Bupropion – více než antidepresivum
Bupropion patří mezi duální antidepresiva, svým působením zasahuje dopaminergní a noradrenergní systém v CNS. Mechanismus jeho antidepresivního působení není dosud přesně znám. Jeho indikací v současné době je léčba depresivní poruchy a odvykání kouření, úspěšnost byla prokázána ve dvojitě slepých studiích. U nás je distribuován pouze ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním (SR), nová forma tablet s řízeným uvolňováním (XL), která zlepšuje compliance a je používána v USA, je připravována pro uvedení na náš trh. Další nadějnou indikací bupropionu v budoucnu se jeví jeho podávání v augmentaci léčby depresivní poruchy antidepresivy typu SSRI, aby se zabránilo vzniku sexuálních dysfunkcí. I jeho úspěšné podávání nedepresivním ženám se sníženou sexuální apetencí bude pravděpodobně obohacením možností léčby této poruchy.
Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Zvyšuje tedy koncentrace dopaminu a noradrenalinu v CNS. Mechanismus, jakým toho dosahuje, zůstává stále nejasný, ale může být ve vztahu k inhibici presynaptických dopaminových a noradrenalinových reuptake transportérů. Aktivita vezikulárního monoaminového-2-transportéru, transportérů dopaminové a noradrenalinové pumpy do presynaptických vezikul je bupropionem zvyšována a může být součástí mechanismu účinku [1].
Bupropion (amfebutamon) je chemicky (6)-1-(3-chlorofenyl)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-propanon (obr. 1).
Bupropion je v současné době vyráběn ve formě 150mg tablet s prodlouženým uvolňováním (bupropion SR); podává se dvakrát denně a je dostupný na našem trhu. V zahraničí je bupropion nově dostupný i v tabletách s řízeným uvolňováním (bupropion XL), které postačí podávat jednou denně, takže se zvyšuje pohodlí pacienta i jeho compliance [2]. Je připravováno uvedení této lékové formy na náš trh.
I po 18 letech od znovuzavedení do praxe v USA zůstává bupropion bezpečným a účinným antidepresivem vhodným pro léčbu první volby [1].
Farmakokinetické údaje
Bupropion je metabolizován v játrech a je odbouráván na tři aktivní metabolity: hydroxybupropion, threohydroxybupropion a erythrohydroxybupropion [3]. Maximální plazmatické koncentrace bývají při léčbě bupropionem s prodlouženým uvolňováním u zdravých dobrovolníků dosaženy do 3 hodin po podání. U člověka přesahuje koncentrace metabolitů hladinu parentní látky jak v plazmě, tak v likvoru. Bupropion je transformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion prostřednictvím cytochromu CYP2B6. Jak bupropion, tak hydroxybupropion jsou slabšími inhibitory izoenzymu CYP2D6, proto se při aplikaci bupropionu se substráty a inhibitory CYP2D6 doporučuje opatrnost [4].
Bupropion a jeho metabolity se v převážné míře eliminují močí (87 %), méně stolicí (10 %). Eliminační časy bupropionu a hydroxybupropionu jsou přibližně 20 hodin, ustáleného stavu plazmatických koncentrací bupropionu a jeho metabolitů bývá dosaženo během 8 dnů.
Nežádoucí účinky
Bupropion je obvykle dobře snášen, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou cefalgie, suchost sliznic, závratě a nauzea. Běžným nežádoucím účinkem je insomnie, která je často přechodná. Jejímu vzniku je možné předejít tím, že nepodáváme dávku před spaním nebo se dávka sníží. Vzácně byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti a porucha glykémie. Jeho výhodou je absence přírůstku hmotnosti i při dlouhodobém podávání.
Bupropion byl spojen s rizikem konvulzí úměrným velikosti dávky. Z tohoto důvodu začala být distribuována léková forma tablet s prodlouženým uvolňováním, která riziko konvulzí podstatně snížila. Při dávkování 300 mg denně je u tablet s prodlouženým uvolňováním výskyt konvulzí asi 0,1 %, v dávkách vyšších než 450 mg denně riziko stoupá na 0,4 %. Riziko konvulzí vyskytujících se při aplikaci bupropionu úzce souvisí s přítomností predisponujících faktorů. Má být proto podáván s opatrností pacientům, u nichž je splněna jedna nebo více z podmínek predisponujících ke sníženému prahu pro vznik konvulzí. Jde o kraniální trauma v anamnéze, nádor CNS, konvulze v anamnéze a souběžnou aplikaci léčiv, o nichž je známo, že snižují práh pro vznik konvulzí. Opatrnost je nutná i při klinických stavech souvisejících se zvýšeným rizikem konvulzí, jako je nadměrné užívání alkoholu nebo sedativ, léčba diabetu látkami s hypoglykemizujícím účinkem nebo inzulinem a aplikace stimulancií nebo anorektik [1, 5].
Schválené indikace
V České republice byl bupropion registrován v roce 2001, jeho indikacemi jsou depresivní poruchy a odvykání kouření [5].
Depresivní porucha
V indikaci léčby depresivní poruchy byl bupropion nejčastěji srovnáván se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) v závislosti na věku a pohlaví pacientů. Papakostas a kol. [6] vybrali 10 dvojitě slepých studií srovnávajících účinnost bupropionu a SSRI. 943 mužů a 1179 žen rozdělili do tří věkových skupin (≤≤ 40 let, 41–55 let a > 55 let). Statisticky signifikantní rozdíl ve prospěch SSRI našli pouze v jedné položce Hamiltonovy škály depresivní poruchy (HAMD): somatické projevy anxiety u žen (p = 0,031). Bupropion a SSRI se dle těchto autorů zdají být stejně účinné v léčbě depresivní poruchy u obou pohlaví ve všech věkových kategoriích.
Bupropion byl zahrnut i do známé studie STAR-D [7], kde došlo k plné remisi při augmentaci základní léčby (citalopram) bupropionem u 29,7 % léčených.
Odvykání kouření
Další indikací podávání bupropinu je odvykání kouření. Bupropion zvyšuje koncentrace dopaminu a noradrenalinu v CNS, které nikotin vyplavil, a tím má toto antidepresivum potlačit craving (prostřednictvím dopaminu) a abstinenční příznaky (ovlivněním noradrenalinu). Jeho metabolit hydroxybupropion je antagonistou nikotinových receptorů a4b2.
Farmakokinetika bupropionu je přitom stejná u kuřáků jako u nekuřáků [8]. Analýza dat 1070 kuřáků ze dvou dvojitě slepých studií kontrolovaných placebem prokázala vyšší účinnost bupropionu u obou pohlaví [9]. Randomizovaná, dvojitě slepá studie srovnávající bupropion v dávce 300 mg denně s placebem ukázala superioritu bupropionu v 7. týdnu léčby (účinnost 46 % vs. 23 %, p = 0,001) i po roce užívání (21 % vs. 11 %, p = 0,002) [10]. Další dvě studie nepotvrdily účinnost bupropionu v odvykání kouření, ačkoli i v nich byl patrný trend k vyšší efektivitě aktivní látky ve srovnání s placebem [11, 12]. Další studie se zabývaly účinností bupropionu u pacientů-kuřáků s depresivní poruchou [13] a u pacientů s plicním onemocněním [14], kde bupropion vedl ke snížení počtu vykouřených cigaret. Studie Issové a kol. [15] zahrnovala 100 pacientů s kardiovaskulárními chorobami, kterým byl podáván bupropion v denní dávce 300 mg po 12 týdnů. Úspěšnost léčby byla ve 12. týdnu 50 %, po roce sledování nekouřilo 25 % sledovaných.
Bupropion a sexuální dysfunkce: další nadějná indikace léčby
Bupropion patří k několika málo antidepresivům, která mají malý nebo nemají žádný negativní vliv na sexuální funkce. Z tohoto hlediska byl bupropion intenzivně studován [16–18] (tab. 1) a je doporučován jako lék první volby k léčbě depresivních pacientů, kteří neakceptují nepříznivý vliv antidepresiva na svou sexualitu. V přehledu terapeutického užití bupropionu je uváděn výskyt sexuálních dysfunkcí srovnatelný s placebem [2]. Novější práce srovnávající bupropion XL s escitalopramem uvádějí výskyt sexuálních dysfunkcí u bupropionu v 15 %, při podávání escitalopramu ve 30 %. Rovněž studie srovnávající venlafaxin XR a bupropion XL nalezla menší zastoupení výskytu sexuálních dysfunkcí při léčbě bupropionem XL [2].
Bupropion byl zkoušen i v augmentační léčbě sexuálních dysfunkcí navozených antidepresivy SSRI. Ashton a Rosen [19] v otevřené studii nalezli 70% zvýšení libida, v 60 % prohloubení schopnosti dosáhnout sexuálního vzrušení a v 71 % zvýšení schopnosti dosažení orgasmu. Problémem studie byla absence kontroly placebem. Následující studie kontrolovaná placebem [20] nenalezla rozdíl mezi augmentací bupropionem v denní dávce 150 mg a placebem, nebyl ale použit dostatečně podrobný dotazník ke sledování sexuálních funkcí, a dávky bupropionu pravděpodobně nebyly dostatečné (150 mg/den).
Studie Claytonové a kol. [21] sledovala 37 žen a 5 mužů s lékově navozenou sexuální dysfunkcí léčených pro depresivní poruchu antidepresivy SSRI. K dosavadní léčbě byl podáván bupropion v dávce 300 mg denně, studie byla kontrolována placebem. V souboru žen užívajících bupropion došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení libida a frekvence sexuální aktivity po 4 týdnech léčby ve srovnání s placebem. Tato studie je uváděna v Cochrane Review, je zvažováno doporučení augmentace bupropionem při lékově navozených sexuálních dysfunkcích u žen.
Vzhledem k mechanismu účinku bupropionu a jeho kladnému vlivu na sexuální dysfunkce navozené podáváním jiných skupin antidepresiv začal být zkoušen i v léčbě sexuálních dysfunkcí nedepresivních nemocných, viz přehled studií v tab. 2 [22–24]. Podávání bupropionu se jeví jako slibné především u žen v léčbě sníženého libida a schopnosti dosáhnout sexuálního vzrušení [25], jeho účinnost však bude třeba prokázat na rozsáhlejších souborech pacientek.
Další možnosti použití bupropionu „off-label“
Byla publikována kazuistická sdělení či malé studie dokládající úspěšné použití bupropionu v léčbě ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), syndromu neklidných nohou, chronického únavového syndromu, ze somatických onemocnění pak při obezitě, revmatoidní artritidě, Crohnově chorobě, mnohočetném myelomu a chronické lymfatické leukémii [1].
Závěr
Účinky bupropionu na dopaminergní a noradrenergní systém jsou nejen antidepresivní, ale i anticravingové a mají kladný vliv na lidskou sexualitu. Jako antidepresivum první volby je vhodný zejména u depresivních nemocných se závislostí na tabáku, s poruchami sexuálních funkcí a s rizikem hmotnostního přírůstku. Užití bupropionu v terapii odvykání kouření a v léčbě sexuálních dysfunkcí bez přítomné depresivní poruchy přesahuje možnosti jeho terapeutického využití jako antidepresiva do dalších oblastí léčby.
Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MSM 002162240.
Seznam použité literatury
- [1] Foley KF, DeSanty KP, Kast RE. Bupropion: pharmacology and therapeutic applications. Expert Rev Neurother 2006; 6: 1249–1265.
- [2] Clayton AH. Extended-release bupropion: an antidepressant with a broad spectrum of therapeutic activity? Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 457–466.
- [3] Posner J, Bye A, Dean K, et al. The disposition of bupropion and its metabolities in healthy male volunteers after single and multiple doses. Eur J Clin Pharmacol 1985; 29: 97–103.
- [4] Kotlyar M, Bauer LH, Tracy TS. Inhibition of CYP2D6 activity by bupropion, J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 226–229.
- [5] Švestka J. Bupropion – dopaminergní a noradrenergní antidepresivum. Psychiatrie 2001; 5: 196–209.
- [6] Papakostas GI, Kornstein SG, Clayton AH, et al. Relative antidepressant efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in major depressive disorder: gender-age interactions. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 226–229.
- [7] Thase ME, Friedman ES, Biggs MM, et al. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second-step treatments: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2007; 164: 739–752.
- [8] Hsyu PH, Singh A, Giargiari TD, et al. Pharmacokinetics of bupropion and its metabolities in cigarette smokers versus nonsmokers. J Clin Pharmacol 1997; 37: 737–743.
- [9] Wileyto EP, Paterson F, Niaura R. Recurent event analysis of lapse and recovery in a smoking cessation clinical trial using bupropion. Nicotine Tob Res 2005; 7: 257–268.
- [10] Zellweger JP, Boelcskei PP, Carrozzi L. Bupropion SR vs placebo for smoking cessation in health care Professional. Am J Health Behav 2005; 29: 240–249.
- [11] Killlen JD, Robinson TN, Ammerman S. Randomized clinical trial of the efficacy of bupropion combined with nicotine patch in the treatment of adolescent smokers. J Consult Clin Psychol 2004; 72: 729–725.
- [12] Simon JA, Duncan C, Carmody TP. Bupropion for smoking cessation: a randomized trial. Arch Inter Med 2004; 164: 1797–1803.
- [13] Cox LS, Patten CA, Niaura RS. Efficacy of bupropion for relapse prevention in smokers with and without a past history of major depression. J Gen Intern Med 2004; 19: 828–834.
- [14] Lerman C, Niaura R, Collins BN. Effect of bupropion on depression symptoms in a smoking cessation clinical trial. Psychol Addict Behav 2004; 18: 362–366.
- [15] Issa JS, Perez GH, Diamant J, et al. Effectiveness of sustained-release bupropion in the treatment of smoker patients with cardiovascular disease. Arq Bras Cardiol 2007; 88: 434–440.
- [16] Croft H, Settle E Jr, Houser T, et al. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther 1999; 21: 643–658.
- [17] Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, et al. A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and fluoxetine treatment. Clin Ther 2001; 23: 1040–1058.
- [18] Segraves RT, Kavoussi R, Hoghes AR, et al. Evaluation of sexual functioning in depressed outpatients: a double-blind comparison of sustained-release bupropion and sertraline treatment. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 122–128.
- [19] Ashton A, Rosen RC. Accomodation to serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. J Sex Marital Ther 1998, 24: 191–192.
- [20] Masand PS, Ashton AK, Gupta S, Frank B. Sustained-release bupropion for selective serotonin reuptake inhibitor – induced sexual dysfunction: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Am J Psychiatry 2001; 158: 805–807.
- [21] Clayton AH, Warnock JJ, Kornstein SG, et al. A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitors-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 2004; 65: 62–67.
- [22] Crenshaw TL, Goldberg JP, Stern WC. Pharmacologic modification of psychosexual dysfunction. J Sex Marital Ther 1987; 13: 239–252.
- [23] Modell JG, May RS, Katholi CR. Effect of bupropion-SR on orgasmic dysfunction in nondepressed subjects: a pilot study. J Sex Marital Ther 2000; 26: 231–240.
- [24] Segraves RT, Clayton A, Croft H, et al. Bupropion sustained release for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 339–341.
- [25] Segraves RT. Emerging therapies for female sexual dysfunction. Expert Opin Emerging Drugs 2003; 8: 515–522.