedostatečně léčeni. Vše ukazuje na roli střeva v těchto procesech, a proto je nutné pochopit význam propojení střeva a mozku.

Různé druhy bakterií ve střevě produkují různé neurotransmitery. Například 90 % serotoninu pochází ze střeva a bakterie produkují také kyselinu gama‑aminomáselnou (gama‑aminobutyric acid, GABA) a některé prekurzory dopaminu. Dále vyrábějí mastné kyseliny s krátkým řetězcem (short‑chain fatty acid, SCFA), modulují imunitní systém a komunikují s enterickým nervovým systémem [70,71,73]. SCFA jsou z neurologického hlediska nejdůležitějším produktem střevního mikrobiomu. Vznikají bakteriální fermentací vlákniny z potravy, kterou jíme. První z nich je butyrát, který slouží jako zdroj energie pro kolonocyty. Snižuje koncentraci prozánětlivých cytokinů a posiluje jak střevní, tak hematoencefalickou bariéru. Druhou je propionát, který přímo prochází hematoencefalickou bariérou, působí na astrocyty a mikroglie a reguluje neurozánět. Poslední se nazývá acetát a vysílá signály do hypotalamu, aby reguloval chuť k jídlu a metabolismus. Vyčerpání těchto SCFA v daném biotopu přímo narušuje homeostázu střeva a mozku [71,74].

Střevní bakterie nejen chrání mozek pomocí SCFA, ale obsahují také speciální gramnegativní bakterie. Ve své vnější membráně mají lipopolysacharidy (LPS), které ve zdravém střevě zůstávají v jeho lumen, při syndromu propustného střeva jsou však tyto těsné spoje narušeny. LPS se tak dostává do krevního řečiště a aktivuje Toll‑like receptory 4 (TLR4) na imunitních buňkách a trigeminálních neuronech. To vede k upregulaci CGRP a prozánětlivých cytokinů a má za následek periferní a centrální senzibilizaci trigeminálního cévního systému. LPS tedy spouští stejnou neurozánětlivou kaskádu, kterou se při migréně snažíme blokovat [75,76]. Jedna ze studií přímo dokumentovala únik LPS u pacientů s MOH [76]. Výsledky doložily zvýšené hodnoty LPS u pacientů s chronickou migrénou a MOH ve srovnání s epizodickou migrénou nebo kontrolní skupinou. Rovněž byly zjištěny významně zvýšené koncentrace CGRP u chronické migrény ve srovnání s epizodickou migrénou i zvýšené hodnoty prozánětlivých markerů. Detoxifikace má tedy klinický význam, zmírňuje střevní zánět zprostředkovaný LPS. Probiotika a dietní intervence podle těchto výsledků mohou modulovat osu střevo–mozek, což pravděpodobně otevírá i nové terapeutické možnosti.

Dysbiózu může způsobit chronické užívání NSAID, nad­uží­vá­ní antibiotik, nevhodná strava, stres, ale také samotná migréna, protože se jedná o obousměrný vztah. Dysbióza současně redukuje množství SCFA a zvyšuje množství LPS. Samotná migréna může dysbiózu prohlubovat, což vysvětluje, proč má chronická migréna tendenci se zhoršovat.

CGRP se exprimuje v eferentních vláknech trojklaného nervu, ale také v enterických neuronech, kde reguluje motilitu střev a přenos bolestivých signálů. Při experimentu s myšmi zcela bez mikrobioty byly jejich koncentrace CGRP výrazně zvýšeny, zejména u samic. To představuje přímou experimentální souvislost mezi absencí zdravé mikrobioty a zesíleným vnímáním bolesti. V klinické praxi rovněž pozorujeme, že migréna postihuje ženy třikrát častěji než muže. Prozánětlivé bakterie tedy přímo spouštějí uvolňování CGRP z trigeminálních zakončení prostřednictvím TRP (transient receptor potential) kanálů, které jsou citlivé na bakteriální metabolity a LPS. Dysbióza tak zvyšuje hodnotu CGRP v trigeminálním gangliu a snižuje prahovou hodnotu pro vznik migrény ještě předtím, než se objeví jakýkoliv spouštěč. Systém je již senzibilizován. Z klinického hlediska to znamená, že mikrobiom může být neinvazivním nástrojem pro modulaci CGRP; změny stravy a probiotika mohou pomoci upravit snížený tonus hladkého svalstva způsobený CGRP, a to otevírá novou léčebnou možnost vedle anti‑CGRP terapií [73].

V lumen střeva se nachází enterický nervový systém s pěti miliony neuronů, tzv. druhý mozek. Obsahuje enterochromafinní buňky, které jsou hlavními producenty serotoninu v těle. Ty jsou aktivovány metabolity střevních bakterií a lokálně uvolňují serotonin, jenž aktivuje vagální eferentní vlákna. Signál putuje přes vagus do mozkového kmene a prostřednictvím sestupných modulačních drah může ovlivňovat trigeminální systém bolesti.

Ve zdravém střevě mají tyto signály uklidňující a analgetický účinek, v dysbiotickém střevě jsou však prozánětlivé a zvyšují vnímání bolesti. V průběhu času se kvůli neustálému přílivu těchto signálů stává trigeminální systém přecitlivělým. Nervus vagus přenáší přibližně 80 % informací aferentně ze střeva do mozku. Jedná se o přímou anatomickou cestu, jíž se zánět střeva, produkty dysbiózy a metabolity mikrobiomu mohou dostat do mozkového kmene a ovlivnit modulaci bolesti [71,77–79].

Ve střevě probíhá také většina imunitních aktivit našeho těla, nachází se zde asi 70 % imunitní tkáně označované jako GALT (střevní lymfatická tkáň, gut‑associated lymphoid tissue). Zdravá mikrobiota podporuje aktivitu regulačních T buněk a protizánětlivých dendritických buněk. Tyto kaskády vedou k uklidnění trojklaného nervu, normální koncentraci CGRP a absenci senzibilizace na migrénu. Dysbióza má opačné účinky [73,80].

Jde tedy o začarovaný kruh na ose mozek–střevo, který migrénu nejen spouští, ale také ji chronizuje. Stres aktivuje osu hypotalamus–hypofýza–nadledviny (hypothalamic‑pituitary‑adrenal, HPA) a dochází ke zvýšení hodnoty kortizolu, což zapříčiňuje dysbiózu. Již popsanou cestou dochází k upregulaci CGRP a zesílení periferní i centrální senzibilizace. Samotná migréna je stresorem, který reaktivuje osu HPA a cyklus se opakuje. Migrenózní záchvat navíc zhoršuje regulaci střev a podporuje dysbiózu. Každá ataka tak připravuje půdu pro další ataku, aniž by se tento kruh přerušil, a epizodická migréna přechází do chronické formy (obr. 1). Zvládání stresu u migrény není tedy jen prázdnou radou. Zaměření se na střevní osu HPA prostřednictvím stravy, probiotik a zmírňování stresu může zpomalit chronifikaci onemocnění [73,75,81].

Souvislostí mezi dysbiózou a migrénou se zabývalo mnoho prací. Některé novější studie a výzkumy na zvířatech naznačují možnou příčinnou souvislost, u lidí se stále zkoumá. Na dysbiotický vzorec u migrény poukazují také tři přehledové články z loňského roku [81–83]. Některé RCT přinášejí výsledky týkající se intervencí zaměřených na mikrobiom u migrény. První studie se zabývá suplementací probiotiky [84]. Probiotika byla podávána 79 pacientům po dobu osmi týdnů. Studie prokázala významné snížení počtu MMD, zmírnění závažnosti záchvatů a redukci skóre invalidity. Autoři však dospěli k závěru, že k potvrzení těchto pozorování je zapotřebí dalšího výzkumu. Další studie používala synbiotika, což jsou kombinace probiotik a prebiotik [85]. Suplementace synbiotiky vedla k významnému snížení frekvence záchvatů a koncentrace zonulinu – markeru střevní propustnosti. Jedná se o jedinou RCT zaměřenou na migrénu, která přímo spojuje klinické zlepšení s měřitelným snížením střevní propustnosti. Studie o eliminační dietě ukázala pokles počtu migrenózních záchvatů [86]. Byla to první zkříženě randomizovaná studie u pacientů s migrénou, která prokázala, že dietní omezení založené na protilátkách imunoglobulinu G (IgG) je účinnou strategií k redukci frekvence atak migrény. Poslední práce se zaměřila na transplantaci střevní mikroflóry, již autoři navrhují jako budoucí terapeutický směr, jsou však třeba další rozsáhlejší studie [87].

Co tedy můžeme na základě těchto skutečností dělat v naší klinické praxi? Můžeme si vyžádat podrobnou gastrointestinální anamnézu našich pacientů, zejména těch, kteří mají nějaké potíže, především syndrom dráždivého tračníku, celiakii nebo potravinové intolerance. U pacientů, u nichž léčba selhává, bychom měli provést screening na markery střevní propustnosti. Samozřejmě lze doporučit změny životního stylu a stravy, poskytnout poradenství ohledně vyloučení známých potravinových spouštěčů, které mění střevní flóru, a podpořit pravidelné stravování, neboť nepravidelné stravovací návyky narušují cirkadiánní rytmy mikrobiomu [84,85].

Léčba migrény u pacientů s mnohočetnými komorbiditami

Docentka Nikoletta Szabó, MD, PhD, z Univerzity v Szegedu, Maďarsko, se zabývala nejčastějšími komorbiditami migrény a rolí anti‑CGRP terapie u těchto pacientů na základě RCT i RWE. Je známa silná genetická korelace mezi migrénou a psychiatrickými poruchami, autoimunitními onemocněními, a také kardiovaskulárními a metabolickými chorobami i onemocněními mozku. Rovněž další komorbidity bez genetických souvislostí mohou zhoršovat příznaky migrény. Prevalence deprese u pacientů s migrénou je velmi vysoká, některé studie uvádějí až 80 %, obvykle se hovoří přibližně o 40 %. Prevalence úzkostných poruch se pohybuje kolem 50 %. Téměř třetina pacientů s migrénou může trpět metabolickým syndromem [88–91].

Počet let strávených v pracovní neschopnosti u pacientů s migrénou je ve srovnání s tenzními bolestmi hlavy extrémně vysoký a týká se především mladé populace. Z novějších studií vyplývá, že deprese, pracovní neschopnost způsobená depresí i její prevalence rostou, a to zejména u žen. Migréna a deprese sdílejí podobné patofyziologické mechanismy a společně mohou zvyšovat zátěž spojenou s onemocněním [92,93].

Co se týče metabolických onemocnění, je ve srovnání se zdravými jedinci u pacientů s migrénou zvýšena koncentrace inzulinu, což vede k dalším metabolickým změnám [94]. V prospektivní kohortové studii bylo zjištěno, že extrémně nízký BMI přímo koreluje s migrénou. Autoři zohlednili také poměr a rozložení tělesného tuku a potvrdili souvislost s obvodem pasu [95]. U pacientů s abdominální obezitou je tedy vyšší pravděpodobnost, že budou trpět migrénou jako komorbidním onemocněním.

„Migréna je jen špičkou ledovce a léčit ji pouze jako bolest hlavy bohužel není správná volba,“ upozornila přednášející. Je nutné zohlednit základní onemocnění, jako jsou poruchy endokrinního systému, gastrointestinálního traktu, problémy se spánkem a neuropsychiatrické poruchy, a rovněž faktory životního prostředí a životního stylu.

Jak už bylo zmíněno, významné výsledky u pacientů s migrénou a depresivní poruchou přinesl fremanezumab ve studii UNITE [21]. U obou onemocnění je mj. výrazně zvýšena koncentrace CGRP, anti‑CGRP terapie je tedy u těchto nemocných účinná. Ve studii FRIEND3 zveřejnilo 28 italských center údaje z 48týdenního sledování pacientů s epizodickou migrénou s vysokou frekvencí atak a pacientů s chronickou migrénou, u nichž selhaly alespoň tři předchozí preventivní léčby, léčených fremanezumabem [25]. Po 12. týdnu došlo k významnému snížení počtu MMD, spotřeby analgetik a ke zlepšení kvality života nemocných. Míra odpovědi na léčbu byla vysoká i u pacientů s více komorbiditami a psychiatrickými poruchami, fremanezumab byl dobře tolerován. Subanalýza celoevropské RWE studie PEARL u pacientů, u nichž selhaly alespoň tři předchozí preventivní léčby, potvrdila snížení počtu MMD o více než 50 % [96]. Výsledky podtrhují význam a efektivitu fremanezumabu i u nemocných s mnoha předchozími léčebnými režimy.

Hyperinzulinismus představuje klíčovou součást mi­gré­ny. Tento jev zesiluje CGRP signální dráhu a je příčinou mitochondriální dysfunkce. Zejména obezita a inzulinová rezistence jsou spojeny s vyšší frekvencí migrenózních atak [94]. Problém s metabolismem glukózy se týká především seniorů. Na tuto populaci se zaměřila studie, která zahrnula téměř 200 pacientů s mediánem věku 68 let a běžnými degenerativními komorbiditami, jako jsou dyslipidemie, hypertenze a diabetes mellitus, a také s anamnézou ischemických kardiovaskulárních onemocnění [97]. U těchto pacientů se častěji používaly terapie zaměřené proti CGRP a snížení počtu MMD bylo podobné. Fremanezumab navíc vykazoval nejnižší míru nežádoucích účinků. U pacientů s diabetes mellitus kvůli zpomalenému vyprazdňování žaludku, změnám metabolismu a změnám v prokrvení podkoží mnoho perorálních terapií selhává [98]. Neexistují však žádné studie, které by dokládaly zhoršení diabetu při léčbě anti‑CGRP terapií.

Také obezitu je třeba zvažovat jako spouštěcí faktor, ale i faktor ovlivňující léčbu migrény. Výsledky nejnovější studie nasvědčují tomu, že agonista receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP‑1) může podporovat léčbu bolestí hlavy a neuroprotekci [99]. Údaje o společném použití fremanezumabu a agonisty receptoru GLP‑1 jsou však zatím omezené a je potřebný další výzkum. Experimentální práce na zvířecím modelu z roku 2021 ukázala, že agonisté receptoru GLP‑1 aktivují receptory GLP‑1 na mikrogliích v mozkovém kmeni, čímž potlačují zánět a snižují přecitlivělost (alodynii) u chronické migrény [100].

„Důkazy z RCT i RWE potvrzují účinnost a bezpečnost fremanezumabu, při plánování a zahájení léčby pacientů s migrénou musíme však brát v úvahu také metabolická onemocnění, psychiatrická onemocnění a další komorbidity,“ shrnula docentka Szabó.

Perspektivy napříč zeměmi – klinická doporučení pro časnou a účinnou léčbu migrény

Docent Andrej Fabjan, MD, PhD, z Univerzitního klinického centra v Lublani, Slovinsko, otevřel téma optimalizace léčby migrény prostřednictvím včasného nasazení vysoce účinných nových cílených léků.

Migréna představuje globální zdravotní a ekonomickou zátěž také z toho důvodu, že postihuje zejména osoby v produktivním věku. Je proto třeba proaktivní přístup k tomuto onemocnění. Při navrhování léčebné strategie je žádoucí vyvážit cíle akutní a preventivní léčby. V případě akutního záchvatu se jedná o úlevu od bolesti do dvou hodin po podání léku a trvalou úlevu po dobu až 48 hodin bez recidivy, o vymizení příznaků spojených s migrénou (nauzea, fotofobie, fonofobie aj.) a o obnovení schopnosti pracovat a vést normální společenský život. Preventivní cíle se zaměřují na modifikaci průběhu onemocnění – snížení počtu MMD alespoň o 50 %, zmírnění závažnosti a zkrácení doby jednotlivých záchvatů, zlepšení kvality života a omezení invalidity související s migrénou, snížení potřeby akutní medikace a zabránění MOH, prevenci přechodu do chronické formy [44,101–103].

Jak tedy mezinárodní guidelines přesně definují, kdy by pacient měl zahájit preventivní léčbu? Mezi americkými a evropskými doporučeními jsou určité rozdíly. Americké doporučené postupy (American College of Physicians/American Headache Society, ACP/AHS) [101] strukturované na základě frekvence záchvatů a míry zhoršení kvality života důrazně doporučují zahájit prevenci při šesti nebo více dnech s bolestí hlavy za měsíc, nebo dokonce již při třech až čtyřech dnech, pokud je každá ataka doprovázena závažným zhoršením kvality života. Naopak evropské doporučené postupy (European Headache Federation, EHF) [103] stanovují flexibilnější prahovou hodnotu a EHF doporučuje preventivní léčbu již při dvou nebo více dnech s migrénou za měsíc, pokud tyto dny významně zhoršují kvalitu života pacienta. Pokyny se shodují v tom, že 100 % pacientů s chronickou migrénou by mělo být léčeno. Jedná se o nemocné s nejzávažnějším průběhem, kteří mají alespoň 15 dnů s bolestmi hlavy za měsíc, z nichž většina má charakter migrény.

Výběr léku k dosažení léčebných cílů vyžaduje vyvážení charakteristik pacienta (komorbidity ad.) a polyfarmakoterapie na jedné straně a charakteristik migrény a profilu nežádoucích účinků samotného přípravku na straně druhé. V kaž­do­den­ní praxi je však významný také ekonomický faktor. Úkolem lékařů je tedy poskytnout zdravotním pojišťovnám data, která prokážou, že léčba časná a vysoce účinná (stratifikovaná péče) je pro systém mnohem nákladově efektivnější než léčba vedená starším způsobem (stupňovitá péče).

Stupňovitá péče představuje přístup ovlivněný finanční náročností léčby. Tento proces se může protahovat na měsíce či roky, kdy pacient zůstává na suboptimální léčbě, a může mj. dojít k přechodu z epizodické migrény do chronické formy. Stratifikovaná péče je moderním přístupem, při němž lékař přizpůsobuje intenzitu léčby počáteční závažnosti onemocnění a míře postižení pacienta od jeho první návštěvy ambulance [103–105]. Rozdílnost přístupů dokládá průlomová studie z roku 2000, v níž autoři sledovali pacienty s šesti po sobě jdoucími záchvaty a náhodně je rozdělili buď do skupiny se stratifikovanou péčí, nebo do dvou skupin se stupňovitou péčí a potvrdili, že stratifikovaná péče je statisticky významně účinnější (graf 2) [105].

Jednotlivé země se také liší úhradovými kritérii pro anti‑CGRP terapii. Účinnost anti‑CGRP léčby ve srovnání se standardní perorální terapií doložila řada RCT [106–108].

Data z RWE i RCT shromážděná do rozsáhlých systematických přehledů a metaanalýz potvrzují tento klinický konsenzus. Rozsáhlá síťová metaanalýza zahrnující 74 RCT a necelých 33 000 pacientů ukázala, že anti‑CGRP monoklonální protilátky mají nejlepší celkový profil bezpečnosti a účinnosti ze všech preventivních tříd léků a ve srovnání s placebem nevykazují zvýšení výskytu nežádoucích účinků [109]. Z řady dalších prací přednášející jmenoval německou práci z letošního roku, která potvrdila, že setrvání na léčbě anti‑CGRP monoklonálními protilátkami po šesti měsících dosahuje téměř 90 % oproti 34 % u standardní perorální léčby [110].

Počáteční náklady na anti‑CGRP terapii se mohou zdát vysoké. V celkovém ekonomickém obrazu ale přímé náklady představují ve skutečnosti pouze 7 % všech nákladů, zbývajících 93 % tvoří náklady nepřímé, především absence v práci a přítomnost na pracovišti i ve stavu nemoci. Nákladově efektivní pak nejsou jen pacienti s velmi výraznou odpovědí na anti‑CGRP léčbu, ale také ti s částečnou odpovědí, u nichž došlo k 30–50% snížení počtu MMD [111–113]. Navíc počet pacientů, u nichž selhaly dvě nebo více předchozích preventivních terapií a které je třeba léčit anti‑CGRP terapií, aby u nich došlo k více než 50% snížení počtu MMD, je velmi nízký – 2,7–6,0 osoby [114].

Jaké jsou klíčové skupiny pacientů, které by ze včasné intervence pomocí anti‑CGRP léčby měly největší prospěch? Jsou to především pacienti s epizodickou migrénou s vysokou frekvencí záchvatů a s chronickou migrénou i nemocní s tendencí k progresi do chronické migrény. Dále pacienti s MOH, kde studie ukázaly, že zavedení anti‑CGRP léčby i při absenci předchozí detoxifikace přináší podobné výsledky jako při jejím absolvování. Řadíme sem pacienty s opakovanými předchozími neúspěchy v preventivní léčbě a s prokazatelně modifikovatelnými rizikovými faktory pro progresi migrény, jako jsou deprese, obezita, alodynie. V neposlední řadě jsou to nemocní s těžkou depresivní poruchou [21,115–118].

Mezinárodní společnost pro bolesti hlavy (International Headache Society, IHS) vyzývá k zásadní změně, a to k přechodu od prevence záchvatů k prevenci progrese onemocnění, což znamená proaktivní přístup, který je individualizovaný a se včasným nástupem. Preventivní terapie by měla být zahajována již při 2–4 MMD a měly by být prosazovány terapie zaměřené na CGRP, neboť mají rychlý nástup účinku, dlouhotrvající efekt, příznivou snášenlivost a zabraňují chronifikaci onemocnění [44]. Také AHS a EHF prosazují anti‑CGRP terapie jako možnost léčby první linie a podporují stratifikovaný přístup [119,120].

Docent Fabjan závěrem zopakoval výzvu, aby lékaři léčili včas a účinně a prosazovali přístup v souladu s klinickými doporučeními namísto stupňovité péče. Rovněž by bylo optimální prodloužit lhůtu na prokázání účinnosti léčby ze stávajících tří na šest měsíců, neboť jedna ze studií ukázala [121], že minimálně u 55 % pacientů, kteří v prvních třech měsících nereagovali na anti‑CGRP monoklonální protilátky, se odpověď na terapii rozvinula v následujících měsících.

Videozáznam celého webináře najdete zde:

Literatura

[1]     Dresler T, Caratozzolo S, Guldolf K, et al. Understanding the nature of psychiatric comorbidity in migraine: a systematic review focused on interactions and treatment implications. J Headache Pain 2019; 20: 51.
[2]     Stepień A, Domitrz I, Kozubski W, et al. Experts and national consultants’ recommendations regarding management of patients treated for migraine with comorbid depression. Diagnosis. Therapeutic Strategies. Part 2. Psychiatr Pol 2022; 56: 711–728.
[3]     Burch RC, Buse DC, Lipton RB. Migraine: Epidemiology, Burden, and Comorbidity. Neurol Clin 2019; 37: 631–649.
[4]     Smitherman TA, Penzien DB, Rains JC. Migraine and psychiatric comorbidity. Psychiatr Times 2013; 30: 1.
[5]     Driessen MT, Cohen JM, Patterson‑Lomba O, et al. Real‑world effectiveness of fremanezumab in migraine patients initiating treatment in the United States: results from a retrospective chart study. J Headache Pain 2022; 23: 47.
[6]     Zebenholzer K, Gall W, Wöber C. Use and overuse of triptans in Austria – a survey based on nationwide healthcare claims data. J Headache Pain 2016; 17: 15.
[7]     Minen MT, Tanev K. Influence of psychiatric comorbidities in migraineurs in the emergency department. Gen Hosp Psychiatry 2014; 36: 533–538.
[8]     Gasparini CF, Griffiths LR. The biology of the glutamatergic system and potential role in migraine. Int J Biomed Sci 2013; 9: 1–8.
[9]     Aggarwal M, Puri V, Puri S. Serotonin and CGRP in migraine. Ann Neurosci 2012; 19: 88–94.
[10]   Hasler G. Pathophysiology of depression: do we have any solid evidence of interest to clinicians? World Psychiatry 2010; 9: 155–161.
[11]   Mathé AA, Agren H, Lindström L, Theodorsson E. Increased concentration of calcitonin gene‑related peptide in cerebrospinal fluid of depressed patients. A possible trait marker of major depressive disorder. Neurosci Lett 1994; 182: 138–142.
[12]   Peek AL, Leaver AM, Foster S, et al. Increased GABA+ in people with migraine, headache, and pain conditions – A potential marker of pain. J Pain 2021; 22: 1631–1645.
[13]   Leistad RB, Stovner LJ, White LR, et al. Noradrenaline and cortisol changes in response to low‑grade cognitive stress differ in migraine and tension‑type headache. J Headache Pain 2007; 8: 157–166.
[14]   Jahangir S, Adjepong D, Al‑Shami HA, Malik BH. Is There an Association Between Migraine and Major Depressive Disorder? A Narrative Review. Cureus 2020; 13: e8551.
[15]   Fugger G, Dold M, Bartova L, et al. Clinical Correlates and Outcome of Major Depressive Disorder and Comorbid Migraine: A Report of the European Group for the Study of Resistant Depression. Int J Neuropsychopharmacol 2020; 23: 571–577.
[16]   EMA – opatření k zamezení expozice valproátu v graviditě. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/valproate‑related‑substances‑0 [Accessed September 2023]
[17]   Bae J, Sung H‑K, Kwon N‑Y, et al. Cognitive Behavioral Therapy for Migraine Headache: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Medicina (Kaunsas) 2022; 58: 44.
[18]   Lipton RB, Cohen JM, Galic M, et al. Effects of fremanezumab in patients with chronic migraine and comorbid depression: Subgroup analysis of the randomized HALO CM study. Headache 2021; 61: 662–672.
[19]   Tepper S, Brössner G, Buse D, et al. Efficacy of Erenumab for the Treatment of Patients with Episodic Migraine with Depression and/or Anxiety. Neurology 2018; 90: P4.105.
[20]   Smitherman TA, Tietjen GE, Schuh K, et al. Efficacy of Galcanezumab for Migraine Prevention in Patients With a Medical History of Anxiety and/or Depression: A Post Hoc Analysis of the Phase 3, Randomized, Double‑Blind, Placebo‑Controlled REGAIN, and Pooled EVOLVE‑1 and EVOLVE‑2 Studies. Headache 2020; 66: 2202–2219.
[21]   Lipton RB, Ramirez Campos VR, Roth‑Ben Arie Z, et al. Fremanezumab for the Treatment of Patients With Migraine and Comorbid Major Depressive Disorder: The UNITE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2025; 82: 560–569.
[22]   Ramirez Campos V, et al. IHC 2023: Seoul, South Korea, September 14–17. IHC23‑IND‑014.
[23]   Vikelis M, Dermitzakis EV, Xiromerisiou G, et al. Effects of fremanezumab on psychiatric comorbidities in difficult‑to‑treat patients with chronic migraine: post hoc analysis of a prospective, multicenter, real‑world Greek registry. J Clin Med 2023; 12: 4526.
[24]   Costa V, Graziano Custodio M, Gefen E, Fregni F. The relevance of the real‑world evidence in research, clinical, and regulatory decision making. Front Public Health 2025; 13: 1512429.
[25]   Barbanti P, Egeo G, Proietti S, et al. Assessing the Long‑Term (48‑Week) Effectiveness, Safety, and Tolerability of Fremanezumab in Migraine in Real Life: Insights from the Multicenter, Prospective, FRIEND3 Study. Neurol Ther 2024; 13: 611–624.
[26]   Caronna E, et al. IHC 2025. São Paulo, Brazil, September 10–13. IHC‑LBAPO‑061.
[27]   Barbanti P, Aurilia C, Egeo G, et al. Ultra‑late response (> 24 weeks) to anti‑CGRP monoclonal antibodies in migraine: a multicenter, prospective, observational study. J Neurol 2024; 271: 2434–2443.
[28]   Ashina M, et al. Oral presentation. EAN 2025, Helsinki, Finland, June 21–24. EPR‑039.
[29]   Ashina M, et al. EAN 2025, Helsinki, Finland, June 21–24. EPO‑063.
[30]   Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri‑Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two‑to‑four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b study. Lancet 2018; 392: 2280–2287.
[31]   Barbanti P, Egeo G, Aurilia C, et al. Predictors of response to anti‑CGRP monoclonal antibodies: a 24‑week, multicenter, prospective study on 864 migraine patients. Headache 2021; 61: 363–372.
[32]   Mulleners WM, Kim B‑K, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2020; 19: 814–825.
[33]   Vernieri F, Altamura C, Brunelli N, et al. Galcanezumab for the prevention of high frequency episodic and chronic migraine in real life in Italy: a multicenter prospective cohort study (the GARLIT study). J Headache Pain 2021; 22: 35.
[34]   Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet 2019; 394: 1030–1040.
[35]   Naegel S, Cohen J, Ramirez Campos V, et al. 086 Long‑term efficacy of fremanezumab in migraine patients with inadequate response to prior preventive medication classes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022; 93: e2.
[36]   Barbanti P, Egeo G, Aurilia C, et al. Early and sustained efficacy of fremanezumab over 24‑weeks in migraine patients with multiple preventive treatment failures: the multicenter, prospective, real‑life FRIEND2 study. J Headache Pain 2023; 24: 30.
[37]   Jaimes A, Gómez A, Pajares O, Rodríguez‑Vico J. Effectiveness of switching strategies in CGRP monoclonal antibody therapy for migraine: A retrospective cohort study. Headache 2025; 65: 619–630.
[38]   Torphy B, et al. AHS 2025, Minneapolis, USA, June 19–22. P‑345.
[39]   Cretella G, et al. MTIS 2024, London, UK, September 5–8. EP.28.
[40]   Gonzalez‑Martinez A, Sanz‑García A, García‑Azorín D, et al. Effectiveness, tolerability, and response predictors of preventive anti‑CGRP mAbs for migraine in patients over 65 years old: a multicenter real­‑world case‑control study. Pain Med 2024; 25: 194–202.
[41]   Nahas SJ, Naegel S, Cohen JM, et al. Efficacy and safety of fremanezumab in clinical trial participants aged ≥60 years with episodic or chronic migraine: pooled results from 3 randomized, double‑blind, placebo‑controlled phase 3 studies. J Headache Pain 2021; 22: 141.
[42]   Caronna E, Gallardo VJ, Egeo G, et al. Redefining migraine prevention: early treatment with anti‑CGRP monoclonal antibodies enhances response in the real world. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2024; 95: 927–937.
[43]   Ashina M, et al. EAN 2025, Helsinki, Finland, June 21–24. EPR‑038.
[44]   Pozo‑Rosich P, Caronna E, Sacco S, et al. Early treatment in migraine – A call to shift prevention from attacks to disease progression: A position statement from the International Headache Society. Cephalalgia 2025; 45: 1–9.
[45]   Sacco S, Ashina M, Tassorelli C, et al. Setting higher standards for migraine prevention: A position statement of the International Headache Society. Cephalalgia 2025; 45: 3331024251320608.
[46]   Sun W, Li Y, Xia B, et al. Adverse event reporting of four anti‑Calcitonin gene‑related peptide monoclonal antibodies for migraine prevention: a real‑world study based on the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol 2024; 14: 1257282.
[47]   Charles CA, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene‑related peptide‑targeting therapies are a first‑line option for the prevention of migraine: An American Headache Society position statement update. Headache 2024; 64: 333–341.
[48]   Sacco S, Amin FM, Ashina M, et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention – 2022 update. J Headache Pain 2022; 23: 67.
[49]   Puledda F, Sacco S, Diener H‑C, et al. International Headache Society Global Practice Recommendations for Preventive Pharmacological Treatment of Migraine. Cephalalgia 2024; 44: 3331024241269735.
[50]   Ailani J, Burch RC, Robbins MS, et al. The American Headache Society Consensus Statement: Update on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache 2021; 61: 1021–1039.
[51]   Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain 2019; 20: 6.
[52]   GBD 2021. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990‑2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol 2024; 23: 344–381.
[53]   Vetvik KG, Macgregor EA, Lundqvist C, et al. Prevalence of menstrual migraine: a population‑based study. Cephalalgia 2014; 34: 280–288.
[54]   Headache classification Committee of the International Headache Society (HIS) the international classification of headache disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38: 211.
[55]   MacGregor EA, Frith A, Ellis J, et al. Incidence of migraine relative to menstrual cycle phases of rising and falling estrogen. Neurology 2006; 67: 2154–2458.
[56]   Verhagen IE, van der Arend BWH, van Casteren DS, et al. Sex differences in migraine attack characteristics: A longitudinal E‑diary study. Headache 2023; 63: 333–341.
[57]   van Casteren DS, Verhagen IE, van der Arend BWH, et al. Comparing Perimenstrual and Nonperimenstrual Migraine Attacks Using an e‑Diary. Neurology 2021; 97: e1661–e1671.
[58]   MacGregor EA, Victor TW, Hu X, et al. Characteristics of menstrual vs nonmenstrual migraine: a