Biomarkery u Friedreichovy ataxie
MUDr. Jaroslava Paulasová Schwabová, Ph.D., (Centrum hereditárních ataxií, Neurologická klinika a Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol a Homolka) přednesla zajímavou prezentaci o (ne)existenci spolehlivých biomarkerů pro hodnocení progrese a monitorace účinků léčby u Friedreichovy ataxie (FA). Závěrem zmínila velmi nadějnou práci, která představila využití strojového učení při definování kompozitních biomarkerů. Tato metoda by mohla představovat budoucnost v rámci monitorování tíže a progrese neurologických onemocnění.
Biomarker je objektivně měřitelný indikátor biologického stavu, procesu nebo odpovědi organismu na léčbu či expozici. Používá se pro diagnostiku, prognózu, sledování průběhu nemoci nebo hodnocení účinku terapie. „V praxi biomarkery využíváme denně a známe výhody i limity používaných biomarkerů, ať se se jedná o glykovaný hemoglobin, CRP, nebo hodnoty krevního tlaku. U některých biomarkerů však nemáme tak robustní data a musíme je hodnotit s určitou opatrností,“ upozornila doktorka Paulasová Schwabová. Podle jejích slov patří mezi lépe probádané ukazatele biomarkery stárnutí.
Autoři citovaného článku [1] v přehledu uvádějí současné poznatky o biomarkerech stárnutí na úrovni buněčné, tkáňové i celého organismu u lidí a primátů. Na celulární, subcelulární a molekulární úrovni hodnotí buněčný cyklus, ztrátu integrity genomu, zkracování telomer, epigenetickou nestabilitu, změny nukleární architektury, mitochondriální poškození, lysozomální dysfunkci a další změny. Do tkáňových změn patří (kromě dalších) i změny centrálního nervového systému, imunosenescence, změny kardiovaskulární a muskuloskeletální. Na úrovni celého organismu se autoři zmiňují mimo jiné o změnách fyziologických ukazatelů, např. rychlosti chůze, síle úchopu atd. Pro tyto změny pak nacházejí možné biomarkery.
Některé biomarkery identifikované z výše uvedených změn při stárnutí mohou být užitečné i jako ukazatele progrese u FA. Všechny biomarkery, přestože mohou být jednoduše dostupné, nelze u FA vždy použít, protože míra a frekvence orgánového postižení (kardiomyopatie, diabetes mellitus) nemusejí odpovídat tíži postižení jiných systémů, např. neurologického.
Ačkoliv byla ve studiích FA zkoumána široká škála biomarkerů, optimální ukazatel pro posouzení progrese onemocnění nebo terapeutického přínosu dosud nebyl identifikován. V databázích PubMed, MEDLINE a EMBASE autoři citované práce [2] do června 2023 analyzovali všechny původní studie (s ≥ 5 účastníky a ≥ 2 měsíci sledování), které by uváděly vliv terapeutických intervencí na konkrétní biomarkery (např. kardiologické, biochemické či neurofyziologické). Zkoumali mimo jiné schopnost biomarkerů detekovat i mírnou progresi onemocnění.
Do analýzy bylo zahrnuto celkem 43 studií s 1 409 pacienty s FA. Statisticky významné zlepšení skóre na klinické škále FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale) a modifikované škále mFARS bylo pozorováno po podání léku, který zmírňuje mitochondriální dysfunkci: SMD (standardizovaná průměrná odchylka) = –0,32 (–0,62 až –0,02). Index hmotnosti levé komory (LVMI) se významně zlepšil (SMD –0,34; –0,5 až –0,18) po 28,5 měsíce léčby. LVMI však zůstal u neléčených pacientů stabilní (SMD 0,05; –0,3 až 0,41) i po šestiměsíčním sledování. Žádný ze zbývajících biomarkerů se významně nezměnil po žádné léčebné intervenci ani během přirozeného vývoje onemocnění. Klinické důsledky těchto výsledků by však měly být interpretovány s opatrností vzhledem k nedostatečné statistické síle důkazů.
„Škály FARS a mFARS a index hmotnosti levé srdeční komory jsou v současnosti jedinými biomarkery, které mají u pacientů s FA nějaký klinický význam. Další biomarkery, jako jsou ejekční frakce levé komory, koncentrace troponinu či natriuretického peptidu nebo galektinu‑3, se ukázaly jako nepřínosné,“ shrnula doktorka Paulasová Schwabová [3].
Koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) byly významně zvýšeny u pacientů s FA mladších 40 let. Vykazovaly závislost na věku – s věkem u FA klesaly, ale u kontrolní skupiny se naopak zvyšovaly. Tato zjištění bohužel vylučují jejich použití jako lehce interpretovatelného a spolehlivého biomarkeru [4].
V praxi se používají u všech pacientů s hereditární ataxií klinické škály SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) a mFARS. SARA je klinická semikvantitativní škála pro hodnocení tíže cerebelární ataxie. Škála hodnotí osm položek: chůzi, stoj, sed, řeč, dysmetrii, test prst–nos, diadochokinezi, test pata–holeň. Maximum dosažených bodů je 40. FARS/mFARS je vyšetření, které kromě posturální stability hodnotí podrobně koordinaci horních a dolních končetin, řečové funkce, postižení periferního nervu, svalovou sílu končetin i autonomní dysfunkce.
SARA se využívá i u pacientů s jiným typem hereditární ataxie, je rychlejší, ale je také méně citlivá. Nereflektuje dostatečně neataktické symptomy a v pozdních stadiích je zde riziko efektu stropu (ceiling effect), tj. pacient se klinicky zhoršuje, ale škála to již není schopna reflektovat. V časných fázích koreluje dobře s mFARS, v pozdních méně. U FA je progrese 0,5–1 bod za rok, s větší progresí v počátcích onemocnění. Na škále mFARS (18 položek s maximem 90 bodů) se nejrychleji zhoršuje posturální stabilita. U mFARS je také riziko efektu stropu. Progrese u FA bývá 2 body za rok (±1).
Senzitivita klinických škál do jisté míry souvisí s tíží FA, hůře se postihuje mírnější progrese. Trajektorie progrese onemocnění záleží rovněž na tom, zda je vyšetřován chodící či nechodící pacient.
Tříletá data z klinické studie MOXIe prokazují 55% snížení progrese na škále mFARS při léčbě omaveloxolonem v porovnání s historickou kohortou. Prodloužení studie (OLE) na pět let prokazuje 67,9% redukci progrese na škále mFARS při léčbě v porovnání s odpovídajícími kontrolami [5].
„Progresi FA umíme pomocí škál dobře měřit v klinických studiích, které probíhají na větším počtu pacientů, ale využít těchto průměrovaných hodnot u konkrétního pacienta v konkrétním klinickém stadiu může být zavádějící a rozhodně to má své limity,“ podotkla doktorka Paulasová Schwabová.
Biomarkery ve FN Motol
S cílem identifikovat biomarkery mitochondriální dysfunkce, zlepšit porozumění terapeutickému mechanismu omaveloxolonu a nalézt markery pro monitorování účinku terapie zkoumají lékaři ve FN Motol markery oxidativní fosforylace, mitofagie (uplatňuje se i u Alzheimerovy demence), feroptózy a oxidativního stresu.
Naděje v podobě kompozitních biomarkerů
Studie uveřejněná v květnu 2025 je průkopníkem ve vývoji klinicky relevantních, vícedoménových, plně objektivních kompozitních biomarkerů závažnosti a progrese onemocnění [6]. Využívá kombinaci dat z multimodálních neurozobrazovacích technik s dalšími informacemi, jako jsou demografické údaje, anamnéza onemocnění a genetické nálezy.
Do studie bylo zařazeno 31 jedinců s FA a 31 kontrolních osob z longitudinální multimodální studie přirozeného průběhu IMAGE‑FRDA. Pomocí regresního modelu prediktivního strojového učení (ML) s elastickou sítí byla odvozena vážená kombinace ukazatelů základních údajů, strukturální MRI, difuzní MRI a kvantitativního mapování susceptibility (QSM), které predikovaly progresi na Friedreichově škále hodnocení ataxie (FARS) s vysokou přesností (R2 = 0,79, se střední kvadratickou chybou [RMSE] = 13,19).
Tento kompozitní ukazatel také vykazoval silnou senzitivitu k progresi onemocnění v průběhu dvou let (Cohen’s d = 1,12), čímž překonal citlivost samotného skóre FARS (d = 0,88). Přístup byl validován pomocí SARA, což prokazuje potenciál a robustnost kompozitních ukazatelů (stanovených ML) překonat jednotlivé biomarkery a fungovat jako doplňkové nebo náhradní markery závažnosti a progrese onemocnění.
„Další validace, zdokonalení a integrace datových modalit však otevřou nové možnosti pro převedení těchto biomarkerů do klinické praxe a klinických studií pro FA, stejně jako pro další vzácná neurodegenerativní onemocnění,“ komentovala doktorka Paulasová Schwabová.
Literatura
[1] Wu Z, Qu J, Zhang W, et al. Biomarkers of ageing of humans and non‑human primates. Nat Rev Mol Cell Biol 2025; 26: 826–847.
[2] Gavriilaki M, Chatzikyriakou E, Moschou M, et al. Therapeutic Biomarkers in Friedreich’s Ataxia: a Systematic Review and Meta‑analysis. Cerebellum 2024; 23: 1184–1203.
[3] Mohamed IM, Omayer A, Tarek Bekhit D, et al. Characterizing the Role of Cardiac Biomarkers in Friedreich’s Ataxia and Establishing Demographic and Echocardiographic Correlations – A Meta‑analytic Review (P6‑5.030). Neurology 2025; 104(Suppl 1): 3227.
[4] Rummey C, Thomas‑Black G, Garcia‑Moreno H, et al; European Friedreichʼs Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS). Increase of Plasma Biomarkers in Friedreichʼs Ataxia: Potential Insights into Disease Pathology. Mov Disord 2025; 40: 1863–1873.
[5] Lynch DR, Goldsberry A, Rummey C, et al. Propensity matched comparison of omaveloxolone treatment to Friedreich ataxia natural history data. Ann Clin Transl Neurol 2024; 11: 4–16.
[6] Saha S, Corben LA, Selvadurai LP, et al. Predictive machine learning and multimodal data to develop highly sensitive, composite biomarkers of disease progression in Friedreich ataxia. Sci Rep 2025; 15: 17629.