Ambrisentan v léčbě plicní arteriální hypertenze

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je primární onemocnění plicních arteriol hemodynamicky charakterizované vzestupem středního tlaku v plicnici nad 25 mm Hg v klidu a nad 30 mm Hg při zátěži, normálním tlakem v zaklínění a plicní cévní rezistencí vyšší než 3 WU (Woodovy jednotky). PAH bez léčby rychle progreduje a postupně vede k pravostrannému srdečnímu selhání a ke smrti. Do skupiny PAH je řazena především idiopatická a familiární PAH (popsána již v roce 1891 jako skleróza plicní arterie a později známá především jako primární plicní hypertenze) a dále řada stavů, které se idiopatické PAH podobají klinickým obrazem a léčbou a jejichž vznik je asociován s vrozenými zkratovými srdečními vadami, se systémovými onemocněními pojiva, s některými jaterními a infekčními chorobami nebo s abúzem některých anorektik [1]. Minimální prevalence PAH v dospělé populaci se odhaduje na 15 nemocných na milion obyvatel, zhruba 43 % představují nemocní s idiopatickou a familiární PAH. Nejvyšší výskyt PAH je zaznamenáván u pacientů ve věku 41–60 let. Medián přežití neléčeného pacienta s PAH je 2–3 roky, u PAH asociované se systémovými onemocněními pojiva je dokonce ještě kratší. Hlavní změny v oblasti plicní mikrocirkulace u pacientů s PAH zahrnují vazokonstrikci, cévní remodelaci a trombózu v důsledku relativní nadprodukce faktorů s účinky vazokonstrikčními, růstovými a trombogenními (endotelin, serotonin, tromboxan) ve srovnání s tvorbou faktorů s účinky vazodilatačními, antiproliferačními a antitrombotickými (NO, prostacyklin, vazoaktivní intestinální peptid) při endoteliální dysfunkci. Cílem farmakoterapie PAH je ovlivnit vazokonstrikci, remodelaci i prokoagulační stav. Vedle konvenční léčby se zejména v posledním desetiletí významně uplatňuje tzv. specifická farmakoterapie (prostanoidy, antagonisté receptorů pro endotelin, inhibitory fosfodiesterázy typu 5).

Po podání per os se ambrisentan rychle vstřebává a z 99 % se váže na plazmatické proteiny. Plazmatická koncentrace lineárně závisí na dávce a není ovlivněna příjmem potravy. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 3–4 hodin po podání 1 dávky. Ambrisentan je metabolizován v játrech glukuronidací. Průměrný eliminační poločas u nemocných s PAH po podání 5–10 mg ambrisentanu je 13,6–16,5 hodiny. To vysvětluje možnost dávkovat přípravek 1krát denně. Na rozdíl od sulfonamidových antagonistů receptorů pro endotelin (bosentan, sitaxsentan) nebyla u ambrisentanu popsána významnější léková interakce při současném podání warfarinu nebo sildenafilu [4, 5]. U nemocných s PAH a s lehkou nebo středně těžkou renální insuficiencí se farmakokinetika ambrisentanu neliší od nemocných bez renální insuficience. Úprava dávek tedy není nutná. Není však dostatek údajů o farmakokinetice ambrisentanu u pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 20 ml/min). Vliv jaterní insuficience na metabolismus ambrisentanu není znám. Dá se však předpokládat. Proto se nedoporučuje jeho podání u nemocných se závažnější jaterní lézí (Childova-Pughova klasifikace kategorie B nebo C). Teratogenita se považuje za vlastnost všech léčiv ze skupiny antagonistů receptorů pro endotelin. Vylučování ambrisentanu do mateřského mléka není prokázáno. Jeho podání kojícím ženám však není vhodné.

Ambrisentan byl studován v řadě klinických studií. Účinek rozdílných dávek ambrisentanu (1 mg, 2,5 mg, 5 mg a 10 mg 1krát denně) byl zkoušen u 64 nemocných s PAH (idiopatická, při systémových onemocněních pojiva, v důsledku abúzu anorektik a při infekci virem HIV). Studie je označována jako AMB-220 (tab. 1) [6]. Po 12 týdnech se prodloužila vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí ve všech 4 skupinách léčených ambrisentanem průměrně o 36 m. Během dalších dvanácti týdnů otevřené fáze studie se vzdálenost prodlužovala a nejlepšího výsledku bylo dosaženo po 24 týdnech léčby (prodloužení o 54 m). Ambrisentan vedl rovněž ke zlepšení symptomů hodnocených funkční klasifikací NYHA. U 36 % nemocných se třída NYHA snížila alespoň o 1 stupeň, zatímco zhoršení bylo pozorováno jen u 3,4 % nemocných. Při léčbě ambrisentanem se rovněž zlepšily hemodynamické parametry, dušnost hodnocená Borgovou škálou a kvalita života.

Účinek ambrisentanu byl dále testován ve 2 randomizovaných klinických studiích fáze 3: ARIES-1 v USA a ARIES-2 v Evropě (Ambrisentan in PAH-A Phase 3, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled, Multicenter, Efficacy Study), viz tab. 1 [7].

Ve studii ARIES-1 dostávalo 201 nemocných s PAH ambrisentan v dávce 5 mg nebo 10 mg 1krát denně nebo placebo po 12 týdnů. Vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí se prodloužila o 31 m ve skupině léčené dávkou 5 mg denně a o 51 m ve skupině léčené dávkou 10 mg denně. U léčených nemocných se rovněž snižovala třída NYHA a dušnost hodnocená Borgovou škálou. Klesla také plazmatická koncentrace BNP (brain natriuretic peptide). Počet klinických zhoršení definovaných jako úmrtí, transplantace plic, hospitalizace pro zhoršení PAH, atriální septostomie nebo nutnost zahájení alternativní specifické léčby PAH byl ve skupině léčené ambrisentanem 3, ve skupině užívající placebo 6. Rozdíl nebyl statisticky signifikantní. U žádného z pacientů léčených ambrisentanem nedošlo během studie k elevaci transamináz nad trojnásobek normy.

Studie ARIES-2 zahrnula 192 nemocných s PAH. Testována byla dávka 2,5 mg nebo 5 mg ambrisentanu podávaná jednou denně. Kontrolní skupina dostávala placebo. U pacientů léčených 2,5 mg ambrisentanu se vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí prodloužila po 12 týdnech o 22 m a u pacientů exponovaných dávce 5 mg o 59 m. Klinické zhoršení se vyskytlo u 6 % léčených pacientů a u 22 % pacientů dostávajících placebo. V léčené skupině se snížila plazmatická koncentrace BNP. Kvalita života hodnocená dotazníkem SF-36 se v léčené populaci zlepšila. Více než trojnásobné zvýšení hladiny jaterních transamináz nebylo pozorováno u žádného z léčených pacientů. V populaci 261 nemocných, kteří dostávali ambrisentan v programu ARIES, byly nejčastějším nežádoucím účinkem periferní otoky, kongesce nosní sliznice, palpitace a flush. Jejich výskyt narůstal s dávkou. Celkem 383 pacientů, kteří ukončili studie ARIES 1 a 2, bylo zařazeno do dlouhodobého sledování [8]. Nemocní, kteří dostávali aktivní léčbu, v léčbě pokračovali. U pacientů z placebové větve byla aktivní léčba zahájena. Průměrná doba léčby činila 1,4 roku. Jednoleté přežití se zásadně nelišilo v jednotlivých skupinách exponovaných různým dávkám ambrisentanu a pohybovalo se mezi 94,7 % a 96,8 %. Výskyt nežádoucích účinků při dlouhodobé léčbě byl srovnatelný s fází kontrolovanou placebem.

Díky nižšímu výskytu hepatopatie při léčbě ambrisentanem ve srovnání s bosentanem a sitaxsentanem se zájem soustředil na jeho využití u nemocných, u nichž léčba ostatními antagonisty receptorů pro endotelin vedla k indukci elevace jaterních testů. V otevřené nekontrolované studii s 36 pacienty, kteří přerušili léčbu sitaxsentanem nebo bosentanem pro zvýšení hladiny transamináz na více než trojnásobek normy, byl podáván po normalizaci výsledku jaterních testů ambrisentan [9]. Z celkového počtu 36 studovaných nemocných jich 25 dostávalo současně prostanoidy nebo inhibitory fosfodiesterázy typu 5. U jednoho nemocného se při dávce 5 mg ambrisentanu denně vyskytla elevace transamináz do pětinásobku normy. K normalizaci došlo po redukci dávky na 2,5 mg denně. Během sledování, kdy medián doby expozice ambrisentanu byl 13 měsíců, nebyla léčba ambrisentanem u žádného nemocného přerušena pro elevaci jaterních testů.

Ambrisentan je indikován u nemocných s PAH ve funkční třídě NYHA II a III ke zlepšení zátěžové kapacity. Jde o první specifický lék u PAH, který je v Evropě registrován i pro funkční třídu NYHA II. Ambrisentan se podává v podobě tablet. Léčba je zahajována dávkou 5 mg podávanou 1krát denně, v případě snášenlivosti lze dávku zvýšit na 10 mg 1krát denně.

Ambrisentan je selektivní antagonista endotelinového receptoru ET_A podávaný 1krát denně, který u nemocných s PAH vede k významnému zlepšení funkční zdatnosti, hemodynamiky, kvality života a prognózy. Přípravek je dobře tolerován a má lepší bezpečnostní profil než sulfonamidoví antagonisté receptorů pro endotelin. Ač je výskyt hepatotoxicity a lékových interakcí při léčbě ambrisentanem relativně vzácný, obezřetnosti je třeba zejména při současném podání léků metabolizovaných přes systém cytochromu P-450 (sildenafil, warfarin). Ambrisentan je v ČR registrován pod názvem Volibris. Ambrisentan se nepochybně stane významnou součástí terapie PAH u nemocných v klinickém stadiu NYHA II a III.