ATTRA: adalimumab u pacientů s axSpA – nejen dobrá účinnost, ale i vyšší zaměstnanost

Srovnání efektivity inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru alfa adalimumabu – s léčbou zahájenou dříve, či později – v první linii terapie pacientů s diagnózou axiální spondyloartritidy na základě analýzy dat získaných z tuzemského registru ATTRA. To bylo mimo jiné cílem studie, jejíž výsledky představil na satelitním sympoziu společnosti AbbVie, které bylo součástí 62. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů konaného v září 2018, MUDr. Rudolf Horváth, Ph.D., primář Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol, Praha.

Jak úvodem primář Horváth zdůraznil, v současnosti existuje již dostatek důkazů o tom, že inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) jsou v terapii axiálních spondyloartritid (axSpA) – ankylozující spondylitidy (AS) i non radiografické formy axSpA (nr axSpA) – vysoce účinné v porovnání s placebem a vedou ke snížení aktivity choroby i ke zlepšení funkční kapacity pacientů. Dokládá to například metaanalýza Callhoffa a kol. publikovaná v Annals of the Rheumatic Diseases 2015, do níž bylo zařazeno dvacet randomizovaných klinických studií s více než třemi tisíci nemocnými.

„Již v roce 2017 jsme provedli poměrně komplexní analýzu registru ATTRA, v níž jsme hodnotili léčbu adalimumabem (Humira) v první linii u nemocných s AS. Ukázalo se, že u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění na počátku, tudíž s hodnotami indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) nejméně 4 a C reaktivního proteinu (CRP) minimálně 5, jichž byla převážná většina, došlo již po třech měsících podávání adalimumabu ve více než polovině případů k výraznému snížení aktivity choroby. Nicméně po dvou letech stále zůstával poměrně vysoký podíl těch, u kterých nebylo dosaženo adekvátní humorální odpovědi, nebo dokonce měli vysoce aktivní AS. I proto jsme se rozhodli, že v kontextu různých léčebných strategií uděláme další analýzu,“ vysvětlil doktor Horváth.

Je časné zahájení léčby adalimumabem efektivnější?

Cílem bylo vyhodnotit účinnost adalimumabu v první linii léčby u pacientů s axSpA zařazených do registru ATTRA (klinický registr pro monitorování efektivity a bezpečnosti biologické léčby revmatických onemocnění v ČR) při srovnání léčby tímto přípravkem zahájené dříve a později. Mezi základní otázky patřilo, zda je časné zahájení terapie efektivnější, zda má vliv na „patient reported outcomes“ či na práceschopnost nemocných a rovněž zda existují prediktivní faktory odpovědi na adalimumab. Do studie byly nakonec zahrnuty údaje od 868 jedinců s axSpA, 67 z nich mělo non radiografickou formu. Rozděleni byli do tří kohort podle délky trvání nemoci – kratší, kdy doba od stanovení diagnózy do zahájení léčby nepřesáhla 5 let (407 pacientů s AS, 37 s nr axSpA), středně dlouhé, kdy tato doba činila 5–10 let (200, resp. 14 pacientů), a delší, kdy tato doba přesáhla 10 let (261, resp. 16 pacientů).

Pokud jde o charakteristiky souboru, statisticky signifikantní rozdíly mezi třemi kohortami se projevily již při vstupu do studie zejména v mediánu délky trvání nemoci (1,4 roku vs. 7,2 roku vs. 16 let), věku při stanovení diagnózy (34 let vs. 29 let vs. 26 let), věku při zahájení léčby (36 let vs. 37 let vs. 45 let), zastoupení pozitivity antigenu HLA B27 (88,6 % vs. 90,8 % vs. 95,3 %), hodnot indexu aktivity BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; 5,2 vs. 5,1 vs. 6) nebo dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire; 1 vs. 1,1 vs. 1,3). „Za nejdůležitější považuji fakt, že u pacientů s kratším trváním nemoci bylo zahájení biologické terapie podstatně časnější, než tomu bylo u zbývajících dvou skupin. Co se týká aktivity axSpA, měřené pomocí sedimentace erytrocytů nebo hodnoty CRP, mezi jednotlivými kohortami nebyly na počátku sledování významné rozdíly, stejně tak tomu bylo v případě indexu BASDAI či skóre ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). Znamená to, že všichni nemocní v celém souboru měli podobně aktivní chorobu,“ upřesnil primář Horváth.

Zdá se, že ano – zejména při kratším trvání axSpA!

Poté se již přednášející detailněji věnoval vývoji jednotlivých hodnocených parametrů v čase u všech tří skupin. Výsledky potvrdily dobrou účinnost adalimumabu u pacientů s axSpA – a to ve všech sledovaných doménách –, přičemž většina z nich odpovídala už po prvních třech měsících terapie. „Nejvýznamnější prospěch z podávání adalimumabu měli jedinci s kratším trváním nemoci a s časně zahájenou biologickou léčbou. Jejich data byla statisticky signifikantně lepší v porovnání s pacienty, u nichž choroba trvala déle,“ uvedl primář Horváth a dokumentoval to mimo jiné na změně hodnoty BASDAI. Ve skupině s kratším trváním diagnózy axSpA došlo k poklesu z mediánu 6,4 na 2,5 po třech měsících a na 1,5 po dvou letech, ve skupině se středně dlouhou diagnózou z 6,3 na 2,2, respektive na 1,5, a ve skupině s delší diagnózou z 6,5 na 3,2, respektive na 2,4. Podobný trend byl zaznamenán i pro ASDAS. Vývoj BASFI a HAQ probíhal podle očekávání, nejvyšší hodnoty byly zpočátku evidovány u nemocných s diagnózou axSpA trvající déle než 10 let, nicméně po léčbě adalimumabem došlo k jejich poklesu, přičemž byly opět patrny signifikantní rozdíly mezi časnou a pozdní skupinou. Podrobnější údaje o BASDAI, ASDAS, BASFI a HAQ v průběhu 24 měsíců ukazuje tabulka 1.

Lepší kvalita života i schopnost pracovat

Z hlediska „patient reported outcomes“, konkrétně šlo o hodnocení podle dotazníku SF 36 (36 Item Short Form Health Survey), se ukázalo, že statisticky signifikantní rozdíly – zejména mezi kohortou s kratším a kohortou s delším trváním nemoci – existovaly u některých domén již na počátku sledování. Týkalo se to především fyzického stavu, celkového zdraví a společenského života. „Léčba adalimumabem ovšem znamenala výrazné zlepšení všech parametrů SF 36, tedy i vitality, emočního stavu, duševního zdraví a celkové fyzické schopnosti,“ uvedl MUDr. Rudolf Horváth.

Nastínil dále, jak při zahájení terapie vypadala práceschopnost pacientů, o níž se aktuálně hojně diskutuje s ohledem na socioekonomické důvody. Z výsledků vyplynulo, že jedinci s kratším trváním axSpA byli zhruba dvojnásobně méně často v invalidním důchodu nebo v pracovní neschopnosti oproti těm, u nichž choroba trvala déle než 10 let (15,5 % vs. 31 %), a naopak jich mnohem více pracovalo na plný či částečný úvazek nebo si zaměstnání hledalo (66,6 % vs. 51,7 %). „Terapie adalimumabem pak pozitivně ovlivnila práceschopnost našich nemocných – k jejímu obnovení během dvou let došlo u 60,7 % pacientů v časné kohortě, 47,1 % ve středně dlouhé a u 29,8 % v pozdní, zatímco k její ztrátě došlo pouze v 10,2 %, respektive 7,6 %, respektive ve 14,7 % případů,“ komentoval primář Horváth.

Nejdůležitějším prediktorem účinnosti je věk při zahájení terapie

V závěrečné části svého vystoupení se zaměřil na prediktivní faktory dosažení nízké aktivity onemocnění (low disease activity, LDA), přičemž bylo testováno několik cílových ukazatelů s využitím jednorozměrných i vícerozměrných modelů. Prvním cílovým ukazatelem bylo dosažení LDA podle BASDAI (< 4) + CRP (< 5) po šesti měsících terapie adalimumabem. „Zajímalo nás, zda má rozdělení na tři kohorty pro pacienty zásadní význam. Testování v jednorozměrných modelech prokázalo, že opravdu ano a že nemocní s delším trváním axSpA mají de facto pouze poloviční šanci docílit LDA ve srovnání s kohortu časnou,“ konstatoval primář Horváth s tím, že dalším důležitým prediktivním faktorem se ukázal být věk při zahájení biologické léčby, což potvrdily i vícerozměrné modely. Z negativních prognostických parametrů se ještě uplatnily ženské pohlaví, periferní postižení kloubů, vyšší hodnota BASFI nebo HAQ. Naproti tomu nemocní v dobrém fyzickém stavu a s celkově dobrou fyzickou schopností měli vyšší pravděpodobnost dosažení LDA.

Druhým zvoleným endpointem bylo zlepšení BASDAI o 50 % po šesti měsících podávání adalimumabu. Je vcelku logické, že nejčastěji tohoto cíle dosahovali pacienti s delším trváním nemoci v porovnání s těmi v časné skupině. „Klíčovým prediktivním faktorem byl opět věk při zahájení léčby, a to v jednorozměrných i ve vícerozměrných modelech,“ zdůraznil přednášející. Doplnil, že jedinci s periferním nebo rizomelickým postižením kloubů měli nižší pravděpodobnost dosažení BASDAI 50, a naopak pravděpodobnost vyšší měli ti s horším BASDAI nebo ASDAS (větší prostor pro padesáti­procentní zlepšení).

„Analýza registru ATTRA tedy potvrzuje, že adalimumab je v léčbě pacientů s axiálními spondyloartritidami účinný, významně zlepšuje kvalitu jejich života a pozitivně ovlivňuje schopnost pracovat,“ shrnul svou přednášku primář Rudolf Horváth.

Výsledky analýzy registru ATTRA tedy potvrzují dobrou účinnost adalimumabu v léčbě pacientů s axSpA. Většina pacientů odpovídala pozitivně ve všech hodnocených doménách již v prvních třech měsících léčby. Analýza potvrdila, že nejvýznamnější prospěch z terapie měla skupina pacientů s kratším trváním onemocnění a s časně zahájenou biologickou léčbou a že nejdůležitějším prediktorem odpovědi na léčbu byl věk při zahájení biologické terapie. Ve sledované analýze léčba dále významně zlepšila kvalitu života pacientů a pozitivně ovlivnila jejich práceschopnost.

Redakčně zpracovala Ing. Jana Tlapáková