Workshop – amyotrofická laterální skleróza

MUDr. Daniel Baumgartner, Ph.D., (Neuromuskulární centrum, Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol a Homolka) navázal na svou předchozí přednášku o amyotrofické laterální skleróze (ALS) praktickými postřehy z diferenciální diagnostiky. Své sdělení doplnil o kazuistiky.

Úvodem doktor Baumgartner shrnul základní charakteristiky ALS jako vysoce heterogenní skupiny onemocnění:

• Kognitivní porucha je běžným rysem ALS: frontotemporální demence a ALS tvoří dva konce spektra odrážejícího různé projevy stejného patogenního mechanismu.
• Postižení horních a dolních motoneuronů je u ALS variabilní: primární laterální skleróza (klinicky manifestní postižení pouze horního motoneuronu) a progresivní svalová atrofie (klinicky manifestní postižení pouze dolního motoneuronu) představují protilehlé, vymezené varianty v rámci fenotypového spektra.
• Ve vzácných případech může být u ALS postižen extrapyramidový, mozečkový, somatosenzorický i autonomní systém, což naznačuje, že ALS by měla být považována za multisystémové neurodegenerativní onemocnění.
• Klinická variabilita ALS musí být zohledněna při stanovení diagnózy i při komunikaci s pacientem [1].

Genetická etiologie ALS

Obecná míra heritability je odhadována na 40 %. V roce 1992 byl identifikován první gen spojený s ALS – SOD1. V posledních letech dochází k exponenciálnímu nárůstu počtu poznaných kauzálních/rizikových genů.

Klinické projevy a diagnóza

Dominuje progresivní, nebolestivá paréza/atrofie bez odpovídající poruchy čití, bez okohybné a sfinkterové poruchy. Rychlost progrese je interindividuálně heterogenní.

Diferenciální diagnóza

Při diagnóze ASL připadají v úvahu vyšší desítky diagnóz a není namístě zde všechny rozebírat. Klíčové jsou region manifestace a přítomnost či nepřítomnost známek postižení kortikospinální dráhy (kortikálního motoneuronu) a/nebo spinálního motoneuronu.

Při dominantních příznacích postižení dolního motoneuronu lze zvážit multifokální motorickou neuropatii, spinální muskulární atrofii, postpoliový syndrom, Kennedyho nemoc, chronickou zánětlivou demyelinizaci, polyradikuloneuropatii, myozitidu s inkluzními tělísky nebo spondylogenní či diskogenní kompresivní polyradikulopatii.

Dominuje‑li bulbární postižení, v diferenciální diagnostice je nutné pomýšlet na myasthenia gravis, myopatii (například okulofaryngeální muskulární dystrofii), cerebelární onemocnění, popř. infiltrativní nebo kompresivní lézi jazyka (dlaždicobuněčný karcinom).

Pokles hlavy (drop‑head syndrom) může být jedním z iniciálních symptomů ALS, ovšem v diferenciální diagnostice je nutné pomyslet opět na myasthenia gravis, myopatii, popř. neurodegenerativní jednotku: multisystémovou atrofii.

Při symptomatice postižení horního motoneuronu (léze kortikospinální dráhy či kortikálního motoneuronu) v diferenciální diagnostice uvažujeme o hereditární spastické paraparéze, nutričním deficitu vitaminu B₁₂, vitaminu E nebo mědi, adrenomyeloneuropatii, některých neurotropních infekčních agens (syfilis, HIV, HTLV‑1), ev. o autoimunitní etiologii v podobě primárně progresivní roztroušené sklerózy.

Při kombinovaném postižení horního a dolního motoneuronu představuje nejdůležitější (protože v populaci zároveň nejfrekventnější) diferenciálnědiagnostickou jednotku spondylogenní, popř. diskogenní kompresivní cervikální myelo(radikulo)patie; další diferenciálnědiagnosticky významnou jednotkou v této situaci je durální arteriovenózní fistula, popř. arteriovenózní malformace spojky v míšních obalech (dura mater).

Doporučená vyšetření (European Federation of Neurological Societies, EFNS 2012)

Obligátní:

• klinické neurologické vyšetření,
• elektromyografické vyšetření (EMG) včetně kondukčních studií,
• magnetická rezonance (mozek, krční či lumbosakrální mícha podle klinické prezentace),
• krevní vzorek (CRP, FW, tyreoidální hormony, B₁₂, elektroforéza/imunofixace),
• monitoring progrese: spirometrie, index tělesné hmotnosti (BMI), klinimetrie – revidovaná škála funkčního hodnocení amyotrofické laterální sklerózy ALSFRS‑R.

Fakultativní:

• likvor (celulizace, bílkovina, oligoklonální pásy).

Individuálně zvolená podle diferenciálnědiagnostického kontextu:

• protilátky (onkoneuronální, vaskulitické, anti­‑AchR/MuSK, gangliosidy: GM1, GD1a atd.),
• svalová biopsie (sIBM),
• analýza DNA – hexosaminidáza A a B (late onset Tayova–Sachsova choroba), AR (m. Kennedy/spinobulbární muskulární atrofie), SMN1 (SMA) [2].

Genetické testování (diagnostický panel a testování na repetici C9ORF72 – Southern Blot) má být rutinně provedeno jen u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou (včetně demence a psychiatrických poruch) po podepsání informovaného souhlasu [3].

Široké spektrum symptomů

Příznaky jsou variabilně akcentované/vyjádřené mezi jednotlivými odlišnými podtypy ALS a dynamicky se mění u individuálního pacienta s progresí nemoci.

Přehled nejčastějších symptomů: únava v 90 %, svalová ztuhlost v 84 %, svalové křeče v 74 %, zadýchávání v 66 %, poruchy spánku v 60 %, bolest v 59 %, úzkost v 55 %, deprese v 52 %, zvýšené slinění v 52 %, zácpa v 51 %, pseudobulbární afekce v 38 %, ztráta chuti k jídlu v 37 %, úbytek hmotnosti v 29 % [4].

Vybrané kazuistiky

U pacientky (nar. 1966) s prvními projevy v listopadu 2018 (lehká dysartrie) s pozvolným nárůstem potíží v roce 2019, EMG konfirmuje denervační‑reinervační syndrom. V období 2019–2020 se postupně rozvíjí dysfagie, současně dochází ke ztrátě hmotnosti (–12 kg); objevuje se sialorea – léčba parasympatolytikem s částečným efektem. V letech 2020–2021 ztrácí dalších 8 kg (celkem 20 kg od začátku nemoci).

V červnu 2021 vyšetřena v Neuromuskulárním centru FN Motol se závěrem: těžká dysartrie, lehká smíšená diparéza horních končetin – komunikuje hlavně písemně (mobil, notes); na dolních končetinách jen frustní centrální paraparéza (zvládá schody, chůze 3 km – pak únava); ale udává neefektivní expektoraci, proto je testován kašlací asistent (CoughAssist device, CAD) bez dosažení adekvátního léčebného efektu, zkoušena je alespoň odsávačka. Pro dysfagii doporučila nutriční poradna sipping.

V srpnu 2021 byla provedena videofluoroskopie polykacího aktu: pacientka aspiruje nezahuštěnou tekutinu, bez reflexního kašle, zahuštěná tekutina s rezidui zadržena ve valekulách epiglottis, proto zavedena perkutánní endoskopická gastrostomie (PEG; září 2021), což vedlo ke vzestupu hmotnosti o 5 kg (2021–2022). V září 2021 přes navýšenou parasymatolytickou léčbu přetrvává intenzivní sialorea, a tak byl v říjnu 2021 aplikován botulotoxin do příušní a submandibulární žlázy – s efektem.

V roce 2022 je pacientka stále schopna samostatné chůze, postupně ale narůstají dušnost a recidivující infekty dýchacích cest s nutností léčby antibiotiky. V prosinci 2022 retestován CAD – nadále bez adekvátního léčebného efektu. Současně je vyšetřena polygrafie ve spánkové laboratoři s nálezem ranní hyperkapnie, ale neinvazivní ventilace adekvátně léčebně nekompenzuje. Proto po delší diskusi byla v lednu 2023 založena tracheostomie a zahájena intermitentní domácí umělá plicní ventilace (dUPV), která postupně během roku 2023 přechází v trvalou. Zajištěn elektrický invalidní vozík (EIV), dále eye‑tracking device (TOBII). Pacientka umírá v červenci 2024.

Pacient (nar. 1957) s prvními projevy v říjnu 2017 (intermitentní křeče předloktí při řízení auta), v létě 2018 pozoruje oslabení břišní stěny (sklapovačky), fascikulace/křeče a mírnou atrofii prsních svalů. V zimě 2019 se objevuje foot‑drop levé nohy (při lyžování). Během roku 2019 se rozvíjí zátěžová dušnost (běžná chůze, schody) a postupně i ortopnoe s velmi nekvalitním spánkem, intenzivní xerostomie, dále velmi časté a intenzivní fascikulace/křeče. V srpnu 2019 byl vyšetřen v Neuromuskulárním centru FN Motol se závěrem: lehká smíšená kvadruparéza, bez bulbární léze, spirometrie – usilovná vitální kapacita (FVC) vsedě 2,4 l (55 % n. h.), vleže 1,3 l (29 % n. h.), depresivní syndrom. Zahájena terapie chininem (chinini hydrochloridi 3´ 100 mg, magistraliter kapsle) s úlevou od křečí a léčba antidepresivy (SSRI). V září 2019 testován CAD s velmi dobrou kompenzací, v říjnu 2019 limitovaná polygrafie s průkazem hyperkapnie, a proto jsou titrovány léčebné přetlaky BPAP/NIV pomocí nazální masky, díky níž jsou zlepšeny hlavně ortopnoe a spánek. Zjara 2020 se pacient vydává (přes doporučení!) na Nový Zéland – cestu zvládl bez komplikací. V druhé polovině roku 2020 dochází k výrazné progresi kvadruparézy, zajištěn je EIV; postupně pak polohovací lůžko, pro bolestivé komplikace (pánevní krajina, ramena) indikována nesteroidní analgetika a opioidy. V roce 2021 umírá.

Management symptomů

Doktor Baumgartner vysvětlil i to, jak postupovat v symptomatické léčbě.

Svalové symptomy

Křeče: chinini hydrochloridi (off‑label), mexiletin, karba­mazepin.

Spasticita: fyzioterapie > kanabinoidy (THC/CBD), off‑label: baklofen p.o. (i.th.), tizanidin, gabapentin, botulotoxin pro fokální spasmy.

Bolest

Bývá poddiagnostikovaná, běžná medikace + fyzioterapie (rozsah pohybu/kontraktury, spasticita), popřípadě protetika – individualizované krční, trupové ortézy.

Deprese

Především v iniciálních fázích, volba přípravku podle kontextu (TCA – sialorea, mirtazapin – anorexie a insomnie, SNRI – antinociceptivní, SSRI – apatie).

Psychosociální podpora

Podpora pečujících, sociální konzultace, pomoc pacientských organizací (ALSA z.s.).

Komunikace

Dysartrie, podle tíže deficitu: notes, mobil, tablet, TOBII.

Sialorea

Anticholinergika (TCA, buskopan), 2. linie – botulotoxin, 3. linie – radioterapie.

Kompenzační pomůcky

Manuální/elektrický invalidní vozík, zvedák, schodolez, elektrické polohovací lůžko.

Nutriční stav/dysfagie

Monitoring fagie a BMI, facilitační manévry + režimová opatření, PEG.

Respirační

Monitoring symptomů (FVC a PCF); NIV prodlužuje přežití a zlepšuje kvalitu života, CAD při neefektivním kašli.

Paliativní a terminální péče

Je nutné otevřít diskusi na téma terminální fáze nemoci ve vhodně zvoleném okamžiku (v době diagnózy, při projevech respirační insuficience/potřeby NIV, PEG) a informovat pacienta stran „dříve vysloveného přání“ s pomocí zformulovat a definovat (urgentní OTI‑UPV/tracheostomie, KPR) podle § 36 zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách: s písemným poučením a úředně ověřeným podpisem. Dříve vyslovené přání lze kdykoliv odvolat/revidovat. Pozor u pacientů s omezením svéprávnosti (5–15 % pacientů s frontotemporální demencí).

Kdy iniciovat paliativní péči? V literatuře jsou popsány tři přístupy [5]:

1. Poskytnutí paliativní péče v terminálním období.
2. Paliativní péče je poskytována ve stoupající intenzitě od diagnózy až do smrti.
3. Paliativní péče je poskytována, když to situace vyžaduje („trigger points“).

Pro terminální dyspnoi je možné použít:

• morfin s.c./i.v. infuze,
• benzodiazepiny (midazolam, lorazepam, diazepam),
• případně neuroleptika.

Literatura

[1]   Swinnen B, Robberecht W. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol 2014; 10: 661–670.
[2]   EFNS guidelines on the clinical management of amyotrophic lateral sclerosis (MALS) – revised report of an EFNS task force EFNS guidelines on the clinical management of amyotrophic lateral sclerosis (MALS) – revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2012; 19: 360–375.
[3]   Petri S, Grehl T, Grosskreutz J, et al. Guideline ”Motor neuron diseases“ of the German Society of Neurology (Deutsche Gesellschaft für Neurologie). Neurol Res Pract 2023; 5: 25.
[4]   Nicholson K, Murphy A, McDonnell E, et al. Improving symptom management for people with amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 2018; 57: 20–24.
[5]   Hogden A, Foley G, Henderson RD, et al. Amyotrophic lateral sclerosis: improving care with a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc 2017; 10: 205–215.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SPINRAZA

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SKYCLARYS

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU QALSODY

PDF Z CELÉ AKCE KE STAŽENÍ ZDE