Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

11 minut čtení 20. 4. 2009 Doc. MUDr. Pavel Horák, CSc. Vyšlo v titulu Remedia

Alfakalcidol [1a(OH)D3] je jedním ze synteticky vyrobených prekurzorů kalcitriolu. Jedná se o systém označovaný jako prodrug, kdy aktivní látka vzniká z podaného léčiva metabolickou změnou, v tomto případě hydroxylací, přímo v organismu. Po perorálním užití a střevní absorpci je alfakalcidol automaticky hydroxylován v játrech a částečně také v osteoblastech na 1a(25(OH)2D3. Jeho unikátní biologické a farmakologické vlastnosti ho činí velmi zajímavým z hlediska léčby osteoporózy. Oproti přirozenému vitaminu je alfakalcidol účinný u pacientů s normální i sníženou hladinou vitaminu D. Zvýšením hladiny D hormonu potlačuje produkci parathormonu, snižuje osteoresorpci a zvyšuje kostní formaci. Deficit D hormonu ovlivňuje přímo, jelikož nevyžaduje hydroxylaci v ledvinách a má rovněž schopnost příznivě ovlivnit poruchu receptorů pro vitamin D indukcí jejich exprese v cílových tkáních. Přirozený vitamin D slouží k nutriční suplementaci, zatímco alfakalcidol představuje farmakologickou intervenci. Místo alfakalcidolu v léčbě osteoporózy lze spatřovat zejména v léčbě starších nemocných se sarkopenií, se zvýšeným rizikem pádu a s přítomností renální nedostatečnosti ať už vyjádřené klinicky či pouze poklesem glomerulární filtrace pod 65 ml/min. Lze ho použít rovněž v léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy. Od léčby alfakalcidolem se dle výsledků klinických studií a jejich metaanalýz očekává snížení rizika pádu, zlepšení svalové síly, udržení a nárůst BMD v oblasti bederní páteře, snížení rizika vertebrálních a non-vertebrálních fraktur. Další přínos představuje pleiotropní efekt D hormonu na cílových tkáních při normalizaci jeho hladin

Úvod
Osteoporóza je onemocnění skeletu charakterizované sníženou pevností kostí, jež člověka predisponuje ke zvýšenému riziku zlomeniny. Pevnost kosti je dána především kostní denzitou a kvalitou kosti. Proces kostní remodelace je řízen celou řadou vlivů – jedná se o vlivy mechanické (tělesná zátěž, sport a pohyb působí příznivě na fyziologický vývoj kosti), vlivy endokrinní řídící homeostázu kalcia (parathormon, kalcitonin, vitamin D, dále estrogeny a androgeny inhibující zvýšenou aktivitu osteoklastů, glukokortikoidy a tyreoidální hormony), vliv cytokinů a růstových faktorů (IL-1, IL-6, TNF, osteoprotegerin, RANK-RANKL apod.). Vitamin D je jedním ze základních prvků udržení homeostázy vápníku v organismu [1]. Jedná se o vitamin rozpustný v tucích, který se v potravě vyskytuje většinou ve velmi nízkém množství, výjimku představují tučné mořské ryby. Vitamin D se vyskytuje ve dvou základních formách, jako vitamin D 3 , který se tvoří z cholesterolových prekurzorů účinkem ultrafialového záření v kůži savců (cholekalciferol), a vitamin D 2 (ergokalciferol) nacházející se v rostlinách, který je mnohem méně biologicky účinný. Počátkem 20. století bylo zjištěno, že těžký deficit vitaminu D je nejčastější příčinou dětské křivice a osteomalacie dospělých [2, 3]. Obě formy vitaminu D jsou v přirozené formě biologicky prakticky inertní, pro jejich aktivaci je nutná hydroxylace v játrech na pozici 25 (25(OH)D 3 – kalcifediol) a následná hydroxylace v ledvinách na pozici 1 (1 a ,25(OH) 2 D 3 – kalcitriol). Kalcitriol je považován za biologicky velmi aktivní hormon produkovaný ledvinou [4]. V cílových tkáních působí D hormon prostřednictvím receptorů pro vitamin D (VDR).
Alfakalcidol [1 a (OH)D 3 ] je jedním ze synteticky vyrobených prekurzorů kalcitriolu [5]. Kalcitriol a jeho analog alfakalcidol prokázaly svoji účinnost v léčbě renálních osteopatií, zejména u nemocných s chronickou renální nedostatečností, u kterých je konečná hydroxylace výrazně či zcela redukovaná [6, 7]. Další významnou indikací těchto látek je hypoparatyroidismus [8, 9] a vitamin D rezistentní křivice či osteomalacie [10, 11]. Existuje rovněž řada dat, která prokazují jejich účinnost v léčbě různých forem osteoporózy, jak prezentuje tento článek.

Nedostatek vitaminu D a osteoporóza
Standardní metodou k hodnocení statusu vitaminu D v organismu je měření sérových hladin hlavního cirkulujícího metabolitu, 25-hydroxyvitaminu D – 25(OH)D [12]. Nedostatek vitaminu D je nejčastěji definován jako pokles sérových hladin 25(OH)D pod 30 ng/ml [13]. Role vitaminu D v rozvoji osteoporózy byla dlouhou dobu podceňována. V posledních dekádách 20. století se ale objevila řada prací, které prokázaly velmi častou přítomnost lehkého až středního nedostatku vitaminu D narůstající s věkem populace, a to v různých etnických skupinách a v různých zeměpisných šířkách, a ukázaly na jeho zásadní roli v rozvoji osteoporózy [14–18]. Nedostatek vitaminu D s obrazem senilní hyperparatyreózy se zvýšeným kostním obratem byl prokázán u starších žen žijících doma zejména během zimního období [19], ale také v mladších populacích v severních oblastech [20, 21]. Výsledky řady epidemiologických studií hodnotících sérové koncentrace 25(OH)D dokazují, že nedostatek vitaminu D je běžným problémem v mnoha zemích světa [22]. Autor posledně citované práce publikoval observační studii u 1536 postmenopauzálních žen z 61 center Severní Ameriky, které dostávaly antiresorpční či osteoanabolické léky pro léčbu či prevenci osteoporózy. U 52 % těchto žen byla sérová koncentrace 25(OH)D pod hranicí 30 ng/ml, což je prahová hodnota doporučená k optimalizaci absorpce vápníku ve střevech pro prevenci sekundární hyperparatyreózy. V této kohortě vykazovalo 35,5 % žen sérové hla diny 25(OH)D nižší než 25 ng/ml [23] ( graf 1 ).
            Kliknutím obrázek zvětšíte
Bylo by chybou omezit význam vitami nu D pouze na jeho účinek na kostní tkáně a metabolismus vápníku. Vitamin D hraje také významnou roli v imunitním systému, v obraně organismu proti nádorovým chorobám a v metabolismu endotelu či svalové tkáně [24]. Jeho nedostatek je spojen se sarkopenií, s poruchou svalové síly, koordinace a s vyšším rizikem pádu a koreluje s výsledky jednoduchých funkčních testů pohybového ústrojí [25].

Metabolismus a farmakologický efekt alfakalcidolu
Po perorálním užití a střevní absorpci je alfakalcidol automaticky hydroxylován v játrech a částečně také v osteoblastech na 1 a ,25(OH) 2 D; alfakalcidol je tedy „prodrug" kalcitriolu [26, 27], kdy aktivní látka vzniká z podaného léku metabolickou změnou, v tomto případě hydroxylací, přímo v organismu. Tato hydroxylace není ovlivněna ani pokročilou jaterní chorobou, jelikož 25-hydroxyláza je i za těchto okolností přítomna v dostatečném množství. Oproti prostému vitaminu D je tímto způsobem nahrazena potřeba hydroxylace v ledvinách. Částečná 25-hydroxylace alfakalcidolu na kalcitriol v kostech má navíc autokrinní a parakrinní efekt. Alfakalcidol dle výsledků na zvířecích modelech nejenom potlačuje kostní resorpci, ale také stimuluje formaci [28]. Farmakologické efekty alfakalcidolu shrnuje tab. 1  [29].
                          Kliknutím obrázek zvětšíte
Receptory vitaminu D jsou exprimovány na řadě buněk cílových orgánů (kost, střevo, příštítná tělíska) a byly nalezeny také na buňkách kosterního svalstva a na nervových buňkách, kde se podílejí na kontrole svalové kontrakce a relaxace prostřednictvím influxu a efluxu molekul vápníku a na syntéze svalových proteinů.
Rozdíly v chemické struktuře prostého vitaminu D 2 , D 3 , alfakalcidolu a kalcitriolu jsou patrny z obr. 1 .
                     Kliknutím obrázek zvětšíte
Porovnání přirozeného vitaminu D, kalcitriolu a alfakalcidolu
Z uvedených farmakologických dat a chemické struktury vitaminu D a alfakal cidolu lze odvodit jejich zásadní odlišnos ti. Nadbytečné množství přirozeného vita mi nu D je ukládáno v tukové tkáni, což výrazným způsobem prodlužuje jeho poločas. Je účinný pouze v situaci deficitu vitaminu D, při jeho normálních hladinách není schopen zvyšovat hladinu D hormonu [1 a ,25(OH) 2 D 3 ], protože je inaktivován do formy 24,25(OH) 2 D 3 . Pacienti s nízkou hladinou kalcitriolu v situaci dostatečné saturace vitaminem D a pacienti s kvalitativní či kvantitativní poruchou VDR jsou k přirozenému vitaminu D rezistentní [29]. Naproti tomu alfakalcidol je účinný u pacientů s normální i sníženou hladinou vitaminu D. Zvýšením hladiny D hormonu potlačuje produkci parathormonu (PTH), snižuje osteoresorpci a zvyšuje kostní formaci. Deficit D hormonu ovlivňuje přímo, jelikož nevyžaduje hydroxylaci v ledvinách a má rovněž schopnost příznivě ovlivnit poruchu VDR indukcí jejich exprese v cílových tkáních. Přirozený vitamin D slouží k nutriční suplementaci, zatímco alfakalcidol představuje farmakologickou intervenci [29].
Nežádoucí účinky jsou zřejmé z uvedených rozdílů obou látek. Riziko hyperkalcémie či hyperkalciurie je nepatrné v případě přirozeného vitaminu D, a to i v situaci překročení doporučených denních dávek, zatímco vysoké dávky alfakalcidolu toto riziko podstatně zvyšují.
Samotný alfakalcidol má nízkou biologickou aktivitu a za svůj farmakologický účinek vděčí transformaci na kalcitriol. Nabízí se otázka, zda není správné v léč bě osteopatií dát přednost kalcitriolu. Ten je registrován zejména pro léčbu renálních osteopatií, zatímco alfakalcidol se používá jak v této indikaci, tak v léčbě osteo porózy, což odráží důležité rozdíly v jejich metabolismu a farmakokinetice. Stejné dávky obou látek vedou k rozdílným efektům, alfakalcidol způsobuje lehký trvalý nárůst hladiny 1 a ,25(OH) 2 D 3 , která se udržuje převážně na horní hranici normy, zatímco podání kalcitriolu vede k výraznému zvýšení hladin kalcitriolu v plazmě [29]. Kalcitriol se po perorálním podání váže již ve střevě na VDR enterocytů, prakticky okamžitě zvyšuje vstřebávání vápníku i hladinu 1,25(OH) 2 D 3 , což přispívá ke zvýšenému riziku hyperkalcémie a hyperkalciurie. Naproti tomu pozvolný vzestup hladin 1,25(OH) 2 D 3 po podání alfakalcidolu je důsledkem zpomalujícího efektu jaterní a kostní aktivace a vazby na VDR různých dalších cílových tkání. Chybějící efekt alfakalcidolu na VDR ve střevech, absence vysokého plazmatického píku a zejména tkáňová osteoblastická aktivace způsobují lepší poměr přínosu a rizika ve prospěch alfakalcidolu jako léčiva v terapii osteoporózy [30–32].

Klinická data aktivních metabolitů vitaminu D v léčbě osteoporózy
Díky svému pleiotropnímu účinku alfakalcidol ovlivňuje hlavní patogenetické mechanismy rozvoje osteoporózy a zvýšené kostní lomivosti na několika úrovních. Jedná se o snížení kostní resorpce prostřednictvím zvýšené střevní absorpce vápníku, snížení proliferace buněk příštítných tělísek, snížení produkce PTH a snížení množství prekurzorů osteoklastů. Dále zvyšuje kostní formaci a kvalitu kosti díky účinku na hojení mikrofraktur kostních trámců, zvýšením lokální hladiny růstových působ ků a stimulací produkce kostní hmoty, léčbou subklinické formy osteomalacie a snížením počtu perforací kostních trámců. V neposlední řadě snižuje riziko pádů vlivem na diferenciaci myocytů, zvýšením svalové síly a zlepšením neuromuskulární koordinace [32]. Tyto vlastnosti alfakalcidol charakterizují jako potenciální antiosteoporotický lék.
Ačkoliv počtem zařazených pacientů nedosahují klinické studie s aktivními metabolity rozměrů studií s hlavními antiresorpčními či osteoanabolickými léčivy (bisfosfonáty, hormonální substituční terapie, raloxifen, stroncium ranelát a teriparatid či parathormon), existuje řada menších a středně velkých randomizovaných kontrolovaných dvojitě slepých studií, které používají alfakalcidol či kalcitriol a které hodnotí BMD i riziko zlomenin [33–38].
Lze zde citovat randomizovanou multicentrickou zaslepenou studii, která porovnávala efekt a bezpečnost léčby 1 m g alfakalcidolu s efektem a bezpečností léčby 880 IU vitaminu D podávaného s kalcium karbonátem (1 g) u 148 postmenopauzál ních žen s osteoporózou. Kostní minerá lová hustota (BMD) byla měřena na počátku a po 12 a 18 měsících terapie. Byla provedena analýza typu ITT (intention to treat), která prokázala vzestup BMD v oblasti bederní páteře ve 12. měsíci o 0,017 g/cm2 (+2,33 %) a v 18. měsící o 0,021 g/cm2 (+2,84 %) u nemocných léčených alfakalcidolem, zatímco ve skupině léčené přirozeným vitaminem D a vápníkem došlo k nárůstu pouze o 0,005 g/cm2 (+0,70 %) při obou měřeních, což představuje statisticky signifikantní nález (p = 0,018; p = 0,005), viz graf 2 . V oblasti proximálního femuru se ale obě skupiny v hodnotách BMD významně nelišily. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly v obou skupinách zažívací potíže. Ve studii nebyl hlášen žádný případ nefrolitiázy [38].
                    Kliknutím obrázek zvětšíte
Výsledky klinických studií s aktivními metabolity vitaminu D hodnotily tři metaanalýzy. První z nich vybrala a posuzovala dle předem stanovených kritérií kvality 17 klinických studií, které hodnotily podávání analog v prevenci či v léčbě osteoporózy. Kalcitriol a alfakalcidol dle této metaanalýzy vykazovaly stejný pozitivní efekt v pre venci ztrát kostní hmoty. Analoga vitami nu D ve srovnání s kontrolami významně snížila riziko vertebrálních i non-vertebrálních zlomenin s relativním rizikem vertebrálních fraktur RR = 0,53 (95% CI: 0,47–0,60) a non-vertebrálních RR = 0,34 (95% CI: 0,16–0,71), stejně jako celkové relativní riziko zlomenin RR = 0,52 (95% CI: 0,46–0,59). Nebyly přitom pozorovány významné rozdíly mezi studiemi, kdy byla analoga podávána zdravým účastníkům studie v prevenci či osteoporotickým pacientům v léčbě, a efekt nebyl závislý na současné suplementaci vápníku. V pěti z těchto studií byl hodnocen vliv aktivních metabolitů na zachování BMD u nemocných s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou (GIOP) s potvrzením pozitivního efektu ES (effect size) = 0,43 (p < 0,001). Výsledky této metaanalýzy prokázaly efekt aktivních metabolitů na zachování kostní denzity a snížení rizika fraktur u nemocných neexponovaných glukokortikoidům a pozitivní efekt na zachování BMD u nemocných léčených glukokortikoidy [39].
Druhá metaanalýza [40] hodnotila 14 studií s přirozeným vitaminem D (celkem 11 424 nemocných), devět s alfakalcidolem (1399 pacientů) a deset s kalcitriolem (1614 pacientů). Z hlediska BMD vykazovala analoga oproti placebovým skupinám efekt ES = 0,36 (p < 0,0001), zatímco studie s přirozeným vitaminem D měly oproti placebu menší efekt ES = 0,17 (p < 0,0005), rozdíly mezi oběma skupinami byly vysoce signifikantní ve prospěch aktivních analog. Je však třeba poznamenat, že rozdíly byly významné při hodnocení samotné oblasti bederní páteře, v ostatních lokalizacích rozdílný efekt významný nebyl. Podstatným nálezem je, že aktivní metabolity vykazo valy oproti nativnímu vitaminu D statisticky významnou redukci rizika vertebrálních i non-vertebrálních zlomenin s rozdílem 13,4 % a 6 %. U pacientů s glukokortiko idy indukovanou osteoporózou prokázala tato metaanalýza signifikantní efekt na zachování BMD v případě aktivních metabolitů v oblasti bederní páteře. Metaanalýza neprokázala redukci rizika osteoporotic kých zlomenin u glukokortikoidy indukované osteoporózy, ale dvě studie porovnávající aktivní metabolity s přirozeným vitaminem D „head to head" našly významné rozdíly jak v riziku vertebrálních zlomenin, tak v možnosti zachování BMD u proximálního femuru ve prospěch analog [41, 42].
Třetí metaanalýza hodnotila rozdílný vliv přirozeného vitaminu D a aktivních metabolitů na riziko pádu. Zahrnula 14 randomizovaných zaslepených studií s celkovým počtem 21 268 pacientů. Terapie aktivními metabolity vitaminu D vykazovala nižší relativní riziko pádu oproti terapii vitaminem D (RR = 0,79, 95% CI: 0,64–0,96 vs. RR = 0, 94, 95% CI: 0,87–1,01; p = 0,049) [43].
Určitý návod, jak vybírat osteoporotické nemocné, kteří mohou mít největší prospěch z terapie aktivními metabolity vitaminu D, přináší studie Dukase a kol. [44] u 378 žen a mužů starších 70 let, která hodnotí především riziko pádu. Ve skupině pacientů, kteří měli sníženou glomerulární filtraci pod 65 ml/min, byla 36týdenní terapie alfakalcidolem oproti placebu spojena s významnou redukcí počtu padajících (14/72 vs. 25/70; OR 0,26, 95% CI: 0,08–0,80; p = 0,019) i celkového počtu pádů (16/72 vs. 28/70; OR 0,29, 95% CI: 0,09–0,88; p = 0,08). Tyto rozdíly nebyly pozorovány u pacientů s glomerulární filtrací ≥ 65 ml/min. V placebové skupině korelovala frekvence pádů s glomerulární filtrací (p = 0,0006), zatímco ve skupině léčené alfakalcidolem frekvence pádů na glomerulární filtraci závislá nebyla ( graf 3 ).
                   Kliknutím obrázek zvětšíte
Alfakalcidol v kombinaci s dalšími antiosteoporotickými léčivy
Je jen velmi málo klinických prací, které by se zabývaly kombinací alfakalcidolu s osteoanabolickými léčivy. Před lety byla publikována práce hodnotící kombinaci alfakalcidolu s fluoridy u 75 osteoporotických mužů. Skupina léčená kombinací fluo ridů a alfakalcidolu dosáhla největších nárůstů BMD (15 %). Jelikož však fluoridy nejsou toho času uznávanou léčbou osteoporózy, je relevance těchto výsledků sporná [45, 46]. Kombinace s teriparatidem či se stroncium ranelátem nebyla zatím studována. V případě teriparatidu by alfakalcidol mohl pozitivně olivnit mineralizaci nově vznikající kosti, na druhou stranu je však třeba velké opatrnosti pro možný synergický efekt obou léčiv na vznik hyperkalcémie či hyperkalciurie.
Řada studií zkoumala možný synergický efekt antiresorpčních léčiv s aktivními metabolity vitaminu D. Ve studii z roku 1992 u 202 postmenopauzálních žen dosahovala kombinace alfakalcidolu a kalcitoninu lepšího efektu na zvýšení BMD než monoterapie oběma léčivy [47, 48].
Tříletá randomizovaná slepá studie kontrolovaná placebem, do níž bylo zařazeno 489 postmenopauzálních žen rozdělených do čtyř léčebných ramen, srovnávala placebo, hormonální substituční terapii (HRT), kalcitriol a kombinaci HRT/kalcitriol. Podávání kombinační terapie mělo opět nejvýraznější efekt na nárůst BMD. Studie neměla dostatečnou statistickou sílu pro zhodnocení rizika fraktur, ale byl popsán jiný zajímavý efekt, a to významná redukce pádů ve skupině léčené kalcitriolem [49].
Japonská studie u 120 postmenopauzálních žen léčených kombinací alfakalcidolu s raloxifenem poukázala na významnější ovlivnění parametrů osteoresorpce a lepší vliv na zachování kostní hmoty než v případě jednotlivých monoterapií [50].
Ve čtyřramenné studii srovnávající placebo, alendronát, kalcitriol a kombinaci kalcitriol/alendronát byla opět kombinace účinnější ve smyslu nárůstu indexu BMD [51]. Podobných výsledků dosáhla i další studie s obdobným designem používající jako aktivní metabolit alfakalcidol [52].
Studie AAC (Alfakalcidol Alendronate Combined) porovnávala účinek samotné ho alfakalcidolu podávaného po 24 měsíců s kombinací alendronát/alfakalcidol a alen dronát/přirozený vitamin D u 90 nemoc ných s postmenopauzální či mužskou osteoporózou. Ve všech třech skupinách byl podá ván vápník – v dávce 500 mg/den (skupi ny s alfakalcidolem) nebo 1000 mg/den. Skupina kombinující alendronát s alfakalcidolem dosáhla 9,6% nárůstu BMD v oblasti bederní páteře proti 5,4% nárůstu ve skupině alendronátu s vitaminem D a ve srovnání s 3% nárůstem ve skupině léčené monoterapií alfakalcidolem. Kombinovaná terapie vedla také k významnému zvýšení BMD v oblasti proximálního femuru (+3,8 %) proti ostatním skupinám ( graf 4 ). Autoři také popisují významnou redukci bolesti páteře ve skupině léčené studovanou kombinací [53] a významnou redukci pádů v obou skupinách léčených alfakalcidolem. Hyperkalcémie se v této studii nevyskytla, což se vysvětluje příznivým vlivem kombinace s bisfosfonátem na snížení výskytu tohoto nežádoucího účinku alfakalcidolu [53].
                 Kliknutím obrázek zvětšíte
Nežádoucí účinky
Léčba alfakalcidolem je všeobecně dobře tolerovaná. Zažívací potíže (nauzea, epigastrické bolesti, zácpa, meteorismus), kostní bolesti, bolesti hlavy, artralgie se nevyskytují častěji než při podávání placeba. Při neadekvátním dávkování se mohou objevit zvýšené plazmatické koncentrace vápníku či hyperkalciurie, což lze korigovat snížením dávky či dočasným přerušením podávání léčiva. Hyperkalcémie se může projevovat únavností, gastrointestinálními symptomy, žízní a svěděním. Hyperkalciurie se pojí se zvýšeným rizikem nefrolitiázy. Ve velmi vzácných případech byly popsány heterotopní kalcifikace, které byly po přerušení léčby alfakalcidolem reverzi bilní. Opatrnost je třeba věnovat kombina ci alfakalcidolu s vápníkem. Jsou doporučeny pečlivé monitorace hladiny vápníku i kalciurie.

Závěr
V současné době je k dispozici řada látek pro léčbu postmenopauzální osteoporózy, které se často velmi podstatně liší jak svou strukturou, tak mechanismem účinku. Rovněž výsledky klinických studií, ať už se jedná o hodnocení účinku či rizik jednotlivých léčiv, poukazují na podstatné rozdíly v účinnosti jednotlivých antiosteoporotických léčiv. Léčbu osteoporózy je potřeba stratifikovat a individualizovat dle různých kritérií (úbytek kostní hmoty, věk nemocné, rizikové faktory či prevalence zlomeniny, mnohočetné zlomeniny, pří tomnost bolestivé kompres ní zlomeniny obratlového těla, selhání předcházející léčby, rizi ko karcinomu prsu, kardiovaskulární rizi ko, přítomnost postmenopauzálního syndro mu, zvýšené riziko pádu atd.) [54, 55].
Místo alfakalcidolu v léčbě osteoporózy lze spatřovat zejména v léčbě starších nemocných se sarkopenií, se zvýšeným rizikem pádu a s přítomností renální nedostatečnosti ať už vyjádřené klinicky či pouze poklesem glomerulární filtrace pod 65 ml/min. Lze ho použít rovněž v léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy. Od léčby alfakalcidolem se dle výsledů klinických studií a jejich metaanalýz očekává snížení rizika pádu, zlepšení svalové síly, udržení a nárůst BMD v oblasti beder ní páteře, snížení rizika vertebrálních a non-vertebrálních fraktur. Další benefity představuje blahodárný pleiotropní efekt D hormonu v cílových tkáních při normalizaci jeho hladin.
Alfakalcidol je dostupný v tabletách s obsahem 0,25 m g a 1 m g, podává se obvykle jednou denně v dávce 0,25–1 m g.

Seznam použité literatury

  • [1] Holick MF. Vitamin D, photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical appliactions. In: Primer on the metabolic bone disases and disorders of mineral metabolism. 5th Edition. Lippincott, Philadelphia 1999; 92–98.
  • [2] Mellanby E. An experimental investigation of rickets. Lancet 1919; 1: 407–411.
  • [3] McCollum EV, Simmonds N, Becker JE, Shipley PG. Studies on experimental rickets. XXI: an experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J Biol Chem 1922; 53: 293–296.
  • [4] De Luca H. The vitamin D story: a collaborative effort of basic science and clinical medicine. Fed Proc Am Soc Exp Biol 1988; 2: 1083–1086.
  • [5] Tsai KS, Heath H, Kumar R, et al. Impaired vitamin D metabolism with aging in women: possible role in pathogenesis of senile osteoporosis. J Clin Invest 1984; 73: 1668–1672.
  • [6] Slatoplosky E, Weerts C, Thielan J, et al. Marked suppression of secondary hyperparathyroidism by intravenous administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in uremic patients. J Clin Invest 1984; 74: 2136–2143.
  • [7] Hamdy NAT, Kanis JA, Beneton MNC, et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. Br Med J 1995; 310: 358–363.
  • [8] Ogata E. Hypoparathyroidism: practice and theoretical background for 1a-OH-D treatment. Bone Miner 1990; 9: 229–232.
  • [9] Cundy T. Hypoparathyroidism. In: Hosking D, Ringe JD (eds). Treatment of metabolic bone disease. Dunitz, London 2000; 187–194.
  • [10] Pettifor JM. Recent advances in pediatric metabolic bone disease: the consequences of altered phosphate homeostasis in renal insufficiency and hypophosphatemic vitamin D resistant rickets. Bone Miner 1990; 9: 199–214.
  • [11] Davies M. Treatment of osteomalacia. In: Hosking D, Ringe JD (eds). Treatment of metabolic bone disease. Dunitz, London 2000; 232–239.
  • [12] Heaney RP, Barger-Lux MJ, Dowel MS, Chen TC, Holick MF. Calcium absorptive effect of vitamin D and its major metabolites. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82, 4111–4116.
  • [13] Hart GR. Overview of vitamin D measurement and methodologies. Immunodiagnostic systems 2005; 2: 1–9.
  • [14] McKenna MJ. Differences in vitamin D status between countries in young adults and the elderly. Am J Med 1992; 93: 69–77.
  • [15] Krexner E, Resch H, Pietschmann P, et al. Vitamin D status in residents of a long-term-care geriatric hospital in Vienna. Osteologie 1996; 5: 13–18.
  • [16] Chapuy MC, Durr F, Chapuy P. Age-related changes in parathyroid hormone and 25 hydroxycholecalciferol levels. J Gerontol 1996; 38: 19–22.
  • [17] Chapuy MC, Chapuy C, Meunier PJ. Calcium and vitamin D supplements: effects on calcium metabolism in elderly people. Am J Clin Nutr 1987; 46: 324–328.
  • [18] Chapuy MC, Arlot ME, DuBoef F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992; 327: 1637–1642.
  • [19] Chapuy MC, Schott AM, Garnero P, et al. Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turn-over in winter. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1129–1133.
  • [20] Vieth R, Cole DE, Hawker GA, et al. Wintertime vitamin D insufficiency is common in young Canadian women, and their vitamin D intake does not prevent it. Eur J Clin Nutr 2001; 55: 1091–1097.
  • [21] Välimäki VV, Alfthan H, Lehmusklallio E, et al. Vitamin D status as a determinant of peak bone mass in young finnish men. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 76–80.
  • [22] Holick MF, Chen TC. Vitamin D deficiency: A world wide problem with health consequences. A J Clin Nutr 2008; 87: 1080–1086.
  • [23] Holick MF, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3215–3224.
  • [24] Cantorna MT, Mahon BD. D hormone and immune system. J Rheumatol 2005; 32 (Suppl. 1): 11–20.
  • [25] Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, et al. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women. Aging Clin Exp Res 2000; 12, 455–460.
  • [26] Avioli LV. Vitamin D and the D hormones, alfacalcidol and calcitriol, as therapeutic agents for osteoporotic populations. Calcif Tissue Int 1999; 65: 292–294.
  • [27] Ichikawa F, Sato K, Nanjo M, et al. Mouse primary osteoblasts express vitamin D 25-hydroxylase mRNA and convert 1a,25-dihydroxyvitamin D3. Bone 1995; 16: 129–135.
  • [28] Shiraishi A, Takeda S, Masaki T, et al. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct actions from estrogen. J Bone Miner Res 2000; 15: 770–779.
  • [29] Ringe J, Schacht E. Prevention and therapy of osteoporosis: the roles of plain vitamin D and alfacalcidol. Rheumatol Int 2004; 24: 189–197.
  • [30] Bischoff HA, Borchers M, Gudat F, et al. In situ detection of 1,25-dihydroxyvitamin D receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem 2001; 33: 434–448.
  • [31] Seino I, Tanaka H, Yamaoka K, Yabucchi H. Circulating 1a,25-dihydroxyvitamin D3 levels after a single dose of 1a,25-dihydroxyvitamin D3 or 1a-hydroxyvitamin D3 in normal men. Bone Miner 1987; 2: 479–485.
  • [32] Scharla SH, Schacht E, Bawey S, et al. Pleiotropic effects of 1-alfa-hydroxyvitamin D (alfacalcidol) in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 23: 268–274.
  • [33] Amin S, LaValley MP, Simms RW, et al. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a metaanalytic approach. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740–1751.
  • [34] Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B. Metaanalysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002; 23: 560–569.
  • [35] Ringe JD. Active vitamin D metabolites in glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 1997; 60: 124–127.
  • [36] Ringe JD, Coster A, Meng T, et al. Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with alfacalcidol/calcium versus vitamin D/calcium. Calcif Tissue Int 1999; 63: 337–340.
  • [37] Ringe JD, Faber H. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Exp Rheumatol 2000; 5 (Suppl. 21): 44–48.
  • [38] Nuti R, Bianchi G, Brandi ML, et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int 2006; 26: 445–453.
  • [39] Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster JY. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a metaanalysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporosis Int 2004; 15: 301–310.
  • [40] Richy JD, Schacht E, Bruyere O, et al. Vitamin D analogs versus native vitamin D preventing bone loss and osteoporosis related fractures: A comparative metaanalysis. Calcif Tissue Int 2005; 76: 176–186.
  • [41] Ringe JD, Faber H, Fahramand, Schacht E. Alphacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inflammation-induced osteoporosis. J Rheumatol 2005; 32 (Suppl. 76): 33–40.
  • [42] Sambrook PN, Kotowitz M, Nash P, et al. Prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis: a comparison calcitriol, vitamin D plus calcium and alendronate plus calcium. J Bone Min Res 2003; 18: 919–924.
  • [43] Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential effects of D-hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls. A comparative metaanalysis. Calcif Tissue Int 2008; 82: 102–107.
  • [44] Dukas L, Schacht E, Mazor Z, Stähelin HB. Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65 ml/min. Osteoporosis Int 2005; 16: 198–203.
  • [45] Ringe JD. Osteoporosis in dialogue. 100 questions and 100 answers. Thieme Verlag, Stuttgart 2001.
  • [46] Ringe JD, Schacht E. Improving the outcomes of established therapies of osteoporosis by adding the active vitamin D analog alphacalcidol. Rheumatology Int 2007; 28: 103–111.
  • [47] Ushiroyma T, Ieda A, Sakai M, et al. Effects of combined use of calcitonin and 1alfa-hydroxycholecalciferol on vertebral bone loss and bone turnover in women with postmenopausal osteopenia and osteoporosis: a prospective study of long term and continuous administration with low dose calcitonin. Maturitas 2001; 40: 229–238.
  • [48] Fujita T, Fukase M, Shimada T, Yamamoto H. Treatment of established osteoporosis with 1 alfa(OH) vitamin D3 and low dose of intermitent calcitonin. VBBM 1992; 10: 37–40.
  • [49] Gallagher JC, Fowler SE, Detter JR, Sherman SS. Combination treatment with estrogen an calcitriol in the prevention of age-related bone loss. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3618–3628.
  • [50] Gorai I, Tanaka Y, Iwacki Y. Raloxifen when combined with 1alfa(OH) vitamin D more greatly suppresses bone turnover and increases bone density than when used alone in postmenopausal Japanese women with osteoporosis or osteopenia. J Bone Miner Res 2006; 21 (Suppl. 1): 186.
  • [51] Frediani B, Allegri A, Bisohno S, Marcolongo R. Effects of combined treatment with calcitriol plus alendronate on bone mass and bone turnover in postmenopusal osteoporosis. Two years of continuous treatment. Clin Drug Invest 1998; 14: 235–244.
  • [52] Ones K, Schacht E. Superiority of a combined treatment of alfacalcidol and alendronate compared to the monotherapies in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2006; 17 (Suppl. 1): 20.
  • [53] Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatol Int 2007; 27: 425–434.
  • [54] Štěpán J, Payer J, Abrahámová J. Stratifikace léčby postmenopauzální osteoporózy. Prakt Lék 2004; 84: 500–506.
  • [55] Štěpán J. Acidum ibandronicum – léčba postmenopauzální osteoporózy. Remedia 2006; 16: 4–13.

Sdílejte článek

Doporučené