Augmentační terapie alfa‑1 antitrypsinem – současný přístup v Evropě

Profesor Marc Miravitlles z Univerzitní nemocnice Vall d’Hebron v Barceloně byl hostem XXIII. hradeckých pneumologických dnů, které se konaly 26.–27. dubna 2019 v prostorách Univerzity Hradec Králové. Profesor Miravitlles se v bloku sdělení věnovaných aktuální léčbě chronické obstrukční plicní nemoci ujal přednášky shrnující problematiku deficitu alfa‑1 antitrypsinu (AATD) a vývoje dostupné léčby.

Poznání zákonitostí tvorby a působení alfa 1 antitrypsinu (AAT) přispívá k pochopení problematiky chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a jejích rozmanitých forem. Deficit AAT představuje dědičnou poruchu, která byla poprvé popsána v roce 1963 (Laurell a Eriksson). Alfa 1 antitrypsin je enzym, proteázový inhibitor, který inaktivuje řadu enzymů, z nichž významným pro toto onemocnění je elastáza neutrofilů v plicní tkáni. V důsledku jeho nedostatku/nefunkčnosti neprobíhá dostatečná neutralizace proteáz, dochází k poškození plicního parenchymu a u velkého podílu nemocných k rozvoji emfyzému. Jedná se o typickou manifestaci onemocnění, i když ne jedinou.

Na podkladě mutace genu pro AAT dochází ke změnám prostorové konformace enzymu, který se fyziologicky tvoří v játrech. Vedle změny jeho funkce dochází k jeho kumulaci v játrech namísto jeho sekrece do oběhu, k poškození hepatocytů a k jejich apoptóze. Jaterní cirhóza je druhou nejčastější komplikací AATD.

Léčebné možnosti

Logicky prvním přístupem k léčbě byla snaha doplnit pacientovi to, co mu chybí. Substituční léčba AAT izolovaného od dárců krve byla testována na konci osmdesátých let ve Spojených státech amerických. Ukázalo se, že po podání infuze (60 mg/kg i.v. jednou týdně) je dosahováno vrcholových sérových koncentrací s jejich následným rychlým poklesem v průběhu několika dní (dle biologického poločasu 5–6 dní). Snahou je při sledování průběhu plazmatických koncentrací udržet hodnoty AAT na protektivní úrovni. Cílem ovšem nejsou dostatečné koncentrace v plazmě, ale dostatečná účinnost v cílovém orgánu (plicích). Tu potvrdila provedená sledování. Jako obraz účinnosti léčby byla dokumentována rostoucí aktivita anti elastázy v návaznosti na stoupající sérové koncentrace AAT a pokles zánětlivé aktivity v bronchiálním parenchymu [1,2]. Efektivitu léčby doložil i sledovaný pokles koncentrací desmosinu a isodesmosinu, biomarkerů degradace elastinu. Tyto látky jsou přítomny pouze v elastinu. Augmentační léčba AAT prokázala statisticky signifikantní redukci hodnot desmosinu a iso­des­mo­si­nu v plazmě a zejména v bronchoalveolární laváži [3].

Průkaz postižení

Podávání AAT prokázalo v různých studiích pozitivní vliv na zpomalení rychlosti poklesu plicních funkcí (měřeno jako FEV₁, forced expiratory volume in 1 second) [4,5]. Je velmi obtížné vzhledem k malému počtu pacientů provádět randomizovaná, zaslepená a placebem kontrolovaná klinická hodnocení. Průkaz účinnosti léčby byl v minulosti založen hlavně na observačních studiích, které mají jistá omezení v metodice a srovnávání populací. Testy plicních funkcí (FEV₁) užívané obvykle jako cílové ukazatele (endpointy) k hodnocení účinnosti nejsou ideální, k analýzám vyžadují poměrně velké množství pacientů a dlouhodobé sledování. AATD je vzácné a pomalu progredující onemocnění. Sledování rovněž ukázala, že se v průběhu onemocnění mění vývoj hodnot sledovaných parametrů. Dawkins a kol. [6] dokumentovali výrazný roční pokles FEV₁ u středně závažné formy nemoci v porovnání s nevýrazným poklesem FEV₁ u velmi závažného stupně postižení navzdory probíhající progresi onemocnění.

Profesor Miravitlles přirovnal AATD a emfyzém na podkladě AAT k osteoporóze. Emfyzém můžeme charakterizovat obdobně ztrátou denzity tkáně, v tomto případě plicní. Podobně jako osteologové používají k hodnocení průběhu onemocnění denzitometrická měření kostní tkáně, můžeme emfyzematické postižení plic sledovat prostřednictvím ztráty plicní denzity a její distribuce. Tato měření již dnes máme díky novým technologiím k dispozici. Výpočetní tomografie (CT) se etablovala jako velmi citlivá metoda pro použití v diagnostice, k hodnocení závažnosti onemocnění a ke kvantifikaci postižení. CT denzitometrické skenování prokázalo dobrou korelaci s měřením plicních funkcí [7] a ukázalo vyšší citlivost [8]. I navzdory nízkému počtu pacientů například v porovnání s obvyklým počtem nemocných s CHOPN je možné dosáhnout statisticky signifikantních výsledků dle statistických analýz. Studie EXACTLE (Exacerbations and Computed Tomography scan as Lung End points) [9] opět potvrdila přínos této metodiky i augmentační léčby AAT.

Plicní denzita, nově sledovaný parametr měřený v gramech na litr, je ovlivněna věkem, pohlavím, BMI, aktuálním stavem a historií kuřáctví [10]. Denzitometrická CT měření byla použita již v četných studiích a analýzách sledujících účinnost intravenózního podávání AAT a opakovaně dokládají redukci poklesu plicní denzity při augmentační léčbě oproti placebové skupině. Integrovaná analýza dvou studií [11] prezentovala průměrný pokles plicní denzity od počáteční hodnoty –4,082 g/l při podávání léčby a –6,379 g/l v placebové větvi, tj. s rozdílem pro léčbu 2,297 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,669–3,926; p = 0,006). To odpovídá ročnímu poklesu o 1,73 a 2,74 g/l.

Závěry klinického hodnocení

Studie RAPID, představující dosud nejrozsáhlejší klinické hodnocení terapie AATD, definitivně potvrdila účinnost augmentační léčby AAT z předešlých hodnocení. Tato multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem používala ke kvantifikaci postižení výpočetní tomografii. Sledování pacientů přineslo dvě zjištění – potvrdilo efektivitu intravenózního podávání AAT (60 mg/kg jednou týdně) na redukci poklesu denzity plicní tkáně (roční ztráta 1,45 g/l ve skupině s aktivní léčbou vs. 2,19 g/l v placebové větvi) a také dokumentovalo význam časného zahájení léčby. Po skončení dvouletého zaslepeného období mohli pacienti vstoupit do otevřené fáze studie, kdy byli nemocní z placebové skupiny převedeni na aktivní léčbu a sledováni další dva roky. Data ukazují, že u pacientů původně zařazených v placebové větvi bylo dosaženo po převedení na aktivní léčbu obdobné rychlosti ztráty plicní denzity (1,08 g/l/rok vs. 1,31 g/l/rok). Tedy zpomalení progrese onemocnění i při opožděném zahájení léčby, nicméně křivky poklesu denzity plicní tkáně obou sledovaných skupin běží vedle sebe a již se nikdy neprotnou (graf 1) [12]. Profesor Miravitlles vysvětlil tyto výsledky – „co již bylo ztraceno, už nelze obnovit“, léčba tedy není schopna plicní tkáň regenerovat, ale dokáže zpomalit poškození plicního parenchymu – a vyzdvihl význam časného zahájení léčby.

Rahaghi a Miravitlles ve své publikaci [13] dokládají zvýšenou mortalitu u neléčených pacientů. Intravenózní podávání AAT představuje možnost, jak zpomalit rozvoj onemocnění a zachránit nemocným 5–6 let života.

Analýza studie RAPID ukázala, že u pacientů s vyššími sérovými koncentracemi AAT měřenými před další aplikací léku (tzv. trough) byl zaznamenán nižší pokles hustoty plicní tkáně. Tedy čím více AAT pacient má, tím lépe.

Jak bylo uvedeno výše, desmosin a isodesmosin se užívají k měření degradace elastinu. Analýza studie RAPID a její extenze [14] prokázala, že snížená degradace elastinu byla spojena s pomalejším poklesem hustoty plicní tkáně. Augmentační terapie AAT snížila u pacientů s AATD degradaci elastinu. U pacientů z placebové větve došlo po převedení na podávání AAT v extenzi studie ke změnám sérových koncentrací desmosinu a isodesmosinu, které byly podobné jako u pacientů s aktivní léčbou (graf 2).

Tyto výsledky podporují použití hodnot desmosinu a isodesmosinu jako biomarkerů pro monitorování progrese emfyzému a léčebné odpovědi, nicméně onemocnění je ve svém obraze i rozvoji velmi heterogenní a závažnost postižení se může v návaznosti na řadu faktorů lišit. Mezi rizikové faktory, které ovlivňují pokles plicních funkcí, patří pohlaví, kouření, astma, chronická bronchitida a pneumonie [15,16]. Vzácnost onemocnění neumožňuje klinikům četná srovnání a odhalení nuancí v diagnóze, to vše činí rozhodovací proces v léčbě obtížným.

Management léčby

Přes nedávné pokroky ve znalostech o AATD je toto onemocnění vzácně diagnostikováno a léčeno. S cílem optimalizovat management léčby proběhl nedávno internetový průzkum [17], který ukázal, že diagnóza i vedení léčby jsou v Evropě velmi heterogenní, evropská spolupráce je nezbytná ve snaze generovat co největší objem dat pro optimální nastavení léčby.

Dokument Evropské společnosti pro respirační onemocnění (European Respiratory Society, ERS) týkající se diagnostiky a léčby AATD [18] uvádí, že management léčby pacientů s AATD by měl být organizován specializovanými centry na národní či regionální úrovni. Klinické charakteristiky a anamnéza nemocných s AATD by měly být systematicky shromažďovány prostřednictvím národních a mezinárodních registrů s cílem zlepšit znalosti o vývoji nemoci a její optimální léčbě. Zhodnocení pacienta by mělo probíhat v jednotlivých krocích se stanovením individuálních rizik a s definováním fenotypu. Propojení s multidisciplinárním týmem by mělo zajistit nejlepší možnou péči.

Zásadní je identifikovat pacienta s AATD; velmi důležité je ujistit se, že pacient nekouří, pokud byl kuřákem; identifikovat a snažit se ovlivnit další případné rizikové faktory; nastavit optimálně stávající terapii CHOPN a odeslat pacienta do specializovaného centra péče; zhodnotit indikaci augmentační léčby, definovat léčebný plán a pokračovat nadále v monitoraci nemocného. Jednotlivé kroky ucelené jako léčebný algoritmus považuje dokument ERS za optimální péči, nemocným s AATD je třeba poskytnout komplexní přístup. Bohužel víme, že takto to v Evropě neprobíhá, diagnóza onemocnění je opožděna, u zhruba 60 % pacientů o více než pět let.

V internetovém průzkumu [17] se jako hlavní překážka stanovení diagnózy ukázalo nízké povědomí o nemoci v oboru praktického lékařství. Názory na způsob sledování nemocných se také poměrně odlišovaly. Pro monitorování pacientů s AATD v klinické praxi byla za praktičtější považována spirometrie než kvantitativní CT, na tu je nahlíženo jako na užitečnější spíše v klinických studiích. Mezi evropskými státy se rovněž významně liší dostupnost léčby – úhrada a podíl pacientů, kterým je léčba indikována. Profesor Miravitlles vyzdvihl španělský přístup aktivního screeningu onemocnění a upozornil na existující specifika jednotlivých států a důsledky pro pacienty.

Registry a mezinárodní iniciativy

Znalosti o rozvoji nemoci a o její léčbě by nám měl pomoci rozšířit systematický sběr dat do národních a mezinárodních registrů. Smyslem registrů u vzácných onemocnění je zvýšení znalostí a podnícení klinického výzkumu, podpora spolupráce mezi zeměmi a vědeckými skupinami. Profesor Miravitlles stručně prezentoval španělský registr AATD (REDAAT), který byl vytvořen v roce 1993. Je zde aktuálně zařazeno více než 700 nemocných. Průměrný věk pacientů je 56,2 roku, 62 % tvoří muži. Shromažďování kvalitních dlouhodobých dat z reálného života, fenotypizace a genotypizace by měly pomoci pochopit podstatu onemocnění a vedení léčby. Distribuce diagnostikovaných pacientů na území Španělska odráží umístění specializovaných center a zájem lékařů, nejvíce nemocných je sledováno v oblastech center.

V roce 1998 byl založen mezinárodní registr AIR (The Alpha 1 International Registry), který měl napomoci spolupráci odborníků z 21 zemí, zařazovat nemocné do klinických studií, nicméně nesbíral prospektivní data.

Nově realizovaný program ERS Clinical Research Col­laborations (CRCs) poskytuje podporu projektům v různých oblastech léčby respiračních onemocnění. Pro AATD vznikla celoevropská síť European Alpha 1 Research Collaboration (EARCO) s cílem podporovat výzkum a vzdělání v problematice AAT a vytvořit registr EARCO se sběrem prospektivních dat. Ve výboru EARCO v současnosti působí zástupci 24 zemí včetně České republiky. Hlavní vizí je napomoci časné diagnóze AATD, pochopit podstatu onemocnění a zajistit dostupnost účinné léčby. Důraz jen kladen na specializovaná centra. Mezi hlavní výzkumné záměry EARCO patří vytvoření standardů pro laboratorní stanovení diagnózy AATD, průzkum postojů týkajících se indikace augmentační léčby, průzkum neuspokojených potřeb zdravotnických odborníků i pacientů a vytvoření mezinárodního prospektivního registru. Registr EARCO by měl být propojen s národními registry a integrovat již posbíraná data. Měl by zahrnout data o AATD z různých geografických končin, porovnat demografické i klinické charakteristiky a sdílet postoje a myšlenky mezi kliniky a vědci. Přístup k webovým stránkám registru by měl být přímý a otevřený všem lékařům (pravděpodobně v druhé polovině roku 2019). Recentní publikace [19], na kterou odkázal profesor Miravitlles, shrnuje záměry a strukturu EARCO. Jako důležité vyzdvihl přednášející napojení EARCO na národní registry, na virtuální sítě poskytovatelů zdravotní péče u vzácných onemocnění v Evropě (European Reference Networks) a zapojení pacientů prostřednictvím European Lung Foundation. Závěrem profesor Miravitlles pozval všechny odborníky k aktivní účasti na této iniciativě.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová