Co nového o etomidatu?

Etomidat (Hypnomidate, Janssen) je nebarbiturátové hypnotikum – karboxylový derivát imidazolu. Byl syntetizován koncem 60. let a do klinické praxe zaveden začátkem 70. let minulého století německým profesorem A. Doenickem z Mnichova. Již předtím firma Janssen syntetizovala methylovaný derivát etomidatu – metomidat, který sloužil jako hypnotikum ve veterinární anesteziologii. Pro výzkumné účely byl rovněž syntetizován fluorovaný derivát etomidatu, který měl delší biologický poločas eliminace, a tím i délku účinku.

Etomidat (Hypnomidate, Janssen) je nebarbiturátové hypnotikum – karboxylový derivát imidazolu. Byl syntetizován koncem 60. let a do klinické praxe zaveden začátkem 70. let minulého století německým profesorem A. Doenickem z Mnichova. Již předtím firma Janssen syntetizovala methylovaný derivát etomidatu – metomidat, který sloužil jako hypnotikum ve veterinární anesteziologii. Pro výzkumné účely byl rovněž syntetizován fluorovaný derivát etomidatu, který měl delší biologický poločas eliminace, a tím i délku účinku.

Etomidat byl vedle benzodiazepinu jedním z prvních nebarbiturátových hypnotik. Jeho předností je velmi malé ovlivnění respiračních a hemodynamických funkcí. Změny jsou srovnatelné se změnami, které vznikají v pruběhu přirozeného spánku. To ho předurčuje k použití u vysoce rizikových pacientu. Postupně se však objevily i nevýhody etomidatu. Byl to především výskyt myoklonických záškubu, které v některých případech rušily provedení chirurgických výkonu. Dále je to poměrně vysoký emetogenní potenciál. Konečně v roce 1982 publikovali Watt a Ledingham v časopise Lancet studii o tom, že etomidat zvyšuje úmrtnost pacientu na jednotkách intenzivní péče. Později bylo prokázáno, že výrazně tlumí kuru nadledvin, a tím i syntézu kortikosteriodu. Od této doby pak jeho obliba výrazně poklesla. Mezitím byla syntetizována další nebarbiturátová hypnotika, např. propofol nebo steroidní anestetikum eltanolon a benzodiazepin midazolam. V klinické praxi se však ukázalo, že např. propofol ovlivňuje hemodynamický systém ve stejném rozsahu jako barbiturát thiopental. Steroidní anestetikum eltanolon muselo být pro konvulzní aktivitu u některých pacientu úplně staženo z klinické praxe. Navíc se později klinickým výzkumem ukázalo, že po jednorázové aplikaci etomidatu nebo i po krátkodobé infuzi nehraje suprese syntézy kortikosteroidu žádnou klinickou roli a že etomidat má ze všech dosud syntetizovaných hypnotik nejmenší vliv na hemodynamiku.

Podívejme se proto na etomidat očima anesteziologa na začátku 21. století a určeme jeho nové postavení v anesteziologii. Hypnotický účinek etomidatu spočívá především v ovlivnění GABAergních synapsí. Účinek je stereospecifický, levotočivý enantiomer je neúčinný. Podobný mechanismus účinku mají i barbituráty, benzodiazepiny i steroidní anestetika. Zjištění, že farmaka s tak ruzným chemickým složením mají přibližně stejný mechanismus účinku, svědčí o univerzálnosti GABAergních inhibičních synapsí při účinku hypnotik a celkových anestetik. GABAergní synapse v CNS tvoří asi jednu třetinu všech synapsí.

Jako derivát imidazolu pusobí etomidat také na a2-adrenergní receptory. Etomidat patří mezi sloučeniny imidazolu, kam náleží také a2-agonisté clonidin a dexmedetomidin. Kromě chemické struktury má s nimi společné i některé farmakologické účinky – navození sedace až hypnotického účinku, vysokou kardiovaskulární stabilitu a pouze mírnou dechovou depresi. Paris a kol. [3] prokázali v pokusu na myších, že etomidat má interakci s a2-adrenergními receptory. Po intravenózní aplikaci dochází k přechodnému zvýšení krevního tlaku s mírným poklesem tepové frekvence. U knockoutovaných myší s vyřazeným a2-adrenergním receptorem však k tomuto zvýšení krevního tlaku nedojde. To svědčí o interakci etomidatu s těmito receptory v periferní vaskulární stěně. Naproti tomu bylo zjištěno, že na hypnotickém účinku etomidatu se nepodílí a2-adrenergní mechanismus. Kardiovaskulární stabilita etomidatu během indukce anestezie, dokonce i u pacientu se srdečním onemocněním, muže mít právě vztah k interakci etomidatu s periferními a2-adrenoreceptory. Jejich stimulací dochází k vazokonstrikci, která částečně antagonizuje hypotenzní účinky ostatních farmak použitých k indukci anestezie, a tím přispívá k vynikajícímu hemodynamickému profilu etomidatu. Etomidat ovlivňuje především kortikální a subkortikální oblasti v mozku. Také činnost formatio reticularis v mozkovém kmeni je účinkem etomidatu utlumena. U některých pacientu se setkáváme po aplikaci etomidatu s výskytem myoklonických záškubu. Ty jsou zpusobeny útlumem kury mozkové a odbrzděním podkorových částí mozku. Jsou srovnatelné s hypnagogickými nebo nočními myoklonickými záškuby.

V porovnání s ostatními intravenózními anestetiky včetně benzodiazepinu je ovlivnění kardiovaskulárního systému etomidatem malé. Střední arteriální tlak a celková periferní rezistence mírně klesají. Srdeční frekvence se zvyšuje o 5–10 % oproti výchozím hodnotám. Tepový objem levé komory srdeční ani srdeční kontraktilita se nemění. V současné době představuje etomidat často používané indukční hypnotikum u kardiovaskulárních pacientu. Ovlivnění dýchání etomidatem je malé. To má význam zejména u ambulantních operací při zachování spontánního dýchání. Při kombinaci s opioidem dochází k podstatně větší dechové depresi.

Etomidat reverzibilně inhibuje 11b-hydroxylázu, která je duležitá při syntéze kortikosteriodu. I po jednorázové aplikaci etomidatu dochází k poklesu plazmatické hladiny kortisolu až na 38 % výchozí hodnoty. S tímto prudkým poklesem koresponduje pozvolný vzestup ACTH v plazmě na 320 % výchozí hodnoty. Jedná se tedy o periferní enzymatickou inhibici tvorby kortikosteroidu účinkem etomidatu. Pokles plazmatické hladiny kortisolu trvá 5–6 hodin od aplikace etomidatu, pokles aldosteronu až 20 hodin. Za více než 30 let intenzivního používání etomidatu k indukci anestezie však nebyl pozorován žádný nežádoucí perioperační nebo pooperační účinek zpusobený tímto mechanismem. Také krátkodobá infuze etomidatu v pruběhu operačního výkonu nemá negativní dopad na zdravotní stav pacienta.

Jiná situace ovšem nastává při použití etomidatu k dlouhodobé sedaci pacientu na jednotce intenzivní péče. Zde dlouhodobá suprese kortikosteroidu muže přispět ke snížené obranyschopnosti organismu a zvýšené morbiditě a mortalitě pacientu.

Etomidat je stále častěji používán k indukci anestezie u kardiovaskulárních a rizikových pacientu, zejména vzhledem k minimálním hemodynamickým účinkum. Výskyt myoklonických záškubu a pálení v žíle je možné redukovat předchozím podáním opioidu, fentanylu nebo alfentanilu. Na našem pracovišti se osvědčilo předchozí podání velmi nízkých dávek thiopentalu. K indukci anestezie tedy používáme trojkombinaci thiopental 1 mg/kg i.v., následovaný opioidem, a posléze etomidatem v dávce 0,2–0,3 mg/kg i.v. Velmi nízká dávka thiopentalu neovlivní nepříznivě hemodynamické parametry a úplně antagonizuje vznik myoklonických záškubu po etomidatu.

Doenicke a kol. [4] publikovali práci o redukci myoklonických záškubu po etomidatu. Nejprve podají etomidat v dávce 0,05 mg/kg – a za jednu minutu od aplikace dodají zbytek. Tímto zpusobem dochází k výrazné redukci myoklonických záškubu. Navíc, v časové pauze mezi aplikací nízké dávky a zbytku, se muže podat opioid.

Etomidat je dále s výhodou používán u ambulantních gynekologických a chirurgických operací. Opět se využívá kombinace malých dávek thiopentalu s opioidem a etomidatem. V klinické studii u gynekologických pacientek při malých gynekologických výkonech nedošlo k nejmenšímu ovlivnění hemodynamiky po této kombinaci ve srovnání s kombinací opioid-propofol nebo opioid-methohexital. Obě jmenované kombinace vedly k výraznému poklesu krevního tlaku a ovlivnění srdeční frekvence, i když byly tyto změny pouze krátkodobé. Thiopental neovlivnil v použité dávce rychlost psychomotorického zotavení pacientek.

Indukce anestezie etomidatem se osvědčila dále u pacientu s akutním krvácením a hemoragickým šokem. Základní dávkování se pohybuje podle stavu pacienta mezi 0,15–0,2 mg/kg i.v. spolu s frakcionovaným podáním opioidu. Vzhledem k minimálnímu ovlivnění oběhu a poklesu nitrolebního tlaku je etomidat metodou volby i v úrazové medicíně. Výhodné je jeho opakované použití u pacientu s popáleninami. Relativní kontraindikací je podání etomidatu k indukci anestezie u císařského řezu, vzhledem k možnosti suprese kury nadledvin plodu.

K sedaci při vědomí ve stomatologii je často používán midazolam, který se podává frakcionovaným zpusobem. U některých pacientu je vzhledem k menší citlivosti na benzodiazepiny nedostatečný sedativní a hypnotický účinek. Proto se používají k prohloubení hypnotického účinku velmi nízké dávky etomidatu (1–2 ml). Farmakologické účinky těchto nízkých dávek rychle odeznějí, aniž by prodloužily psychomotorické zotavení pacienta.

Etomidat se znovu vrací na scénu jako hypnotická komponenta totální intravenózní anestezie. V kombinaci s fentanylem nebo remifentanilem je podáván rychlostí 5–7 mg/kg/min.

V posledních letech byl zkoušen etomidat také transbukální cestou k navození sedace dětí i dospělých. Je velmi dobře rozpustný ve vodě. V experimentu velmi dobře prostupuje bukální a gingivální sliznicí psa. Jeho nástup účinku je rychlý a rovněž odeznění sedace je rychlé.

Streisand a kol. [5] zkoušeli v klinické studii u 10 zdravých dobrovolníku etomidat ve formě lízátka v dávce 12,5, 25, 50 a 100 mg. Byla sledována plazmatická koncentrace etomidatu, ovlivnění respirace a kardiovaskulárních parametru a výskyt nežádoucích účinku. Ospalost a lehký spánek se v závislosti na velikosti dávky vyskytly za 10–20 minut po aplikaci a trvaly 30–60 minut. Ani při nejvyšší zvolené dávce nedošlo k desaturaci hemoglobinu pod 90 %, hypotenzi nebo zvracení. Nauzea se vyskytla zřídka. U dvou dobrovolníku došlo po dávce 100 mg k výskytu myoklonických záškubu. Se zvyšující se dávkou se zvyšovala také nepříjemná chuť lízátka s etomidatem. Sedace byla doprovázena minimálními nežádoucí účinky. Zbývá dořešit použití vhodného chuťového korigencia pro lízátko s etomidatem.

Laurettiová [6] testovala injekční roztok etomidatu (10 mg v 1 ml) k sedaci dětí s hmotností mezi 10–15 kg. Uvádí, že etomidat v dávce 1,3 mg/kg byl k navození sedace srovnatelný s midazolamem v dávce 0,5 mg/kg per os.

Závěrem lze říci, že etomidat neztratil své postavení v anesteziologii, když byla syntetizována další nebarbiturátová hypnotika a navzdory „cortisol story". Jsou to především minimální kardiovaskulární účinky a malá deprese dýchání, které ho činí nepostradatelným i při indukci anestezie rizikových pacientu. Jeho význam pro transbukální aplikaci jistě ohodnotí teprve budoucnost.