Aprepitant: potenciální antidepresivum?

Doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc. – osmdesátiletý Doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc., je významný český psychiatr a zakladatel moderní české farmakoterapie. Po studiích v Brně, Paříži a Praze pracoval v Psychiatrické léčebně v Kosmonosech, v Bohnicích, v Ústavu pro doškolování lékařů, ve Výzkumném ústavu psychiatrickém, významné je jeho působení v čele Společné laboratoře ÚOCHB AV ČR a SÚKL. Do historie československé medicíny se zapsal jako zastánce a průkopník užívání moderních psychofarmak v praxi (společně s prof. MUDr. K. Náhunkem v Brně a doc. MUDr. J. Molčánem v Bratislavě). Jeho práce na zavedení metod klinické farmakologie (dvojitě slepý pokus, randomizace, statistické hodnocení výsledků) vyústila ve vypracování metod hodnocení psychopatologie (stupnice farmakoterapeutické kvantifikace psychóz a depresí a doplnění stupnice vedlejších, tedy nežádoucích účinků léčiv – FKP, FKD a DVP). Právě jeho doplněná stupnice vedlejších účinků psychofarmak (DVP) se stala vůbec prvním žebříčkem pro hodnocení nežádoucích účinků psychofarmak na světě. Vinařovu škálu DVP převzal i NIMH v americké Bethesdě.

Doc. Oldřich Vinař přispěl svými pracemi zejména k informování široké lékařské nepsychiatrické veřejnosti o významu a užívání psychofarmak. Z oněch více než 580 časopiseckých a knižních publikací, jež dokumentují Vinařovo celoživotní dílo, připomeňme vynikající Léky pro duši (Grada, 1995). Stovky článků ve specializovaných odborných i populárně naučných periodikách provázejí jeho bohatou činnost přednáškovou a konzultativní stejně jako klinický výzkum a ambulantní praxi. Tou se v poslední době – vedle četných přednášek, členství v řadě mezinárodních vědeckých společností a redakčních rad našich i zahraničních vědeckých časopisů a práce předsedy občanského sdružení Medinfo – zabývá nejintenzivněji. Své životní krédo věnovat se co nejvíce a co nejpoctivěji pacientům naplňuje v posledních letech tento mezinárodně uznávaný vynikající odborník velkou měrou také jako soukromý psychiatr v Samostatné psychiatrické ambulanci v Praze 8 (admed.vinar@ecn.cz).

V závěru roku 2005, 9. prosince, oslavil doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc., významné životní jubileum, osmdesáté narozeniny. Prožil je stejně jako celý svůj plodný život uprostřed pilné práce, na jednom z mnohých špičkových mezinárodních lékařských setkání, která se bez účasti tohoto průkopníka české a československé moderní psychofarmakologie neobejdou. Vedle států Evropy jsou to především USA, Kanada a Mexiko, kde pravidelně hostuje jako přednášející na významných univerzitách a dalších odborných fórech. K blahopřání široké domácí i mezinárodní obce lékařské a farmaceutické, pacientské i oslavencových nejbližších se připojuje také redakce časopisu Remedia.

Svému dlouholetému vzácnému spolupracovníkovi doc. MUDr. Oldřichu Vinařovi, DrSc., přejeme k jeho krásným kulatinám, kterých se dožívá v plné fyzické i duševní aktivitě, hodně zdraví a rodinné pohody, potěšení z četných zálib, mnoho dalších úspěchů v profesionální činnosti a radost z plodů celoživotní mimořádně záslužné práce.

Redakce

Pečlivá fenomenologická analýza ukazuje, že to, co prožívá nemocný trpící depresivní poruchou, není smutek, ale bolest. Někteří nemocní mluví o čisté psychické bolesti.

Když se nemocným trpícím periodickou depresivní poruchou stane něco tragického, zemře jim např. matka, prožívají hluboký smutek a truchlí jako jiní lidé. Zeptáme-li se jich však, zda je to podobné jako „jejich deprese", připadá jim taková téměř "naivní" otázka úsměvná. Jejich zkušenost je vede k tomu, že je to nesrovnatelné. „Normální" a adekvátní smutek je kvalitativně jiný než tíživá všeobjímající trýznivá bolest, která provází depresivní poruchu.

Nemocní trpící chronickou bolestí často onemocní depresí, podle Walshe [13] je to 25 % nemocných, podle Geerlinga a kol. [5] asi 50 %. Na druhé straně si zase většina depresivních nemocných stěžuje na bolesti v různých částech těla. S těmito potížemi pak přicházejí k lékaři, který za nimi nesnadno objevuje „larvovanou" nebo „maskovanou" depresi. Potvrzuje se správnost názoru Karla Marxe – v tomto případě filosofa – že „jediným protijedem na duševní strádání je tělesná bolest".

Úzký vztah mezi depresí a bolestí osvětluje skutečnost, že v průběhu depresivní poruchy se mění práh bolesti [4] a že při depresi je zvýšená koncentrace substance P, která je mediátorem bolesti jak v periferním, tak v centrálním nervovém systému. Substance P obsazuje receptory neurokininu-1 (NK₁), je jejich agonistou. Nejvyšší denzita NK₁-receptorů je v limbickém systému, který se podílí na regulaci afektivity. Nebylo tedy překvapující, že antagonista NK₁, látka MK-0869, měla v dvojitě slepém srovnání s placebem [7] antidepresivní účinky.

Substance P se podílí na reaktivitě centrálního nervového systému na stres. Její vazba na NK₁-receptory vyvolává u laboratorních zvířat podobné změny v chování jako stres [11]. Tyto změny lze odstranit nebo jim zabránit podáním jak antagonistů NK₁, např. látky MK-0969, tak antidepresiv imipraminu nebo fluoxetinu. „Antidepresivní" mechanismus účinku antagonismu k neurokininovým receptorům potvrdil Kramer a kol. [8] průkazem antidepresivního účinku jiného antagonisty NK₁, substance A, ve srovnání s placebem.

Aprepitant je selektivní antagonista NK₁-receptorů (a tedy také receptorů pro substanci P) s vysokou afinitou k těmto receptorům i u člověka. Jak u laboratorních zvířat, tak u člověka bylo prokázáno pozitronovou emisní tomografií (PET), že překračuje hematoencefalickou bariéru a obsazuje NK₁-receptory. Nemá téměř žádnou nebo jen minimální afinitu k serotoninovým, dopaminovým nebo kortikosteroidním receptorům. Zvyšuje antiemetickou účinnost serotoninového antagonisty 5-HT3 ondansetronu. V preklinických pokusech zabránil zvracení vyvolanému cytotoxickým působením chemoterapeutik, např. cisplatiny.

Klinická účinnost aprepitantu byla prokázána ve dvou velkých placebem kontrolovaných studiích. V první studii šlo o pacienty s nádorovým onemocněním léčené vyššími dávkami cisplatiny (více než 50 mg/m2). Aprepitant byl přidán k standardní léčbě ondansetronem anebo dexamethasonem a porovnán s placebem [2].

Ve druhé dvojitě slepé srovnávací studii bylo více než 1000 nemocných randomizováno do dvou skupin, z nichž jedna dostala standardní antiemetickou léčbu (ondansetron, dexamethason) a druhá aprepitant. Šlo o nemocné, kterým jako chemoterapeutikum byl podáván etoposid, fluorouracil, gemcitabin, vinorelbin, paclitaxel nebo doxorubicin.

Věk nemocných léčených aprepitantem se pohyboval mezi 14 a 84 lety s průměrem 56 let. 170 nemocných bylo starších než 65 let, 29 nemocných bylo starších než 75 let. Mezi nežádoucími účinky aprepitantu byla tělesná slabost, dehydratace, závratě a točení hlavy, průjem a škytavka.

V obou studiích měl aprepitant vyšší terapeutické účinky na zvracení než standardní terapie a byl registrován FDA.

Léky působící na trávicí trakt – a antiemetika k nim patří – jsou tradičním nalezištěm potenciálních psychofarmak. Serotonin a cholecystokinin (lze jím vyvolat epizodu panické úzkosti, [1]) mají vysokou koncentraci v trávicím traktu a byly zde původně objeveny. Některá antipsychotika I. generace (prochlorperazin, thiethylperazin) patří mezi nejúčinnější antiemetika. Apomorfin v subemetických dávkách opakovaně podávaný vyvolá modelovou depresivní poruchu. Aprepitant tedy právem poutal zájem psychofarmakologů.

Aprepitant prokázal antidepresivní účinek v původní Kramerově [7, 8] studii. V dalších klinických hodnoceních s většími počty nemocných se neukázal lepší než placebo nebo standardní antidepresivní léčba. Jeho vývoj jako antidepresiva byl proto zastaven.

Můžeme se ptát, proč původní výzkumné studie u depresivních nemocných účinnost MK 0869 ve srovnání s placebem nalezly. Zásadní metodologický přístup (dvojitě slepé uspořádání, randomizace, užití standardních posuzovacích stupnic, statistické zpracování výsledků) se přitom nelišil od uspořádání studií, které rozdíl od placeba neprokázaly.

Zkušenost s velkými multicentrickými studiemi se stovkami nemocných, které jsou dnes z převážné většiny organizovány farmaceutickým průmyslem, mne vede k mínění, že jsou málo citlivé ke sledování afektivního stavu nemocných. Realizují je desítky a často i stovky lékařů, jejichž primární motivace nebývá dána touhou zjistit, jak lék působí na jemné aspekty projevů úzkosti, pesimismu, sníženého sebehodnocení nebo obtížnosti v rozhodování. S velkou pečlivostí mohou naopak tyto symptomy registrovat autoři oněch původních studií, motivovaní snahou potvrdit nebo vyvrátit svou hypotézu. Slepé uspořádání a srovnání s placebem sotva umožňuje úmyslné zkreslení.

Lékař spolupracující na uskutečnění velkých multicentrických studií je monitorem tlačen do koncentrace na administrativní aspekty organizace studie používáním černé propisovačky počínajíc a končíc nekonečnými diskusemi o tom, zda zhoršení stavu hlásit jako nežádoucí účinek, nebo jako projev vývoje onemocnění, na jehož léčbu použitý lék působí třeba i příznivě, ale ne ještě dostatečně. Je přirozené, že za těchto podmínek se lékař raději vyhne cizojazyčnému záznamu o tom, že manžel depresivní pacientky měl autohavárii, že mu hrozí odebrání řidičského průkazu a že z toho důvodu může přijít o zaměstnání. Zaznamená zhoršení stavu nemocné v položkách Hamiltonovy stupnice týkajících se psychické tenze a poruchy spánku a podlehne přesvědčování monitoru, že jsou to nežádoucí účinky.

Do studií věnovaných účinku antidepresiv jsou zařazováni nemocní, kteří splňují kritéria MKN-10. Jsou to tedy nemocní, u nichž se např. nebere ohled na to, zda k jejich depresivní epizodě přispělo nebo nepřispělo nedávné psychické trauma. To nemusí mít vliv na účinnost antidepresiv, v jejichž mechanismu účinku se uplatňuje serotonin, noradrenlin nebo dopamin. Ukazuje se, že genetická dispozice zvyšující riziko onemocnění depresí souvisí s polymorfismem genu pro transportér serotoninu (5-HTT). Má-li pacient krátkou alelu genu pro 5-HTT, má vyšší riziko onemocnění depresivní poruchou, zvláště když prošel psychickou traumatizací. Koincidence deficitního genu pro 5-HTT s psychotraumatizací však jen vytváří nejvyšší pravděpodobnost, že člověk onemocní depresivní poruchou. I když je jich méně, je dost lidí, kteří po psychotraumatu onemocní, přestože nemají deficitní gen pro 5-HTT, a je tu i menšina lidí, kteří onemocní, i když nemají deficitní gen a neutrpěli žádné psychotrauma. Nemáme teoretické důvody k předpokladu, že tito nemocní budou příznivě reagovat na antidepresiva zasahující do funkcí regulovaných serotoninem, noradrenlinem, dopaminem nebo kortikoidy.

Zkušený psychiatr zná nemocné, kteří mají v antecedenci duševní poruchy a suicidia a kteří nereagují ani na jedno antidepresivum nebo jejich nejroztodivnější kombinace. Většinou se na štěstí po čase dožijí remise i bez elektrokonvulzivní léčby. Zásluha za nástup remise se připíše medikamentům, které nemocní užívali naposledy. Tato medikace se pak ponechá jako profylaktická, eventuálně se doplní nebo zamění za lamotrigin nebo jiné thymoprofylaktikum. Lékař i pacient pak žijí v napjatém očekávání, jak to dopadne. Možná je toto napjaté očekávání dostatečně stresujícím psychotraumatem, aby k nové epizodě došlo. Ta pak zase neodpovídá na žádné antidepresivum a vše se opakuje znovu.

Moderní antidepresiva znamenají nepochybně velkou pomoc. Přesto metaanalýzy věnované studiím o jejich účincích ukazují, že přinášejí jen o 12,4 % lepší výsledky než placebo podle poklesu celkového skóre Hamiltonovy posuzovací stupnice depresí (HAMD) [6]. Často si vysvětluji optimismus lékaře ordinujícího antidepresivum jako obranu před bezmocí tváří v tvář bezmeznému lidskému utrpení depresivního nemocného. Je jistě i pro pacienta přínosem, dá-li se aspoň trochu tímto optimismem nakazit a čeká, zda se mu po léku uleví, nebo ne. Víme však, že stav nejméně 20 %, ne-li 40 % nemocných se po terapii prvním předepsaným antidepresivem nezlepší. Nemám z toho jako psychiatr komplex méněcennosti, protože vím, že málokterý pacient trpící hypertenzí je za půl roku po stanovení diagnózy léčen monoterapií a užívá jen první nasazené antihypertenzivum.

Internista má možnost využít řady antihypertenziv s velmi rozdílným mechanismem účinku.

Psychiatr zůstal vězet už po desetiletí v aréně, kde se prohánějí jen léky působící na biogenní aminy. Jakmile svitne naděje na něco kvalitativně jiného, rychle je zmařena výsledky širokých klinických studií podnikaných s jasným cílem prokázat, zda se vyplatí novou látku vyrábět. Nepříliš citlivé hodnocení psychického stavu nemocných je pro tento účel dostatečně relevantní: v rutinní praxi nový přípravek neobstojí v konkurenci s přípravky, které se ukázaly v podobných podmínkách jako účinné. Farmaceutický průmysl se tedy nemýlí, když se nehrne do rizika zavést lék s kvalitativně odlišným mechanismem účinku, který by pomohl menší části nemocných než dosud užívaná antidepresiva.

Studie s antiemetickým účinkem aprepitantu mě vedou k otázce: Není také hlubší depresivní porucha stavem, při kterém si nemocní zaslouží být léčeni standardními antidepresivy a tito nemocní by pak byli randomizováni do skupin, kde by jedna skupina dostala léčebnou kombinaci s placebem a druhá s aprepitantem?

Můžeme čekat, že molekulární genetika pomůže rozdělit nemocné na ty, kteří následkem polymorfismu genů pro transportéry nebo receptory mají deficit v neurotransmisi biogenních aminů, kanabinoidů, excitačních aminokyselin, endorfinů, neurokininů nebo poruchu funkce jiných systémů, jež zatím opomíjíme nebo ani neznáme. Věřím, že se jednou psychiatři dožijí toho, že podle výsledku genetického screeningu v několika oblastech genomu nemocných budou moci indikovat nejvhodnější psychofarmakon. Než však tato doba nastane, neměli bychom zanedbat možnost hledat přípravky s antidepresivním účinkem mezi látkami, které na biogenní aminy nepůsobí.

Mám naději. Třeba dostanu vzorek aprepitantu pro své farmakorezistentní nemocné, když zástupci výrobce aprepitantu podepíši prohlášení, že jsem si vědom, že není pro tuto indikaci registrován. Roland Kuhn [9] také ordinoval imipramin depresivním nemocným, i když byl vyvíjen jako lék pro nemocné trpící schizofrenií.