Alogliptin a jeho fixní kombinace v léčbě diabetu 2. typu

Alogliptin je nový lék ze skupiny gliptinů určený k léčbě diabetu 2. typu, který je nově registrován i v České republice. Terapeutického efektu je dosaženo inhibicí dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), pro niž má alogliptin vysokou selektivitu. Účinnost alogliptinu byla prokázána v klinických studiích, stejně jako jeho bezpečnost (zejména po stránce rizika hypoglykemií) a snášenlivost. Kardiovaskulární bezpečnost byla prokázána ve studii EXAMINE. Doporučená dávka alogliptinu je 25 mg podávaných jednou denně perorálně. Alogliptin je určen do kombinací k metforminu, thiazolidindionům, derivátům sulfonylurey nebo inzulinu nebo k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony nebo s inzulinem. Alogliptin je registrován i ve dvou fixních lékových kombinacích – s metforminem nebo s pioglitazonem.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je charakterizován poruchou působení inzulinu (inzulinovou rezistencí) s postupnou poruchou sekrece inzulinu β-buňkami. Obě poruchy jsou multifaktoriální, což umožňuje i jejich farmakologické ovlivnění různými mechanismy. Řada nových léků určených k léčbě nemocných s DM2T je založena na využití inkretinových hormonů a jejich signalizačních cest. Jako jedna z odchylek byla u pacientů s DM2T popsána snížená sekrece glukagon-like peptidu-1 (GLP-1), inkretinového hormonu zodpovědného mimo jiné za stimulaci sekrece inzulinu a inhibici sekrece glukagonu. Jeho efekt však zůstává v organismu zachován a je využíván při léčbě diabetu. GLP-1 je hormon s velmi krátkým biologickým poločasem, v cirkulaci je tento poločas asi 1–2 minuty. Je degradován enzymem dipeptidyl peptidázou4 (DPP-4). Terapeutickou možností pro léčbu DM2T je proto buď injekční aplikace peptidů stimulujících receptor pro GLP-1, které jsou ale zároveň odolné proti štěpení enzymem DPP-4 (tzv. agonistů receptoru pro GLP-1), nebo inaktivace enzymu DPP-4, čímž dojde ke zpomalení degradace endogenního GLP-1 a ke zvýšení jeho koncentrace k fyziologickým hodnotám. Látky, které inaktivují enzym DPP-4, se nazývají inhibitory DPP-4 (gliptiny) a do této rodiny patří i alogliptin (obr. 1) [1].Mechanismus účinku alogliptinuAlogliptin je jednou z nových molekul určených k léčbě pacientů s DM2T; patří do skupiny gliptinů, které využívají tzv. inkretinový princip léčby. Díky inhibici DPP-4 dochází ke 2–3násobnému zvýšení koncentrace GLP-1, čímž se dosáhne přibližně jeho fyziologických hladin. Vzestup koncentrace GLP-1 přispívá ke zvýšení sekrece inzulinu a k inhibici sekrece glukagonu, snižuje glukoneogenezi v játrech, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje chuť k jídlu (obr. 2). Sekrece inzulinu zprostředkovaná GLP-1 je závislá na glykemii, a proto při normální koncentraci glukózy v krvi klesá (tento mechanismus je pravděpodobně zodpovědný za velmi nízké riziko rozvoje hypoglykemie při léčbě gliptiny) [2].

Farmakologické vlastnosti

Alogliptin je in vitro vysoce selektivním inhibitorem DPP-4, je 14 000krát selektivnější pro DPP-4 než pro DPP-8 a DPP-9 (měřeno jako 50% maximální inhibiční koncentrace) [3]. Absorpce alogliptinu nezávisí na stravě, a proto může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Zdánlivý distribuční objem (data pro dávku 25 mg) činí 3,55 l/kg, což svědčí pro distribuci do řady tkání, a jen asi z 20 % se váže na bílkoviny. Alogliptin nemá významné aktivní metabolity, méně než 1 % z parentní látky má po biotransformaci aktivní účinky. Biologický poločas alogliptinu (data pro dávku 25 mg) je 21 hodin, přibližně 60 % alogliptinu se vyloučí nezměněno močí, patrně aktivním renálním transportem [4]. Vzhledem k převážně renální exkreci alogliptinu je nutné u pacientů se středně těžkým a těžkým postižením funkce ledvin upravit dávkování: na 12,5 mg jednou denně (polovina běžné dávky) u středně těžkého postižení (clearance kreatininu Cl_CR ≥ 30 ml/min až ≤ 50 ml/min) a 6,25 mg jednou denně (čtvrtina běžné dávky) u těžkého postižení (Cl_CR < 30 ml/min) nebo v terminální fázi onemocnění ledvin (kdy je nutná dialýza). U lehkého postižení funkce ledvin (Cl_CR > 50 ml/min až ≤ 80 ml/min) není úprava dávkování nutná [5].

U pacientů s mírným a středně závažným postižením funkce jater není třeba upravovat dávkování. Alogliptin nebyl testován, a jeho podávání není tudíž doporučováno u pacientů se závažným jaterním postižením [5]. Ve skupině starších pacientů (≥ 65 let) se farmakokinetika alogliptinu nemění [5].

Účinnost alogliptinu

Účinnost alogliptinu v monoterapii nebo v kombinacích na snížení hyperglykemie byla testována v řadě klinických studií. Alogliptin v kombinaci s metforminem vedl již po jednom týdnu léčby ke snížení glykemie nalačno o 1 mmol/l ve srovnání s placebem (p < 0,001) a tento efekt přetrvával po celou dobu léčby (26 týdnů). Hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1C) poklesla u pacientů léčených alogliptinem v dávce 12,5 mg i 25 mg o 0,6 % ve srovnání s placebem (p < 0,001) [6]. Po přidání alogliptinu ke glibenklamidu byl pozorován v týdnu 26 pokles HbA1C o 0,38 % (12,5 mg) a 0,52 % (25 mg) ve srovnání s placebem (p < 0,001) [7].

U pacientů s neuspokojivou kompenzací při léčbě inzulinem (s metforminem nebo bez něho) snížil alogliptin HbA1C o 0,63 % (12,5 mg) a o 0,71 % (25 mg) ve srovnání s placebem (p < 0,001) [8].Po přidání alogliptinu k pioglitazonu došlo k poklesu hodnot HbA1C o 0,66 % (12,5 mg) a 0,80 % (25 mg) ve srovnání s placebem (0,19 %, p < 0,001). Větší část pacientů dosáhla uspokojivé kompenzace (HbA1C < 7,0 %) s alogliptinem (44,2 % pacientů s dávkou 12,5 mg a 49,2 % pacientů s dávkou 25 mg) než s placebem (34 % pacientů, p = 0,016). Léčba alogliptinem také vedla k výraznějšímu poklesu glykemie nalačno ve srovnání s placebem (p < 0,003) [9]. Při srovnání s aktivním komparátorem (s derivátem sulfonylurey glipizidem) byl alogliptin dlouhodobě srovnatelně účinný (pokles HbA1C o 0,61 % v 52. týdnu při léčbě 25 mg alogliptinu a o 0,52 % při léčbě glipizidem) při výrazně nižším výskytu hypoglykemií [10].

Bezpečnost a snášenlivost alogliptinu

Alogliptin je dobře snášen jak v monoterapii, tak i v kombinacích s jinými léčivy a má velmi nízké riziko rozvoje hypoglykemie u mladších i starších pacientů. Výskyt ostatních nežádoucích účinků je srovnatelný s aktivními komparátory nebo s placebem [11–13]. Vliv alogliptinu na tělesnou hmotnost je neutrální, léčba alogliptinem nevede ke zvyšování hmotnosti [10, 14].

Kardiovaskulární bezpečnost alogliptinu – studie EXAMINE

Kardiovaskulární bezpečnost je v současné době jedním z ostře sledovaných parametrů nových antidiabetik. Kardiovaskulární bezpečnost alogliptinu byla testována v multicentrické, mezinárodní, randomizované a dvojitě zaslepené studii EXAMINE, která zahrnula celkem 5380 osob s mediánem délky sledování ve studii 18 měsíců. Studie byla zaměřena na pacienty s DM2T po recentním akutním koronárním syndromu a jejím primárním cílem bylo prokázat noninferioritu alogliptinu ve srovnání s placebem z hlediska dosažení kombinovaného cílového ukazatele (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda). HbA1C byl ve skupině léčené alogliptinem o 0,36 procentního bodu nižší ve srovnání s placebem (p < 0,001) a výskyt nežádoucích účinků včetně hypoglykemií byl srovnatelný s placebem. Ve studii docházelo ke kardiovaskulárním příhodám velmi často, což bylo dáno speciálně vybranou populací pacientů. Ve skupině pacientů léčených alogliptinem se primární cílový ukazatel vyskytl u 305 osob (11,3 %) a ve skupině léčené placebem u 316 osob (11,8 %). Výskyt hlavních kardiovaskulárních příhod tedy nebyl při léčbě alogliptinem ve srovnání s placebem zvýšený, poměr rizik činil 0,96 (horní mez intervalu spolehlivosti 1,16; p < 0,001) a spolehlivě splnil kritérium noninferiority. Výsledky studie svědčí pro velmi dobrý kardiovaskulární bezpečnostní profil alogliptinu [11].

Indikace a dávkování alogliptinu

Alogliptin je v České republice registrován k léčbě dospělých pacientů s DM2T ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy včetně inzulinu, pokud tyto společně s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují odpovídající kontrolu glykemie. Doporučená dávka alogliptinu je 25 mg jednou denně perorálně jako přídatná léčba k metforminu, thiazolidindionům, derivátům sulfonylurey nebo k inzulinu nebo k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony nebo s inzulinem [5].

Fixní lékové kombinace s alogliptinem

V České republice byly registrovány dvě fixní lékové kombinace s alogliptinem. První je fixní kombinace alogliptinu a pioglitazonu dostupná v tabletách o síle 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg a 12,5 mg/45 mg pro různé režimy dávkování, které je nutno nastavit individuálně. Tato fixní kombinace je registrována jako druhá nebo třetí linie léčby dospělých pacientů s DM2T, zejména obézních, jako přídatná léčba k dietě a fyzické aktivitě ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů, kterým samotný pioglitazon neposkytuje dostatečnou kontrolu a pro které je metformin nevhodný, nebo v kombinaci s metforminem (tj. trojitá kombinovaná léčba) jako přídatná léčba u pacientů, kterým jejich maximální tolerovaná dávka metforminu a pioglitazonu neposkytuje dostatečnou kompenzaci diabetu [15].

Druhou fixní kombinací je alogliptin a metformin o síle 12,5 mg/850 mg a 12,5 mg/1000 mg pro různé režimy dávkování. Tato fixní kombinace je určena k léčbě DM2T jako přídatná léčba k dietě a fyzické aktivitě u dospělých pacientů, u nichž maximální tolerovaná dávka samotného metforminu neposkytuje dostatečnou kompenzaci diabetu nebo kteří jsou již léčeni kombinací alogliptinu a metforminu, nebo v kombinaci s pioglitazonem jako přídatná léčba u pacientů, u nichž maximální tolerovaná dávka metforminu a pioglitazonu nevede k uspokojivé kompenzaci, a dále v kombinaci s inzulinem (tj. léčba trojkombinací) u pacientů, kterým samotný metformin a inzulin při stabilní dávce neposkytují odpovídající kompenzaci diabetu [16].

Závěr

Alogliptin je nový, vysoce selektivní inhibitor DPP-4 určený pro léčbu pacientů s DM2T.
V klinických studiích byla prokázána jeho účinnost, snášenlivost a bezpečnost (zejména po stránce rizika hypoglykemií). Kardiovaskulární bezpečnost byla prokázána ve studii EXAMINE. Alogliptin je dostupný v tabletách o síle 25 mg, 12,5 mg a 6,25 mg a také ve dvou fixních lékových kombinacích – s metforminem nebo s pioglitazonem.