Certolizumab pegol v léčbě revmatoidní artritidy

Certolizumab pegol je nová monoklonální protilátka, která neutralizuje tumor nekrotizující faktor a (TNF-α). Jde o Fab fragment protilátky konjugovaný s molekulou pegolu kvůli prodloužení jejího poločasu v organismu. V několika klinických hodnoceních prokázal certolizumab pegol významnou účinnost na snížení aktivity revmatoidní artritidy, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci s methotrexátem. Významně působil i na zpomalení rtg progrese onemocnění a zlepšoval funkční schopnosti pacientů. Údaje z dlouhodobějšího otevřeného sledování ukazují na perzistenci efektu. Vedlejší nežádoucí účinky jsou podobné jako při léčbě jinými inhibitory TNF.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé kloubní onemocnění, často doprovázené systémovými příznaky, které se vyskytuje na celém světě přibližně u 0,5–1 % obyvatel. Pokud není RA léčena, způsobuje výrazné chronické kloubní bolesti, omezuje fyzické schopnosti a vede ke ztrátě pracovní produktivity. Kvalita života může klesnout na podobnou úroveň jako u nemocných s roztroušenou sklerózou nebo se závažnější chronickou ischemickou chorobou srdeční. Před zavedením biologické léčby musela skoro polovina pacientů s RA během 10 let úplně ukončit zaměstnání. Mnoho z nich pracovalo předtím již jen na částečný úvazek. Onemocnění má tedy vedle zdravotního postižení i výrazné ekonomické dopady.

Časná agresivní léčba RA se stala základním doporučením přístupu k nemocným s tímto onemocněním, protože dokáže účinněji zasáhnout do imunitního procesu choroby a předejít významným ireparabilním změnám. U prokazatelně většího počtu pacientů se onemocnění dostane do remise nebo do stavu mírné aktivity, pokud jsou léčeni s cílem korigovat měřitelný ukazatel aktivity a pokud je léčba zahájena co nejdříve. K tomu také přispívá flexibilní přístup, který vyžaduje při pravidelných kontrolách vždy doporučit změnu preparátu, není-li cíle léčby dosaženo. Tento postup významně zlepšuje osud nemocných s RA již při použití konvenčních léků modifikujících průběh choroby (DMARD). Zásadním zlomem je však aplikace biologických léků, které cíleně ovlivňují imunitní děje vedoucí k synovitidě a kloubním destrukcím. Dnes je k dispozici několik přístupů, které tlumí aktivitu imunitního systému na různých úrovních. Jako první byly použity léky ovlivňující tumor nekrotizující faktor α (TNF-α), které velmi rychle prokázaly účinnost, jíž nebylo možno dosáhnout dřívějšími léčebnými postupy. K dispozici je chimérická monoklonální protilátka infliximab, TNF receptor p75 fúzovaný s imunoglobulinem etanercept a humánní monoklonální protilátka adalimumab. Případné selhání jednoho z těchto preparátů neznamená automaticky neúčinnost této skupiny a ve skutečnosti záměna za další lék vede většinou opět ke zlepšení stavu. Důvodem jsou zřejmě rozdíly v mechanismu působení či v imunogenicitě a složení jednotlivých preparátů. Ve snaze rozšířit spektrum a možnosti preparátů neutralizujících TNF přibyla nyní k těmto biologickým lékům další cesta neutralizace TNF-α pomocí certolizumab pegolu.

Certolizumab pegol

Certolizumab je Fab fragment humanizované monoklonální protilátky proti TNF-α, který neobsahuje Fc část, jako mají infliximab nebo adalimumab. Aby se prodloužila doba setrvání certolizumabu v cirkulaci, je k němu připojen polyethylenglykol (PEG), který zajistí jeho dlouhý biologický poločas – přibližně dva týdny – a pravděpodobně přispívá k jeho preferenční distribuci v zanícené tkáni. Certolizumab pegol má schopnost neutralizovat jak solubilní, tak membránový TNF, ale na rozdíl od ostatních preparátů nevyvolává buňkami nebo protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu a nezpůsobuje apoptózu aktivovaných imunitních buněk, protože nemá Fc část [1]. Certolizumab pegol ukázal významnou účinnost také u Crohnovy choroby, a přinesl tak důkaz, že k dosažení efektivity v léčbě této nemoci není nezbytná Fc část imunoglobulinu. Podobně jako adalimumab nebo infliximab, ale ne etanercept, inhibuje certolizumab pegol téměř úplně uvolňování IL-1β z lipopolysacharidem stimulovaných monocytů, což může dále přispívat k jeho účinnosti při tlumení zánětu.

V červnu 2009 vydala EMEA pozitivní stanovisko pro certolizumab s následující indikací: certolizumab pegol je indikován v kombinaci s methotrexátem (MTX) pro léčbu středně závažné až závažné formy aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří mají nedostatečnou odpověď na léčbu bazálními antirevmatiky včetně MTX. Přípravek lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti MTX nebo je-li pokračování léčby MTX nevhodné.

Dosavadní klinické zkušenosti

Celkem byla provedena tři zásadní klinická hodnocení pro ověření účinnosti, zjištění nejvhodnějšího dávkování a získání údajů o bezpečnostním profilu. V prvním – FAST4WARD [2] – byl certolizumab pegol podáván v monoterapii. Další dvě hodnocení – RAPID 1 [3] a RAPID 2 [4] – trvala 52 a 24 týdnů a byla obdobná: certolizumab pegol byl podáván v kombinaci s methotrexátem a tato léčba byla srovnávána s monoterapií MTX. Další údaje přinášejí stále probíhající dlouhodobá otevřená pokračování předcházejících zaslepených klinických studií, jejichž výsledky však zatím byly publikovány jen formou abstraktů a přednášek.

Hodnocení FAST4WARD

FAST4WARD (EFficAcy and Safety of CerTolizumab Pegol – 4 Weekly dosAge in RheumatoiD Arthritis) bylo 24 týdnů trvající prospektivní hodnocení u 220 nemocných, u kterých během předchozí terapie selhalo alespoň jedno léčivo ze skupiny DMARD, a to z důvodu nedostatečného účinku či intolerance [2]. Mezi posledním podáním DMARD a první aplikací certolizumab pegolu muselo uplynout alespoň 28 dní nebo pět poločasů přetrvání léčiva v organismu. Pacienti dostávali certolizumab pegol v dávce 400 mg nebo placebo podkožně 1krát za 4 týdny. Primárním cílem bylo hodnocení podle ACR20 (podíl pacientů, kteří dosáhli 20% zlepšení podle kritérií Americké revmatologické společnosti) a byla hodnocena také celá řada sekundárních cílů – aktivita choroby, míra bolesti, únavnosti, fyzických schopností a kvalita života. Bylo dosaženo primárního cíle i významných sekundárních cílů, když ACR20, ACR50 a ACR70 byly ve skupině, jíž byl podáván certolizumab pegol, 45,5 %, 22,7 % a 5,5 %, zatímco ve skupině, která dostávala placebo, 9,3 %, 3,7 % a 0 %. Významný byl podle pacientů rychlý pokles fyzické neschopnosti, který se manifestoval rychlým poklesem HAQ (Health Assessment Questionnaire; dotazník pro hodnocení disability pacientů s revmatologickým onemocněním) již v 1. týdnu léčby (graf 1). Pokles bolestivosti byl pozorován již od 2. dne léčby a došlo také k významným změnám v kvalitě života ve všech komponentách dotazníku SF-36 (Short-form 36; dotazník, který hodnotí celkovou zátěž pacienta onemocněním). Certolizumab pegol podávaný v monoterapii v dávce 400 mg 1krát měsíčně podkožně vedl ke statisticky významnému poklesu aktivity nemoci a k funkčnímu zlepšení, které nastaly již od 1. týdne léčby a udržely se až do konce sledování ve 24. týdnu.

Hodnocení RAPID 1

RAPID 1 (RA PreventIon of Structural Damage 1) bylo 12měsíční hodnocení u 982 nemocných, kteří měli nekompletní odpověď na léčbu methotrexátem [3]. Certolizumab pegol byl přidáván k methotrexátu v iniciální dávce 400 mg s.c. v týdnech 0, 2 a 4, a dále pak každé 2 týdny v dávce 200 mg nebo 400 mg, nebo bylo podáváno placebo. Vstupní kritéria vyžadovala nález aktivní RA, která byla definována jako přítomnost nejméně 9 oteklých a bolestivých kloubů a buď zrychlení sedimentace erytrocytů nad 30 mm/h, nebo zvýšení sérové hladiny C reaktivního proteinu nad 15 mg/l. Kromě dalších vylučovacích kritérií nemohli dostat léčbu pacienti s pozitivním tuberkulinovým testem, definovaným podle lokálních standardů, takže se tyto podmínky lišily mezi jednotlivými zeměmi. Pacienti, kteří nedosáhli zlepšení ACR20 v týdnech 12 a 14, ukončili dvojitě slepé sledování a měli možnost vstoupit do otevřeného hodnocení, stejně tak jako nemocní, kteří dokončili 52 týdnů léčby. Dvěma primárními cíli byly ACR20 ve 24. týdnu a změna celkového modifikovaného Sharpova skóre (mTSS) jako výraz rtg progrese v 52. týdnu. První rozdíl byl pozorován v počtu nemocných, kteří dokonči-li léčbu v jednotlivých větvích: jednalo se o 65 % a 70 % pacientů, kteří dostávali certolizumab pegol v dávce 200 mg a 400 mg, tedy o nepoměrně vyšší počet než ve větvi s placebem a methotrexátem, kde léčbu dokončilo jen 22 % pacientů. Dle hodnocení ACR odpovědělo významně více pacientů na léčbu certolizumab pegolem než na podání placeba (graf 2). Rovněž změna v mTSS byla u nemocných s certolizumab pegolem významně menší (přírůstek 0,4 Sharpových jednotek ve skupině pacientů léčených 200 mg a 0,2 ve skupině se 400 mg) než u pacientů s placebem (přírůstek 2,8 Sharpových jednotek). V souhrnu toto klinické hodnocení ukázalo, že nemocní s inkompletní odpovědí na methotrexát odpovídají významně klinicky, radiologicky i funkčně na podání certolizumab pegolu. Nebyl pozorován významný rozdíl v odpovědi mezi dvěma dávkovými schématy této léčby.

Hodnocení RAPID 2

RAPID 2 (RA PreventIon of Structural Damage 2) bylo 24týdenní hodnocení u 619 nemocných, kteří neměli dostatečnou odpověď při monoterapii methotrexátem [4]. Dávkování a schéma, včetně možnosti časného ukončení a přechodu do otevřeného podávání medikace, bylo stejné jako v hodnocení RAPID 1. Podobně jako v RAPID 1 dokončilo léčbu významně více těch nemocných, kteří dostávali certolizumab pegol: ve 24. týdnu jich bylo 71 % ve skupině léčené 200 mg a 73 % ve skupině léčené 400 mg oproti skupině s placebem, kde léčbu dokončilo jen 13 % nemocných. Toto klinické hodnocení opět splnilo primární cíl zlepšení v ACR20 – certulizumab pegol vedl ke zlepšení u 57 % pacientů v obou dávkových skupinách, zatímco podávání placeba a MTX přineslo zlepšení v ACR20 jen u 8,7 % pacientů. Pacienti, kteří dostávali certolizumab pegol v dávce 200 mg, měli ACR50 a ACR70 ve 32 % a 16 %, zatímco při podávání placeba byly tyto hodnoty zaznamenány jen u 3 % a 1 % nemocných. Jiný pohled na účinnost léčby nabízí hodnocení podle kritérií EULAR (The European League Against Rheumatism). Tato kritéria využívají hodnocení založené na zlepšení DAS28 (vypovídá o aktivitě onemocnění u vybraných 28 kloubů). Dobrá odpověď je definována jako zlepšení DAS28 o více než 1,2 a zároveň pokles na absolutní hodnotu aktivity nižší než 3,2. Střední odpověď znamená pokles DAS28 o 0,6–1,2 a dosažení absolutní hodnoty nižší než 5,1, nebo pokles o nejméně 1,2 v případě konečné hodnoty DAS28 vyšší než 5,1. V hodnocení RAPID 2 se počet nemocných s dobrou a střední odpovědí pohyboval kolem 80 % v případě podávání certolizumab pegolu a činil jen 20 % v případě podávání placeba (graf 3). Významně se také zpomalila rtg progrese (graf 4). V týdnu 24 bylo ve skupinách pacientů, kteří dostávali certolizumab pegol v dávkách 200 mg a 400 mg, mTSS 0,2 a -0,4 Sharpových jednotek, zatímco ve skupině s placebem bylo toto skóre 1,2 Sharpových jednotek. Výrazně se také zlepšily funkční schopnosti a kvalita života. V souhrnu toto klinické hodnocení ukázalo velmi podobné výsledky jako RAPID 1, tedy že nemocní s inkompletní odpovědí na léčbu methotrexátem odpovídají významně klinicky, radiologicky i funkčně na podání certolizumab pegolu a že dávkování 200 mg 1krát za 2 týdny je stejně účinné jako dávkování 400 mg 1krát za 2 týdny.

Dlouhodobé pokračování léčby a nežádoucí účinky

Otevřené pokračování bylo vyhodnoceno po 100 týdnech léčby u nemocných původně zahrnutých v hodnocení RAPID 1, kteří pak všichni dostávali certolizumab pegol v dávce 400 mg každé dva týdny. Jak je vidět z grafu 5, účinnost dosažená po 52 týdnech podávání se v dalším průběhu neměnila a efekt léčby přetrvával [5]. Spektrum nežádoucích účinků bylo ve všech klinických hodnoceních podobné jako při použití ostatních inhibitorů TNF. Šlo především o infekční komplikace, včetně výskytu 10 případů tuberkulózy. U malého procenta pacientů se vyvinuly protilátky proti certolizumabu.

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že léčba certolizumab pegolem vedla ve všech klinických hodnoceních k velmi rychlému snížení aktivity nemoci, což bylo doprovázeno zlepšením funkčních schopností a zlepšením kvality života ve všech sledovaných fyzických a psychických parametrech. Léčba také výrazně zpomaluje progresi strukturálního postižení v rtg obraze. Certolizumab pegol představuje další možnost léčebné neutralizace TNF u nemocných s revmatoidní artritidou a jeho unikátní struktura může vést k odlišnostem v distribuci a účinku proti ostatním užívaným inhibitorům TNF [6].