Friedreichova ataxie – multisystémové onemocnění
Friedreichova ataxie (FA) představuje nejčastější autozomálně recesivní dědičnou ataxii. Její patogenetickou podstatou je mitochondriální dysfunkce v důsledku snížené exprese genu FXN pro protein frataxin. První příznaky FA se objevují charakteristicky ve věku mezi 10 a 15 lety. I přes kontinuální intenzivní výzkum zůstává zatím FA nevyléčitelnou nemocí. Omaveloxolon patří do specifické třídy léčiv nazývaných modulátory Nrf2 (nukleární transkripční faktor) a je prvním lékem schváleným pro pacienty s FA, jenž zasahuje přímo do patofyziologie nemoci. Omaveloxolon přináší pacientům naději na zpomalení progrese onemocnění a významné zlepšení kvality života [1].
Podle současné interpretace je ataxie neurologický symptom, který spočívá v poruše koordinace pohybů a může být součástí 296 rozličných syndromů. Problematika pestré a nesmírně heterogenní skupiny nemocí, jež se mohou projevovat ataxií, je složitá, komplexní a správná diferenciální diagnostika je značně obtížná – ne však nerealizovatelná [1].
Friedreichova ataxie je genetická, progresivní a invalidizující neurodegenerativní porucha hybnosti doprovázená četnými non‑neurologickými příznaky s typickou manifestací před 20. rokem. Představuje nejčastější autozomálně recesivní (AR) dědičnou ataxii a zároveň vůbec nejčastější typ hereditární ataxie u kavkazské populace. Přesto však spadá do kategorie vzácných onemocnění: v České republice je diagnostikováno asi 50 pacientů, pravděpodobně však je v ČR nemocných s FA více [1].
FA byla poprvé popsána Nicolausem Friedreichem, německým patologem a neurologem [2,3]. Friedreich ve svých pracích popsal onemocnění u devíti členů ze tří rodin a v roce 1876 vyslovil předpoklad dědičné povahy poruchy [3]. Objevit genetický defekt, který je podkladem FA, však trvalo celých 120 let [3,4]. Identifikace mutace v genu kódujícím frataxin (FXN) akcelerovala rychlý vývoj v oboru a FA se záhy stala modelovou poruchou.
Mitochondriální dysfunkce
Podstatou FA je mitochondriální dysfunkce v důsledku snížené exprese genu FXN pro protein frataxin. Nepříznivě jsou ovlivněny buňky se značnou energetickou náročností, tedy neurony, kardiomyocyty nebo pankreatické beta buňky, které jsou závislé na produkci adenosintrifosfátu (ATP). Na molekulární úrovni se jedná o poruchu způsobenou abnormální expanzí trinukleotidové repetice GAA (guanin–adenin–adenin) v prvním intronu genu pro mitochondriální FXN, který je lokalizován na dlouhém raménku 9. chromozomu [3]. V normální populaci bývá počet GAA tripletů < 30. Zhruba u 96–98 % pacientů s FA je detekována amplifikace repetic GAA až na 66–1 700 kopií na obou alelách genu FXN (u 2–4 % nemocných byly popsány jiné mutace v daném genu, resp. na jedné alele dochází k expanzi GAA tripletů, na druhé k bodové mutaci) [4,5].
I přes intenzivní výzkum zůstává zatím FA nevyléčitelnou nemocí. Podobně jako u mnoha jiných neurodegenerativních onemocnění byla i u FA hlavní terapeutickou modalitou pouze symptomatická léčba. Situace v zemích Evropské unie se změnila příchodem nového léku – omaveloxolonu, jenž zasahuje přímo do patofyziologie nemoci [1].
Klinický obraz
První příznaky FA se objevují charakteristicky ve věku mezi 10 a 15 lety, jsou však známy i formy s časným nástupem do 10. roku a formy pozdní (late‑onset FA, LOFA) s prvními symptomy po 25. roce nebo very late‑onset FA (VLOFA), kdy se symptomy objeví až po 40. roce. Jsou zdokumentovány případy stanovení diagnózy FA ve druhém roce života, ale i v 80 letech. Obecně platí, že čím dříve nemoc propukne, tím rychlejší a horší je její vývoj [6].
Klinický obraz je důsledkem kombinované zadněprovazcové a mozečkové ataxie, avšak svůj podíl mají projevy postižení horního i dolního motoneuronu, což vytváří obraz smíšené parézy s akcentem na dolních končetinách. Kromě degenerace a abnormálního vývoje mozečku a míchy se také uvádí progresivní úbytek buněk v gangliích zadních míšních kořenů, jader hlavových nervů, poškození mozkového kmene, kortikálních, vestibulárních drah, včetně periferní vestibulopatie [7].
Příznaky FA bývají zpočátku nespecifické (zakopávání). Časem se začínají zhoršovat chůze a rovnováha, dochází k častým pádům, relativně časně se objevují poruchy artikulace a polykání. S progresí je značná část nemocných odkázána na invalidní vozík. Většina pacientů ztratí schopnost chodit, stát, nebo dokonce sedět bez opory do 10–15 let od začátku nemoci [7,8].
Kognice zůstává dobře zachována, nicméně byly zjištěny určité diskrétní abnormity především v exekutivních funkcích [9]. Zcela dominantní je závažné fyzické postižení, které má rozsáhlý dopad na osobní i profesní rozvoj osobnosti [1].
V objektivním neurologickém nálezu bývá patrná progredující ataktická chůze, neocerebelární symptomatika s intenčním tremorem, nystagmus, různě závažné poškození zraku asociované s atrofií zrakového nervu, nezřídka je onemocnění spojeno s poruchami až ztrátou sluchu. Na dolních končetinách může být zřetelně vyjádřena spasticita, typická je hypo‑ až areflexie a v kontrastu s ní dobře výbavné extenční pyramidové jevy [1,8].
Multisystémové postižení
Kromě neurologických příznaků může být přítomno postižení kardiovaskulárního, endokrinního nebo muskuloskeletálního systému a součástí klinického obrazu bývají i autonomní obtíže.
Sekundární kardiovaskulární komplikace se objevují až u dvou třetin pacientů a zahrnují zejména kardiomyopatii připomínající hypertrofickou kardiomyopatii [8]. V pozdějších fázích onemocnění jsou nemocní s větší pravděpodobností ohroženi výskytem poruch srdečního rytmu a městnavého srdečního selhání, které představují nejčastější příčinu smrti u pacientů s FA. Průměrný věk dožití se pohybuje kolem 37,5 roku [10].
Přibližně u 30 % pacientů se vyvine diabetes mellitus, který nelze jednoznačně a jednoduše klasifikovat jako typ 1 nebo 2, a může být navíc částečně refrakterní na konvenční léčbu [11].
Muskuloskeletální postižení zahrnuje skoliózu, jež může předcházet ostatním příznakům, a charakteristický je výskyt deformit nohou jako pes cavus či pes equinovarus. Právě závažnost poškození jednotlivých orgánů může značně ovlivnit vlastní průběh nemoci a výrazně limitovat délku života pacientů [8].
Diagnostický proces
Diagnostika FA se opírá o důkladnou anamnézu a fyzikální vyšetření. Nález symptomu ataxie spouští poměrně složitý diferenciálnědiagnostický proces [1]. Podrobně se diagnostikou a diferenciální diagnostikou zabývá ve své přednášce Jaroslava Paulasová Schwabová (str. 13).
Už v této fázi diagnostiky je nezbytná multioborová spolupráce. Kromě základního hematologického vyšetření krve včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů, biochemické analýzy spolu s iontogramem, vyšetřením koncentrace hormonů štítné žlázy a vitaminů (zejména vitaminu E a vitaminů skupiny B), glykovaného hemoglobinu, sedimentace, vyšetření moči je vhodné doplnit imunologický, revmatologický screening a základní onkoscreening.
Z neurologického hlediska se doplňuje především magnetická rezonance (MR) mozku a krční míchy, případně vyšetření elektrofyziologická a likvoru.
Abychom mohli nemoc diagnostikovat, je potřeba na ni v první řadě myslet. Je doporučeno provést vyšetření genetickým panelem ataxií, jehož součástí je i FA. Toto vyšetření se v rámci ČR provádí v Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol [1].
Diagnózu FA při důvodném podezření na tuto klinickou jednotku tedy potvrdí molekulárněgenetické vyšetření genu FXN. Je potřeba zdůraznit, že FA, jakožto onemocnění způsobené expanzí tripletů v nekódující oblasti, není detekovatelné celoexomovým sekvenováním. Mezi další indikační kritéria cíleného genetického testování patří vyšetření přenašečství FA u rodinných příslušníků diagnostikovaných pacientů, u partnerů přenašečů a vyšetření prenatální [1].
Omaveloxolon – nová naděje pro pacienty s FA
Téměř 30 let od objevení genetické podstaty FA se dostává na americký (2023) i evropský (2024) trh omaveloxolon, což je po chemické stránce triterpenoid oleananového typu. Jde o semisyntetickou sloučeninu a malou molekulu, která aktivuje dráhu nukleárního erytroidního faktoru 2 (nuclear factor erythroid 2‑related factor 2, Nrf2) prostřednictvím blokování ubikvitinace a následné degradace Nrf2.
Na základě analýzy fibroblastů získaných od pacientů s FA bylo taktéž zjištěno, že omaveloxolon v reakci na oxidační stres pomáhá udržet mitochondriální membránový potenciál a zabraňuje buněčné smrti indukované peroxidem vodíku [12,13].
V současnosti je perorální omaveloxolon jako historicky první cílená léčba FA schválen k terapii dospělých a dospívajících pacientů ve věku vyšším než 16 let v doporučené dávce 150 mg jedenkrát denně [12]. Bezpečnost a účinnost omaveloxolonu u pacientů s FA byly hodnoceny v multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II – MOXIe [14,15].
Závěr
Předpokladem úspěšného managementu FA a jejích komplikací je spolupráce multidisciplinárního týmu složeného z neurologů, rehabilitačních lékařů, fyzioterapeutů, kardiologů, diabetologů, ortopedů, spondylochirurgů, logopedů, psychologů, psychiatrů a dalších odborností [1]. Adekvátní symptomatická léčba má i nadále zásadní význam. Schválení omaveloxolonu regulatorními orgány představuje významný pokrok v dosavadním terapeutickém přístupu u pacientů s FA a přináší naději, že cílená léčba zlepší osud nemocných [1].
Literatura
[1] Vališ M, Halúsková S, Matyáš D, Hemerková P. Friedreichova ataxie – co jsme se naučili za 160 let. Neurol praxi 2024; 25: 296–302.
[2] Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet 2000; 37: 1–8.
[3] Schulz JB, Pandolfo M. 150 years of Friedreich ataxia: from its discovery to therapy. J Neurochem 2013; 126(Suppl 1): 1–3.
[4] Campuzano V, et al. Friedreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science 1996; 271: 1423–1427.
[5] Gatchel JR, Zoghbi HY. Diseases of unstable repeat expansion: mechanisms and common principles. Nat Rev Genet 2005; 6: 743–755.
[6] Parkinson MH, Boesch S, Nachbauer W, et al. Clinical features of Friedreich’s ataxia: classical and atypical phenotypes. J Neurochem 2013; 126(Suppl 1): 103–117.
[7] Pandolfo M, Pastore A. The pathogenesis of Friedreich ataxia and the structure and function of frataxin. J Neurol 2009; 256(Suppl 1): 9–17.
[8] Abrahão A, Pedroso JL, Braga‑Neto P, et al. Milestones in Friedreich ataxia: more than a century and still learning. Neurogenetics 2015; 16: 151–160.
[9] Corben LA, Georgiou‑Karistianis N, Fahey MC, et al. Towards an understanding of cognitive function in Friedreich ataxia. Brain Res Bull 2006; 70: 197–202.
[10] Tsou AY, Paulsen EK, Lagedrost SJ, et al. Mortality in Friedreich ataxia. J Neurol Sci 2011; 307: 46–49.
[11] Cnop M, Mulder H, Igoillo‑Esteve M. Diabetes in Friedreich ataxia. J Neurochem 2013; 126(Suppl 1): 94–102.
[12] Abeti R, Baccaro A, Esteras N, Giunti P. Novel Nrf2‑inducer prevents mitochondrial defects and oxidative stress in Friedreich’s ataxia models. Front Cell Neurosci 2018; 12: 188.
[13] Pilotto F, Chellapandi DM, Puccio H. Omaveloxolone: a groundbreaking milestone as the first FDA‑approved drug for Friedreich ataxia. Trends Mol Med 2024; 30: 117–125.
[14] Lynch DR, Farmer J, Hauser L, et al. Safety, pharmacodynamics, and potential benefit of omaveloxolone in Friedreich ataxia. Ann Clin Transl Neurol 2018; 6: 15–26.
[15] Lynch DR, Chin MP, Delatycki MB, et al. Safety and efficacy of omaveloxolone in Friedreich ataxia (MOXIe Study). Ann Neurol 2021; 89: 212–225.