Cineol a jeho uplatnění v léčbě respiračních onemocnění

Souhrn

Slíva J. Cineol a jeho uplatnění v léčbě respiračních onemocnění. Remedia 2023; 33: 62–64.

Mukoaktivně působící monoterpen 1,8‑cineol (eukalyptol), hlavní složka eukalyptu, je dobře znám pro své protizánětlivé, antioxidační, bronchodilatační, antivirové a antimikrobiální účinky. Aktuálně nachází své uplatnění v léčbě vybraných respiračních onemocnění. Předložený text stručně shrnuje jeho základní charakteristiky, zejména z pohledu farmakologie a vlastního klinického využití.

Klíčová slova: cineol – eukalyptol – respirační onemocnění – CHOPN – asthma bronchiale.

Summary

Sliva J. Cineol and its role in the treatment of respiratory diseases. Remedia 2023; 33: 62–64.

The mucoactive monoterpene 1,8‑cineole (eucalyptol), the main component of eucalyptus, is well known for its anti‑inflammatory, antioxidant, bronchodilator, antiviral and antimicrobial effects. It is being used in the treatment of selected respiratory diseases. The presented text briefly summarizes its basic characteristics, especially from the pharmacological point of view, and its clinical use.

Key words: cineol – eucalyptol – respiratory disease – COPD – asthma bronchiale.

Úvod

Monoterpen 1,8‑cineol (eukalyptol) je po chemické stránce terpenoidní oxid, který je hlavní složkou (77–84 %) různých druhů eukalyptů a také složkou dalších esenciálních olejů s relevantním významem pro klinický účinek. Eukalyptový olej je znám pro své biologické účinky, včetně protizánětlivých, antioxidačních, mukolytických/sekretolytických, bronchodilatačních, antivirových, antimikrobiálních a vychytávání volných radikálů [1]. Tyto vlastnosti jsou důležité pro léčbu onemocnění dýchacích cest, přičemž paralelně s tím jsou popisovány též účinky antifungální, antiseptické, antispasmodické, analgetické a protinádorové. Esenciální oleje se mohou lišit ve svých rostlinných koncentracích v závislosti na různých regionálních vlivech, jako jsou agroklimatické podmínky [2]; nicméně 1,8‑cineol lze pro terapeutické využití standardizovat.

Poměrně v nedávné době byl zjišťován jeho přínos v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) na zvířecích experimentálních modelech [3]. 1,8‑cineol zde interagoval s relevantními mediátory patofyziologických drah, zmírňoval oxidační stres či moduloval expresi transkripčních molekul, cytokinů, molekul buněčné adheze a chemotaxi neutrofilů. S odkazem na tato pozorování je autory zmiňován jakožto vhodná doplňková léčba nejen u nemocných s CHOPN, ale též např. s bronchiálním astmatem.

Možné terapeutické využití 1,8‑cineolu je však mnohem širší a de facto pokrývá celé dýchací cesty - je schválen jako léčivý přípravek k symptomatické léčbě akutní sinusitidy, bronchitidy a běžného nachlazení. Právě jako doplňková léčba je pak doporučován u chronických zánětlivých onemocnění dýchacích cest (chronické sinusitidy, bronchitidy, CHOPN a asthma bronchiale), a to s obvyklým dávkováním 1 cps (200mg kapsle) 3× denně.

Farmakologické poznámky

Původní články o fytofarmakách, která obsahují kromě jiných terpenů i monoterpen 1,8‑cineol, informují o protizánětlivých a antioxidačních aktivitách v různých experimentálních modelech [4–5]. Centrálním protizánětlivým mechanismem účinku 1,8‑cineolu a potenciálně různých dalších terpenů je prevence translokace nukleárního faktoru kappa B (NFκB) s následnou kontrolou produkce prozánětlivých mediátorů [6]. Kromě toho ve zvířecím modelu plicního zánětu indukovaného lipopolysacharidy 1,8‑cineol vedle inhibice tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), interleukinu 1β (IL‑1β) a snížení exprese podjednotky p65 NFκB zvyšoval tvorbu protizánětlivého IL‑10 v plicních tkáních [7]. Existují další důkazy, že 1,8‑cineol také působí jako analgetikum a protizánětlivé činidlo tím, že stimuluje kationtové TRP (transient receptor potential) kanály TRPM8 citlivé na teplotu a inhibuje kationtový kanál TRPA1 [8].

Protizánětlivá aktivita 1,8‑cineolu byla studována v různých preklinických studiích za použití in vitro a ex vivo modelů od zdravých osob a u pacientů s astmatem a na zvířecích modelech. Doložena tak byla inhibice metabolismu kyseliny arachidonové za vzniku leukotrienu B₄ (LTB₄) a prostaglandinu E₂ (PGE₂) ex vivo v kultivovaných monocytech [9]. Tyto výsledky rovněž poprvé ukázaly relevantní systémový protizánětlivý účinek 1,8‑cineolu po perorálním podávání v dávce 3× 200 mg/den po dobu čtyř dnů. Studie in vitro dále uváděly, že 1,8‑cineol snížil (o více než 60 %) produkci TNFα, IL‑1β, IL‑6 a IL‑8 v monocytech a TNFα, IL‑1β, IL‑4 a IL‑5 v lymfocytech [10] od zdravých dárců a přispíval k lepší kontrole eozinofilního astmatu léčeného inhibitory IL‑5 [11].

V nedávné studii na modelu bronchiálních epiteliálních buněk stimulovaných roztoči domácího prachu (house dust mite, HDM) in vitro a analogicky v modelu myšího astmatu vedlo podávání 1,8‑cineolu k významnému zmírnění hy­per­reak­ti­vi­ty dýchacích cest. Počty eozinofilů v tekutině z bronchoalveolární laváže a IL‑4, IL‑13 a IL‑17A byly významně redukovány [12].

Studie in vitro s kultivovanými lidskými monocyty od zdravých nekuřáků prokázala při relevantních systémových koncentracích 1,8‑cineolu (0,15–1,5 µm) na dávce závislou inhibici IL‑6 > IL‑1β > IL‑8 ≥ TNFα s kompletní inhibicí při terapeutické koncentraci (1,5 µm). Prokázány tak byly na dávce závislé protizánětlivé účinky 1,8‑cineolu v klinicky relevantních systémových a také vydechovaných koncentracích [13].

Indikace

Měkké enterosolventní tobolky s obsahem 200 mg cineolu dostupné v České republice jsou určeny k symptomatické léčbě akutní nepurulentní sinusitidy, akutní bronchitidy a běžného nachlazení u dospělých a dospívajících starších 12 let. Mimoto je lze využít k léčbě respiračních symptomů u CHOPN či bronchiálního astmatu u dospělých. Přípravek s obsahem 100 mg cineolu v měkké enterosolventní tobolce je v ČR indikován u pacientů ve věku od 6 let.

Kontraindikace

Kromě nemožnosti podání při známé přecitlivělosti na kteroukoliv obsaženou látku daného léčivého přípravku je užití kontraindikováno u dětí mladších 6 či 12 let (v závislosti na síle léku - 100 mg/200 mg, viz výše) a u všech osob s dávivým kašlem či subglotickou laryngitidou. U těhotných a kojících žen lze přípravky s obsahem cineolu užít teprve na základě pečlivého zvážení poměru očekávaného přínosu a možných rizik.

Klinické zkušenosti

Placebem kontrolovaná studie s 1,8‑cineolem (dvě tobolky po 100 mg 3× denně po dobu 7 dnů) u akutní nehnisavé sinusitidy prokázala významné snížení průměrného symptomového skóre po 4 a 7 dnech a zmírnění bolesti hlavy [14]. Vliv 1,8‑cineolu na kontrolu hypersekrece hlenu byl studován na modelu experimentální rinosinusitidy na kulturách nazálních řezů stimulovaných lipopolysacharidem ex vivo – pozorován byl významný pokles počtu pohárkových buněk naplněných mucinem a redukce exprese mucinových genů MUC2 a MUC19 ve spojení s významně zeslabenou aktivitou NFκB [15]. Sezonní nebo stálá terapie 1,8‑cineolem tedy může výrazně přispět k ochraně před exacerbací onemocnění horních a dolních dýchacích cest, zejména při zvýšeném riziku sinusitidy při stávajícím astmatu či CHOPN [16].

V první předběžné placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým kortikosteroid‑dependentním astmatem (n = 32) byli po zaváděcí dvouměsíční fázi určené ke stanovení minimální účinné denní dávky prednisolonu nemocní randomizováni tak, aby dostávali buď 1,8‑cineol (3× 200 mg/den - tobolky Soledum^Ò forte), nebo placebo, zatímco denní dávka prednisolonu byla snižována o 2,5 mg každé tři týdny [17]. Výsledky ukázaly významné snížení spotřeby prednisolonu o 36 % při aktivní léčbě (rozmezí 2,5–10 mg, průměr 3,75 mg) oproti poklesu pouze o 7 % (2,5–5 mg, průměr 0,91 mg) ve skupině s placebem. Tyto výsledky naznačují ekvivalentní potenci prednisolonu a 1,8‑cineolu 600 mg přibližně na úrovni 2,8 mg. V první dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii pacientů (n = 247) s dobře kontrolovaným astmatem (usilovně vydechnutý objem za jednu sekundu, FEV₁ 82 %) byly účinky doplňkové léčby 1,8‑cineolem (3× 200 mg/den) na zlepšení funkce plic a dotazník kvality života s astmatem (Asthma Qua­li­ty of Life Questionnaire, AQLQ) studovány po dobu šesti měsíců [18]. Parametr FEV₁ se významně zvýšil ve skupině s 1,8‑cineolem (310 ml) ve srovnání se skupinou s placebem (200 ml) a také se významně zlepšilo skóre nočního astmatu a AQLQ.

Dále pak randomizovaná studie pacientů s akutní bronchitidou (n = 242) s 1,8‑cineolem po dobu 10 dnů prokázala po čtyřech dnech signifikantní zlepšení skóre závažnosti bronchitidy v porovnání s placebem [19]. Souběžná léčba 1,8‑cineolem (dvě tobolky po 100 mg 3× denně) byla rovněž studována v placebem kontrolované studii (n = 242) u CHOPN (kritéria Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD II–III) [20]. Základní medikaci tvořili inhalační β₂ agonisté s dlouhodobým účinkem (long‑acting beta₂ agonist, LABA), inhalační kortikosteroidy (IKS), anticholinergika a teofylin. Všichni pacienti byli stávajícími nebo bývalými kuřáky. Ve skupině léčené 1,8‑cineolem byl počet exacerbací významně (p < 0,036) snížen o 38,5 %, stejně jako jejich závažnost a trvání, FEV₁ vzrostl o 78 ml a zlepšení skóre dotazníku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) téměř dosáhlo statistické významnosti (p = 0,063). Výsledky této první kontrolované studie u pacientů s CHOPN naznačují nové důkazy o lepší terapeutické účinnosti přídavné terapie 1,8‑cineolem na kontrolu exacerbací CHOPN ve srovnání s kombinovanou inhalační terapií se samotným LABA + IKS.

Podle německých doporučených postupů pro léčbu CHOPN [21] je 1,8‑cineol vedle jiných mukolytik doporučován pro svou expektorační aktivitu při dyskrinii. Směrnice také doporučuje, aby látky s protizánětlivým a antioxidačním účinkem mohly být použity ke snížení počtu exacerbací u pacientů s CHOPN a častými exacerbacemi, a upozorňuje, že 1,8‑cineol prokazatelně významně redukuje počet exacerbací u pacientů s CHOPN a častými exacerbacemi.

O klinickém využití cineolu ve stávající praxi souhrnně pojednávají i recentní přehledové články prakticky reflektující výše zmíněné [22,23].

Dávkování a způsob podání

Přípravky s obsahem cineolu ve výše uvedené indikaci jsou určeny výhradně k perorálnímu podání, přibližně 30 minut před jídlem, ev. společně s jídlem při horší snášenlivosti. Dospělí a dospívající ve věku od 12 let užívají 1 tobolku (200 mg) 3× denně. U kontinuální či dlouhodobé léčby je obvykle dostatečná dávka 2× 1 tobolka denně. Délka léčby závisí na povaze, závažnosti a vývoji onemocnění.

Lékové interakce

Jakkoliv studie s cineolem v daném kontextu prakticky scházejí, na preklinické úrovni ve studiích se zvířaty bylo jeho podávání spjato s enzymatickou indukcí v játrech. Na klinické úrovni však takový vliv nebyl pozorován.

Bezpečnost a snášenlivost

Užívání přípravků s obsahem cineolu je nemocnými obvykle velmi dobře snášeno. Vzácně je uváděn možný výskyt dysfagie či hypersenzitivní reakce a jako méně časté jsou uváděny nevolnost a průjem.

Literatura

[1]   Dhakad AK, Pandey VV, Beg S, et al. Biological, medicinal and toxicological significance of eucalyptus leaf essential oil: a review. J Sci Food Agric 2018; 98: 833–848.
[2]   Jnanesha AC, Ashish K, Vanitha TK. Variation in the yield and chemical composition of eucalyptus species (Nilagiri) under different agro climatic condition of India. Int J Herbal Med 2019; 7: 04–07.
[3]   De Lima Gondim F, dos Santos GR, do Nascimento IFMG, et al. Be­ne­fi­cial effects of eucalyptol in the pathophysiological changes of the respiratory system: a proposal for alternative pharmacological therapy for individuals with COPD. Eur J Med Plants 2018; 25: 1–10.
[4]   Gaofeng Y, Wahlqvist ML, He G, et al. Natural products and anti‑inflammatory activity. Asia Pac J Clin Nutr 2006; 15: 143–152.
[5]   Quintans JSS, Shanmugaam S, Heimfarth L, et al. Monoterpenes modulating cytokines: a review. Food Chem Toxicol 2018; 123: 233–257.
[6]   Greiner JF, Müller J, Zeuner MT, et al. 1,8‑Cineole inhibits nuclear translocation of NF‑kB p65 and NF‑kB‑dependent transcriptional activity. Biochim Biophys Acta 2013; 1833: 2866–2878.
[7]   Zhao C, Sun J, Fang C, Tang F. 1,8‑Cineole attenuates LPS‑induced acute pulmonary inflammation in mice. Inflammation 2014; 37: 566–572.
[8]   Takaishi M, Fujita F, Uchida K, et al. 1,8‑Cineole, a TRPM8 agonist, is a novel natural antagonist of human TRPA1. Mol Pain 2012; 8: 86.
[9]   Juergens UR, Stöber M, Schmidt‑Schilling L, et al. Antiinflammatory effects of eucalyptol (1,8‑cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo. Eur J Med Res 1998; 3: 407–412.
[10] Juergens UR, Stöber M, Vetter H. Inhibition of cytokine production and arachidonic acid metabolism by eucalyptol (1,8‑cineole) in human blood monocytes in vitro. Eur J Med Res 1998; 3: 508–510.
[11] Varricchi G, Bagnasco D, Borriello F, et al. Interleukin‑5 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic respiratory disorders: evidence and unmet needs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016; 16: 186–200.
[12] Song WJ, Kang HR, Park HW, Sohn SW. Effect of 1,8‑cineole in Dermatophagoides pteronyssinus‑stimulated bronchial epithelial cells and mouse model of asthma. Biol Pharm Bull 2016; 39: 946–952.
[13] Juergens LJ, Racké K, Tuleta I, et al. Anti‑inflammatory effects of 1,8‑cineole (eucalyptol) improve glucocorticoid effects in vitro: a novel approach of steroid‑sparing add‑on therapy for COPD and asthma? Synergy 2017; 5: 1–8.
[14] Kehrl W, Sonnemann U, Dethlefsen U. Therapy for nonpurulent rhinosinusitis with cineole: results of a double‑blind, randomized, placebo‑controlled trial. Laryngoscope 2004; 114: 738–742.
[15] Sudhoff H, Klenke C, Greiner JF, et al. 1,8‑Cineole reduces mucus‑production in a novel human ex vivo model of late rhinosinusitis. PLoS One 2015; 10: e0133040.
[16] Müller J, Greiner JF, Zeuner M, et al. 1,8‑Cineole potentiates IFR3‑mediated antiviral response in human stem cells and in ex vivo model of rhinosinusitis. Clin Sci (Lond) 2016; 130: 1339–1352.
[17] Juergens UR, Dethlefsen U, Steinkamp G, et al. Anti‑inflammatory activity of 1,8‑cineole (eucalyptol) in bronchial asthma: a double‑blind placebo‑controlled trial. Respir Med 2003; 97: 250–256.
[18] Worth H, Dethlefsen U. Patients with asthma benefit from concomitant therapy with cineole: a placebo‑controlled, double‑blind trial. J Asthma 2012; 49: 849–853.
[19] Fischer J, Dethlefsen U. Efficacy of cineole in patients suffering from acute bronchitis: a placebo‑controlled double‑blind trial. Cough 2013; 9: 25.
[20] Worth H, Schacher C, Dethlefsen U. Concomitant therapy with ci­neole (eucalyptol) reduces exacerbations in COPD: a placebo‑controlled double‑blind trial. Respir Res 2009; 10: 69–76.
[21] Vogelmeier C, Buhl R, Burghuber O, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of COPD patients − issued by the German Respiratory Society and the German Atemwegsliga in Cooperation with the Austrian Society of Pneumology. Pneumologie 2018; 72: 253–308.
[22] Juergens LJ, Worth H, Juergens UR. New Perspectives for Mucolytic, Anti‑inflammatory and Adjunctive Therapy with 1,8‑Cineole in COPD and Asthma: Review on the New Therapeutic Approach. Adv Ther 2020; 37: 1737−1753.
[23] Cai ZM, Peng JQ, Chen Y, et al. 1,8‑Cineole: a review of source, biological activities, and application. J Asian Nat Prod Res 2021; 23: 938−954.