Deset nejdůležitějších událostí v kardiologii v roce 2022 podle Johna Mandroly

Již po několik let přinášíme českým lékařům přehled o nejdůležitějších událostech, které se v uplynulém roce odehrály v kardiologii, tak, jak je vybírá kardiolog Dr. John Mandrola ve svém pravidelném týdenním blogu na kardiologickém zpravodajském serveru Medscape.org. České verze těchto přehledů byly publikovány nejprve v časopise Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře [1] a později v časopise Remedia [2,3].

John Mandrola je kardiologem specializujícím se na elektrofyziologii, kterou praktikuje v Louisville, Kentucky, Spojené státy americké. Je autorem pravidelných podcastů nazvaných „Tento týden v kardiologii“ připravovaných pro medicínský server Medscape. Podílí se na klinickém výzkumu a často píše o stavu medicínských důkazů a o kritickém myšlení v medicíně. Podle vlastních slov zastává konzervativní přístup k medicínské praxi.

Samozřejmě, že Mandrolův výběr nejzajímavějších událostí v kardiologii v uplynulém roce je subjektivní [4,5]. Kdokoliv může mít jiný názor a nesouhlasit. V každém případě jsou však jeho názory, postřehy a komentáře zajímavé a inspirující, a proto rozhodně stojí za to se s nimi seznámit. I letošní výběr je volně přeložen a komentován.

Prvním faktem, který je třeba hned na začátku zmínit, je skvělá skutečnost, že se můžeme po dvou dlouhých letech opět setkávat na kongresech osobně, potřást si rukou s kolegy, ev. se s nimi i obejmout, popovídat si tváří v tvář bez zpoždění způsobeného počítačem. Jedna z mnohých lekcí, kterou jsme si z pandemie covidu‑19 odnesli, je, že virtuální vzdělávání, např. přes platformu ZOOM, je nevyhovující, ba přímo strašlivé. Podobně na tom byly v průběhu pandemie i naše děti a vnoučata. Distanční výukou se naučily velmi málo, takřka nic. A když si uvědomíme, že v naší zemi strávily děti dis­tan­ční výukou takřka celý rok 2020… Už nechci žádné virtuální přednášky, nechci ani distanční výuku pro naše děti!

Už se ale blýská na lepší časy. Proslýchá se, že jeden z velkých kardiologických kongresů již nebude mít příští rok možnost virtuální účasti. Bude‑li to tak, pak je to pro (nejenom) kardiology velmi dobrá zpráva. Organizátoři kardiologických kongresů však musejí něco udělat, aby přilákali zpět praktické kardiology. Covidová pandemie jen zhoršila trend, kdy na kardiologických kongresech ubývá praktických kardiologů. Podle J. Mandroly se v roce 2022 na velkých kardiologických kongresech v USA typicky objevovaly tři typy účastníků: akademičtí kardiologové, mladí lékaři, kteří měli na kongresu vlastní prezentaci (tedy aktivní účastníci), a pak lidé z farmaceutického průmyslu nebo z přístrojových firem. Organizátoři musejí nezbytně přilákat na kongresy zpět praktické kardiology, kteří se účastní kvůli celoživotnímu postgraduálnímu vzdělávání. Není to vůbec malá výzva, protože dramaticky stoupají ceny letenek, hotelů, a nakonec i kongresové poplatky. Navíc, praktičtí kardiologové jsou závislí na produktivitě, a proto pečlivě zvažují několikadenní nepřítomnost. Jednou z možných cest je zkrácení kongresů. Potřebujeme lepší obsah, lepší řečníky, více diskusí. Když bude obsah atraktivní, lidé se vrátí. Jinak se kongresy promění ve zbytečnou aktivitu pro akademiky.

A nyní k oněm 10 nejpozoruhodnějším událostem, které se v kardiologii v roce 2022 udály:

1.  Stabilní ischemická choroba srdeční je velmi stabilní, jak dokládají výsledky studie REVIVED‑BCIS2

Klinická studie REVIVED‑BCIS2 je podle Dr. J. Mandroly zdaleka nejdůležitější studií roku 2022, doslova měnící široce zavedenou klinickou praxi. Čest a sláva jejím autorům.

Ve většině nemocnic medicínsky rozvinutého světa jsou nemocní s nediagnostikovanou ischemickou kardiomyopatií referováni ke koronarografii. Důvodem je diagnostikovat ischemickou chorobu srdeční (ICHS) především proto, že revaskularizace by měla zlepšit funkci srdečních komor, a tím pádem i prognózu. Na vteřinu si představte, že máte v katetrizační laboratoři sedmdesátiletou ženu s ejekční frakcí levé komory (EF) 27 % a s významnými stenózami na všech třech koronárních tepnách, které jsou vhodné k perkutánní koronární intervenci (PCI), a má dokumentovanou viabilitu podstatné části myokardu. Jak se rozhodnete? Na většině pracovišť takřka jistě k revaskularizaci. Zda je to rozhodnutí správné, to si jako otázku položili britští výzkumníci ve studii REVIVED‑BCIS2. Završili tak logiku současné všeobecné praxe. Při uspořádání této studie poskytli metodě PCI takřka perfektní příležitost, aby ve srovnání s konzervativním postupem (tj. optimální farmakoterapií) naplno zazářila. Randomizovali 700 nemocných s ischemickou kardiomyopatií s EF ≤ 35 %, významným postižením všech tří tepen s anatomií vhodnou pro PCI a současně podstatnou viabilitou myokardu buď k PCI, nebo k optimální farmakoterapii. Překvapivě v průběhu následujících 3,5 roku sledování nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu primárního sledovaného cílového ukazatele složeného z úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání (37,2 % vs. 38,0 %). Nebyly také zjištěny žádné významné rozdíly v hodnotách EF nebo ve skóre kvality života. Výsledky studie tak ukázaly, že u nemocných podobných ženě popsané výše je efekt farmakoterapie srovnatelný s PCI [6]. Když tedy u takovýchto nemocných nemůže revaskularizace ve srovnání s farmakoterapií zlepšit prognózu, musíme konečně začít brát vážně i výsledky předcházejících studií COURAGE a ISCHEMIA i spousty jiných menších studií, které říkají, že PCI by měla být rezervována většinou jen pro nemocné s rupturou koronárního plátu a akutním infarktem myokardu. Kardiochirurgové by mohli namítat, že chirurgická revaskularizace by měla výsledky lepší. Při pětiletém sledování relativně podobné skupiny nemocných v klinické studii STICH přetrvával po chirurgické revaskularizaci ve srovnání s optimální farmakoterapií výskyt úmrtí a kardiovaskulárních (KV) hospitalizací nižší o 14 %, který se přiblížil hranici statistické významnosti. A po desetiletém sledování dosáhl pokles výskytu primárního ukazatele o 16 % dokonce hranice statistické významnosti. Závažnou námitkou nicméně je, že na straně jedné se farmakoterapie v posledních deseti letech významně zlepšila a na straně druhé chirurgická revaskularizace s sebou nese jistá rizika spojená s chirurgickým výkonem.

Výsledky studie REVIVED‑BCIS2 by měly nejenom změnit naši klinickou praxi, ale především naše klinické myšlení: chronická ICHS je velmi stabilní a současná optimální farmakoterapie je zatraceně dobrá. Žádná klinické studie to nedokládá přesvědčivěji.

2. Výběr nemocných pro perkutánní uzávěr ouška levé síně při fibrilaci síní

V průběhu roku 2022 byli kardiologové čím dál více okouzleni procedurou perkutánního uzávěru ouška levé síně (left atrial appendage closure, LAAC) při fibrilaci síní. Pravidelní čtenáři znají skepticismus Dr. J. Mandroly k této proceduře. A ten zůstává nezměněn. Rozhodně to není příběh jen tohoto roku. Příběhem tohoto roku je ale celá série studií, které naznačují pochybný výběr nemocných. Cílem procedury LAAC je eliminace ouška levé síně jako potenciálního zdroje srdečních embolizací. Prospěch by měl v průběhu času postupně narůstat jednak snížením výskytu cévních mozkových příhod (CMP), jednak snížením výskytu hemoragických komplikací, protože anatomické uzavření ouška umožňuje ukončit antikoagulační léčbu a eliminovat tak její rizika. To však vyžaduje dvě klíčové podmínky: 1) výběr nemocných s minimálním výskytem jiných kompetujících příčin CMP a 2) očekávanou délku života dostatečně dlouhou na to, aby se mohl projevit čistý přínos. V lednu 2022 tvrdili výzkumníci ve studii WATCH­MAN, že čistý prospěch z okludéru Watchman (Boston Scientific, MA, USA) začíná být zřetelný za asi tři roky. Série prací publikovaných v průběhu roku 2022 ve Španělsku, Izraeli a USA však ukázala, že kliničtí lékaři vybírají pro LAAC starší a křehké pacienty, pacienty s významnými komorbiditami a limitovanou očekávanou délkou života. Analýza porovnávající nemocné, kterým byl implantován okludér v rámci klinických studií, ve srovnání s nemocnými z registrů prokázala, že mortalita nemocných je v reálném světě oproti klinickým studiím více než dvojnásobná.

Bez ohledu na to, jaký názor na LAAC máte, rychle narůstající používání této pomůcky u nemocných, kteří z ní budou profitovat jen minimálně (pokud vůbec), je varovným trendem.

3. Cena roku 2022 za překrucování faktů – studie GUIDE‑HF

Nejprve si připomeňme, že překrucování faktů (v orig. „spin“) v klinických studiích znamená výrazy nebo manipulace, které nás odvádějí od statisticky nevýznamného primárního ukazatele. Pro čtenáře lékařské literatury je důležité tuto techniku, která je často používána zastánci nebo obhájci nějaké medicínské intervence, rozpoznat.

Dekádu předtím, než byl vyvinut systém CardioMEMS (Abbott Ilinois, USA), bezdrátové zařízení pro monitorování tlaku v plicnici o velikosti sponky na papír, bylo hned ve třech studiích prokázáno, že jiné zařízení určené k monitorování tlaku v plicnici, nazývané Swanův–Ganzův katétr, je pro péči o nemocné se srdečním selháním zcela neefektivní. Bezdrátový monitorovací systém CardioMEMS je určen pro monitorování tlaku v plicnici u ambulantních nemocných. Toto zařízení schválil americký regulační Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) pro vysoce selektovanou skupinu nemocných se srdečním selháním. Výzkumníci ve studii GUIDE‑HF randomizovali poměrně široké spektrum 1 000 nemocných se srdečním selháním k péči s využitím monitorovacího systému CardioMEMS nebo k péči standardní. Sázka byla vysoká. Cena monitorovacího systému je 20 000 amerických dolarů. Pokud by toto monitorovací zařízení úspěšně prošlo zkouškou (klinickou studií), měla by se jeho indikace rozšířit jenom v USA na více než jeden milion nemocných. Spočítejte si to sami.

Výzkumníci ve studii GUIDE‑HF reportovali nesignifikantní snížení výskytu primárního ukazatele (úmrtí + urgentní kontrola pro zhoršení srdečního selhání + hospitalizace pro srdeční selhání) o 12 % (poměr rizik [HR] 0,88; interval spolehlivosti [CI] 0,75–1,05; p = 0,16) [7]. Vzhledem k tomu, že to je velmi vzdáleno od akceptované hranice statistické významnosti, domnívali byste se, že FDA by měl odmítnout rozšíření indikace. To se ale nestalo. Místo toho autoři, po konzultaci s FDA, prezentovali tzv. předcovidovou analýzu. Přibližně tři čtvrtiny nemocných ve studii ukončily sledování před zavedením „lockdownů“. Při analýze této podskupiny nemocných bylo zjištěno snížení výskytu primárního ukazatele (především urgentních návštěv pro zhoršení srdečního selhání) o 19 % a hodnota p dosáhla hranice statistické významnosti 0,05. A ejhle, FDA na základě této post hoc analýzy rozšířil indikace pro použití tohoto monitorovacího zařízení. Problémů kolem toho je hned několik. Tím nejvíce znepokojujícím je, že autoři nezdůraznili (zamlčeli?), že u 28 % nemocných sledovaných v průběhu lockdownů, tedy v době, kdy by bezdrátové monitorovací zařízení, které mělo být odečítáno během osobních návštěv, mělo fungovat dobře, nebyl žádný rozdíl ve výsledcích nalezen. V tomto období, resp. u této podskupiny nemocných nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu jednotlivých komponent sledovaného primárního ukazatele.

Mnozí autoři předcovidové analýzy výsledků studie GUIDE‑HF se ani netají finančními vazbami na výrobce monitorovacího systému. V době, kdy byl tento přehled napsán, jsou již pracovny mnoha amerických kardiologů vyzdobeny reklamami na systém CardioMEMS, intervenční kardiologové toto zařízení implantují, specialisté na srdeční selhání jsou okouzleni daty a plátci zdravotní péče platí… Mezitím se nerovnosti ve zdravotní péči a jejích výsledcích u nedostatečně pojištěných nebo zcela nepojištěných nemocných v USA prohlubují.

4. Příkladná věda a příkladné reportování

V protikladu k nejmarkantnějšímu příkladu překrucování výsledků klinického výzkumu pokračujeme ukázkami nejčestnější prezentace nesignifikantních výsledků klinických studií v roce 2022. Je to výrazný kontrast a je velmi důležité ukázat, jak má být vědecký výzkum prováděn a jeho výsledky prezentovány. Hodně se mluví o ovlivňování (bias) uvnitř studie nebo jejích závěrů, ale uvědomme si, že k nejvýznamnějšímu ovlivňování dochází již v době, kdy jsou klinické studie navrhovány, zejména když je do jejich plánování zapojen průmysl. To není hanebnost, to je skutečnost. Čtenář výsledků klinické studie by si měl v první řadě uvědomit, zda konkrétní studie je určena pro vědecké poznání, nebo pro marketing.

Jako příklad klinické studie hledající odpověď na důležitou vědeckou otázku používá Dr. J. Mandrola studii CHAP [8] o léčbě lehké hypertenze v těhotenství. Hypertenze postihuje asi 2 % všech těhotných a významně zvyšuje riziko komplikací u obou, matky i dítěte. Navíc postihuje disproporčně ženy černé rasy. Studie CHAP, financovaná Národními ústavy zdraví (NIH) z Bethesdy, D.C. USA, randomizovala 2 400 těhotných žen s lehkou arteriální hypertenzí k farmakologické léčbě s cílem snížit hodnotu tlaku krve (TK) na 140/90 mm Hg a méně proti kontrolní větvi bez farmakoterapie, pokud vstupní TK není 160/90 mm Hg a vyšší. Výzkumníci zjistili statisticky významný pokles výskytu primárního ukazatele o 18 %. Primární složený sledovaný ukazatel zahrnoval případy preeklampsie s těžkými projevy + předčasné porody + fetální nebo neonatální úmrtí. Absolutní snížení rizika o takřka 5 % bylo klinicky smysluplné. Výsledky tak silně podporují strategii zahájit farmakoterapii k dosažení nižšího TK, než rezervovat farmakoterapii pouze pro těhotné se zvýšeným TK. Před realizací této studie panovala nejistota. Studie CHAP byla zařazena mezi nejvýznamnějších 10 klinických studií roku 2022, protože je příkladným využitím peněz daňových poplatníků k zodpovězení důležité vědecké otázky.

Jinou dobrou ukázkou příkladné vědy jsou výsledky klinické studie DECAAF II. Na jejím začátku stála představa, že okrsky fibrózy v levé síni by mohly být spouštěčem fibrilace síní, a tím pádem také důležitým cílem pro ablaci. Otec této představy prof. Nassir Marrouche z univerzity v Tulane, New Orleans, LA, USA, strávil několik let pokusy detekovat okrsky jizevnaté tkáně v levé síni. Provedl několik předběžných studií, které naznačovaly asociaci jizevnatých okrsků s fibrilací síní a nadějné výsledky ablace. Místo aby rozvíjel techniku ablace studií v jednom centru a kazuistikami, navrhl regulérní randomizovanou a kontrolovanou multicentrickou klinickou studii DECAAF II [9], v níž byli pacienti randomizováni k ablaci cílené na okrsky jizevnaté tkáně levé síně nebo ke standardní izolaci plicních žil. Studie neprokázala žádný rozdíl ve výskytu primárního ukazatele – epizod fibrilace síní. Nemocní ve skupině s ablací cílenou na okrsky jizevnaté tkáně ale měli vyšší výskyt periprocedurálních komplikací. Závěry autorů proto byly naprosto jasné: výsledky nepodporují použití ablace cílené pomocí magnetorezonančního zobrazení na okrsky fibrózy pro léčbu perzistující fibrilace síní. Žádné překrucování, žádné předcovidové analýzy, žádné vytáčky.

5. Velké elektrofyziologické inovace

V průběhu roku 2022 se objevily tři potenciálně velké pokroky v oblasti elektrofyziologie. Prvním z nich je nový způsob ablace myocytů nazývaný ablace pulzním polem (pulse field ablation, PFA). Metoda PFA využívá krátké elektrické impulzy k rozrušení buněčných membrán. Novinkou je, že tento způsob ablace je kardioselektivní a nepoškozuje přilehlé struktury, jako např. n. phrenicus nebo jícen. Spousta evropských elektrofyziologických center si metodu PFA rychle osvojila. Metoda PFA sice nezlepšuje efektivitu ablace, ale vyloučením potenciálního poškození jícnu ji činí nepochybně bezpečnější.

Léčení nemocných s těžkými vazovagálními synkopami může být velmi obtížné. Často to jsou mladí lidé, které může čekat celoživotně kardiostimulátor. Kardioneurální ablace je technika, při které se může využít standardní radiofrekvenční ablace zacílená na plexy ganglií nacházející se v bezprostřední blízkosti místa, kde se obvykle provádí ablace pro fibrilaci síní. Časné zprávy jsou sice slibné, ale prozatím všechny léčebné procedury pro vazovagální synkopy ve studiích kontrolovaných stínovou (sham) procedurou selhaly.

Rozvoj kardiostimulací navozené kardiomyopatie býval považován za nezbytnou cenu za léčbu bradykardií pomocí implantace trvalého kardiostimulátoru. Kardiostimulace Hisova svazku nám však ukázala, že je možné srdce stimulovat i bez vzniku komorové dyssynchronie. V průběhu roku 2022 si elektrofyziologové stále častěji osvojovali metodu stimulace levého Tawarova raménka, což je technicky snazší, a navíc s lepšími stimulačními parametry. Malá randomizovaná klinická studie přinesla předběžné důkazy, že tato technika může být stejně dobrá, nebo i lepší než standardní komorová kardiostimulace. Nedávno bylo oznámeno, že vláda USA bude sponzorovat velkou klinickou studii, která porovná stimulaci levého Tawarova raménka se standardní srdeční resynchronizační léčbou.

6. Screening pro záchyt choroby – překvapení roku?

Je skutečně velmi obtížné prokázat, že screening pro záchyt nějaké konkrétní nemoci vede k prodlouženému přežívání. Dokonce i tehdy, když nějaký screeningový test vedl k poklesu mortality na jednu chorobu, stále zůstávají tisíce jiných kompetujících příčin úmrtí. Dr. J. Mandrola je v tomto směru skeptikem, tvrdí, že screenování zdravých lidí kvůli prevenci úmrtí na konkrétní chorobu pomáhá více screenujícím než screenovaným. Stanovení hodnoty prostatického specifického antigenu (PSA), mamografie, kolonoskopie, kalciové koronární skóre (obsah vápníku ve věnčitých tepnách), cévní screening a další jsou všechno techniky, které mají za cíl ukázat, že časná detekce konkrétní choroby vede k léčbě této choroby a následně k prevenci úmrtí na tuto chorobu a k prodlouženému přežívání. Ale každý, kdo pracuje v nějaké nemocnici a má oči a mysl otevřené, ví, že existují tisíce jiných nemocí, které mohou člověka usmrtit. Empirické studie ukázaly, že prodloužení života je při screeningu závažných onemocnění minimální až nulové. To je důvod, proč Dr. J. Mandrolu výsledky studie DANCANVAS tak překvapily.

Autorem této studie je Axel Diederichsen, profesor kardiologie z Odense v Dánsku. Jeho nápadem bylo pozvat po pracovní době lidi ke krátkému, asi 40 minut trvajícímu, ale komplexnímu a efektivnímu KV screeningu s cílem snížit KV mortalitu. Screeningový program zahrnoval vyplnění dotazníku, změření indexu kotník‑paže (ankle‑brachial index, ABI), vyšetření výpočetní tomografií (CT) hrudníku a břicha, jehož účelem bylo pouze stanovení obsahu vápníku ve věnčitých tepnách a aortě, záznam jednosvodového elektrokardiogramu (v průběhu vyšetření CT) k určení srdečního rytmu a odběr vzorku krve ke stanovení lipidogramu a glykemie.

Ve studii bylo randomizováno celkem 46 611 lidí v poměru 1 : 2. K absolvování screeningového programu bylo pozváno 16 736 lidí, kontrolní skupinu tvořilo 29 790 jedinců. Po sledování trvajícím v průměru 5,6 roku byl zjištěn o 5 % nižší výskyt úmrtí ve skupině lidí pozvaných ke screeningu (HR 0,95; CI 0,90–1,00; p = 0,06). Závěry analýzy, publikované v NEJM, konstatují, že screeningový program sice nevedl ke statisticky významnému poklesu mortality, ale většina intervalu spolehlivosti (CI) byla pod hodnotou 1,0 ve prospěch delšího přežívání [10]. Jenom dvě třetiny z celkového počtu pozvaných lidí screening skutečně absolvovaly, zbývající jedna třetina se ke screeningu nedostavila. Výsledky tedy nejsou od lidí, kteří byli screenováni, jsou od lidí, kteří byli ke screeningu pozváni. Otázkou je, jak mohli lidé profitovat ze screeningu, který se neuskutečnil. Prof. Diederichsen plánuje analyzovat výsledky těch, kteří skutečně byli screenováni, tedy tzv. on treatment analysis. Důvodem, proč tuto skupinu lidí analyzovat, je pravděpodobnost, že lidé, kteří ke screeningu skutečně přijdou, se v něčem liší od těch, kteří nepřijdou. A tyto odlišnosti, ev. současně působící faktory, tzv. con­foun­ders, mohou být vysvětlením, proč tito lidé žijí déle, nikoliv samotný screenovací proces. Roli v analýze výsledků asi hraje také míra schopnosti odložit naše binární uvažování o hranicích statistické významnosti (hodnotě p).

Autoři studie DANCANVAS dali jasně najevo, že jejich jediným způsobem hodnocení výsledků byla analýza skupiny lidí pozvaných ke screeningu, nikoliv skupiny lidí, kteří skutečně screeningové testy absolvovali. Jejich prezentace představuje impresivní úsilí, přinesla překvapující výsledek, jehož interpretace je střízlivá a skromná.

7. Padlo dogma o omezování příjmu sodíku v potravě

Je žádoucí a chvályhodné, když se testuje, zda je nějaké dogma pravdivé. Jedním z takových dogmat je radikální omezování příjmu sodíku v dietě u nemocných se srdečním selháním. Velmi často se setkáváme s nemocnými, kteří jsou trápeni drastickým omezováním příjmu kuchyňské soli (NaCl) v dietě. Přitom otázka týkající se omezení příjmu sodíku u nemocných s chronickým srdečním selháním je otázkou míry. Asi nikdo nemocným nedoporučí, že mohou volně a pravidelně konzumovat gulášovou polévku nebo solené smažené brambůrky. Omezení příjmu NaCl v dietě je jedním ze základních opatření komplexní péče o nemocné se srdečním selháním. Otázkou je, jak přísná mají být naše doporučení. Čím přísnější je restrikce, tím více edukačního potenciálu využíváme a nemocní by to měli respektovat.

Mezinárodní klinická studie SODIUM‑HF porovnala dietní režim s mírnou restrikcí příjmu sodíku na méně než 1 500 mg/den se standardní péčí o nemocné se srdečním selháním. Standardní péče zahrnovala také standardní omezení příjmu sodíku. Tato pragmatická studie nezjistila významné rozdíly ve výskytu sledovaného primárního ukazatele složeného z KV hospitalizací + návštěv pohotovosti + úmrtí. Největší kritika této studie se soustředila na fakt, že v kontrolní skupině byla průměrná spotřeba sodíku pouze 2 000 mg/den vs. 1 600 mg v aktivní větvi studie. Průměrná americká dieta obsahuje více než 3 000 mg sodíku/den, v naší české populaci nebude průměrný příjem sodíku nižší. Pokud by byla aktivní větev studie SODIUM‑HF porovnána s obvyklou americkou dietou, byl by asi výsledek studie pozitivní. Možná tomu tak skutečně je. Námitka Dr. J. Mandroly ale zní: „Klinická studie je to, co je, nikoliv to, co si myslíme, že by měla být.“ Důkazy musíme interpretovat tak, jak byly získány. Tím, co si z výsledků této studie odnesl Dr. Mandrola, je, že bychom neměli utrácet příliš velký kapitál na přílišné omezování příjmu sodíku. Dávejme nemocným s chronickým srdečním selháním standardní doporučení a soustřeďme se na jiná důležitá léčebná opatření.

8. U srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí vítězí „více“ nad „méně“

Odborníci na léčbu srdečního selhání jsou čím dál agresivnější. V poslední době hodně tlačí na to, aby se všechny léky na srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), které jsou na základě důkazů podle oficiálních guidelines doporučovány (betablokátory, inhibitory ACE, ev. duální inhibitor sakubitril/valsartan, blokátory mineralokortikoidních receptorů a glifloziny), začaly podávat současně, s následující rychlou titrací dávek léků. Na druhé straně však různé observační studie z nejrůznějších koutů světa ukazují na to, že plná doporučovaná farmakoterapie je v různých zdravotních systémech adaptována lékaři jen zvolna. Tato léčebná netečnost se pak odráží v horší prognóze nemocných.

Prezentované výsledky klinické studie STRONG‑HF představují mohutný impulz k tomu, abychom zahájení doporučené léčby a uptitraci dávek léků co nejvíce urychlili. Do studie bylo zařazeno ve 14 zemích (převážně v Rusku a Africe) celkem 1 600 nemocných s akutním srdečním selháním. Tito nemocní byli randomizováni buď do větve s intenzivní léčbou, což znamenalo agresivní uptitraci léků na srdeční selhání při čtyřech kontrolách kardiologem v průběhu šesti týdnů od propuštění z hospitalizace, nebo do větve se standardní péčí. Nemocní ve větvi s intenzivní léčbou měli významný pokles výskytu primárního ukazatele (hospitalizace pro srdeční selhání + úmrtí z jakékoliv příčiny) o 34 %. Pozoruhodné je, že celková mortalita poklesla významně o 16 %, KV pak dokonce o 26 % [12]! Studie STRONG‑HF skutečně zaujala. Ukázala, že pokud se to myslí s intenzivním sledováním a intenzivní léčbou srdečního selhání opravdu vážně, jsou výsledky významně lepší. Samozřejmě, že implementace takové intenzivní ambulantní péče o nemocné s HFrEF klade na zdravotní systém vysoké nároky. Vyžaduje pečlivou organizaci zdravotní péče, dostatek lékařů, dostatek techniky, dostatek času, a především také dostatek peněz. A zdaleka ne všechny zdravotní systémy jsou schopny tak vysokým nárokům vyhovět.

Objevila se ale také kritika studie STRONG‑HF. Např. dánský kardiolog S. L. Kristensen se domnívá, že studie měla slabou kontrolní větev a že její výsledky v podstatě dokazují jen to, že pečlivé sledování nemocných a doporučená farmakoterapie u srdečního selhání fungují, ale výsledky nám příliš neříkají o tom, která titrační strategie je nejlepší.

9. Dilema inhibitorů SGLT2

V klinické studii DELIVER snížil dapagliflozin u nemocných se srdečním selháním a mírně sníženou nebo zachovanou ejekční frakcí (heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction, HFmrEF nebo HFpEF) proti placebu významně výskyt primárního ukazatele (hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání + KV úmrtí). Výsledky byly víceméně konzistentní s výsledky klinické studie EMPEROR­-Reduced s empagliflozinem z roku 2021. Snížení výskytu primárního ukazatele o 18 % bylo většinově podmíněno snížením počtu hospitalizací pro srdeční selhání. V počtu KV úmrtí ani v celkové mortalitě žádné významné rozdíly nalezeny nebyly. Autoři studie DELIVER sice nepublikovali údaje o všech hospitalizacích, ale ve studii EMPEROR­-­Re­du­ced tvořily hospitalizace pro srdeční selhání jen malý podíl ze všech hospitalizací, jejichž počet nebyl významně ovlivněn. To je dilema použití inhibitorů kotransportéru pro sodík a glukózu (SGLT2) v léčbě nemocných s HFpEF. Odborníci tuto kritiku akceptovali a provedli metaanalýzu obou studií a její výsledky uzavřeli konstatováním, že inhibitory SGLT2 „zlepšují výsledky v širokém spektru nemocných“, rozuměj v širokém rozmezí hodnot EF. Dr. Mandrola argumentuje, že prospěch z léčby závisí především na indikaci. Výsledky klinických studií s inhibitory SGLT2 u nemocných s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD) tento názor podporují. Ve studii EMPA‑KIDNEY empagliflozin proti placebu snížil výskyt primárního ukazatele (zhoršení renálních funkcí + KV úmrtí) u nemocných s CKD, kteří měli albuminurii. Tyto výsledky byly většinou konzistentní s výsledky studie DAPA‑CKD z roku 2020. Inhibitor SGLT2 dapagliflozin v ní zpomalil progresi CKD, ve studii EMPA‑KIDNEY zase empagliflozin snížil celkový počet hospitalizací. Prevence progrese CKD představuje nesmírně důležitý výsledek.

Dr. Mandrola komentuje, že při své návštěvě Skotska v roce 2022 od místních lékařů slýchával, že inhibitory SGLT2 běžně používají, protože jejich cena nehraje roli. V USA je situace jiná – cena je jedním z hlavních důvodů, proč musejí být američtí lékaři při používání těchto velmi prospěšných léků velmi opatrní. Znamená to, že se musejí při jejich předepisování striktně řídit výsledky klinických studií.

10. Dvě zprávy ze studií s diuretiky z roku 2022

Tou první zprávou je, že hned dvě klinické studie přinesly přímé srovnání běžně používaných diuretik. Tou druhou zprávou je, že pragmatické studie mají také svoje nevýhody a limitace.

Studie DCP (Diuretic Comparison Project) studovala léčbu hypertenze v centrech primární péče, převážně u praktických lékařů. Více než 13 000 nemocných s hypertenzí bylo randomizováno k užívání chlorthalidonu v denní dávce 12,5–25 mg nebo hydrochlorothiazidu v denní dávce 25–50 mg. Po průměrné době 2,4 roku sledování nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výskytu primárního složeného ukazatele velkých KV příhod (major adverse cardiovascular events, MACE). V chlorthalidonové podskupině byl častější výskyt hypokalemie (6,0 % vs. 4,4 %) [13]. Zaujalo mě, že zatímco specialisté preferovali chlorthalidon, praktičtí lékaři předepisovali devětkrát častěji (!) hydrochlorothiazid, takže studie DCP vypadala jako naprosté vítězství kolektivní moudrosti nepřizpůsobivých praktických lékařů.

Ve studii TRANSFORM‑HF bylo randomizováno takřka 3 000 nemocných, kteří byli hospitalizováni pro srdeční selhání jakéhokoliv typu, k podávání buď furosemidu, nebo torasemidu. Celková mortalita, která byla primárním sledovaným ukazatelem, se při průměrné době sledování jeden a půl roku nelišila. Nebyl pozorován také žádný významný rozdíl v celkovém počtu hospitalizací. Výsledky této klinické studie byly prezentovány na kongresu ACC 2022 [14], zatím ještě nebyly publikovány v žádném odborném časopise.

Obě klinické studie, DCP i TRANSFORM‑HF, měly vzhledem ke svému pragmatickému uspořádání nezanedbatelné limitace. Do studie DCP byli zařazeni nemocní, kteří již užívali hydrochlorothiazid a byli randomizováni k tomu, aby buď zůstali léčeni tímto diuretikem, nebo byli převedeni na léčbu chlorthalidonem. Jedním z problémů byly odlišné dávky diuretik – u chlorthalidonu nižší, prakticky poloviční (12,5 mg vs. 25 mg). Ve studii TRANSFORM‑HF bylo zase problémem časté překřížení obou kličkových diuretik, dávkování bylo ponecháno na uvážení lékařů. Celková mortalita představovala zjevně přespříliš ambiciózní cílový ukazatel.

Zatím poslední klinickou studií u nemocných se srdečním selháním, která byla schopna prokázat významné snížení celkové mortality, je RALES se spironolaktonem, jejíž výsledky byly publikovány v roce 1999. Dlužno také podotknout, že kličkové diuretikum torasemid není v ČR registrováno.

Obě studie porovnávající diuretika spolu se studií SODIUM­‑HF, popsanou v bodě 7 výše, vzbuzují v Dr. J. Mandrolovi rozpaky nad negativy a pozitivy podobných pragmatických studií ve srovnání se studiemi standardními. Vysoce selektovaný výběr ideálních nemocných a přísné protokoly standardních studií přinášejí sice čistší data, výzvou pak ale je aplikace takových dat na pestrou paletu nemocných, které ve svých ordinacích vidíme. Pragmatické studie více odrážejí reálný svět a jejich výsledky mohou být lépe zevšeobecněny, avšak za cenu „špinavějších“ dat. Proto není úplně jisté, o kolik víc se poučíme z výsledků pragmatických studií.

Literatura

[1]   Hradec J. Deset nejdůležitějších událostí v kardiologii v roce 2019 podle Johna Mandroly. Kap Kardiol 2020; 12: 37–38.
[2]   Hradec J. Deset nejdůležitějších událostí v kardiologii v roce 2020 podle Johna Mandroly. Remedia 2021; 31: 115–118.
[3]   Hradec J. Deset nejdůležitějších událostí v kardiologii v roce 2021 podle Johna Mandroly. Remedia 2022; 32: 127–130.
[4]   Mandrola JM. Mandrola’s Top 10 Cardiology Stories of 2022. Med­scape, December 15, 2022.
[5]   Mandrola JM. This week in cardiology podcast. Medscape,  Dec 23, 2022.
[6]   Perera D, Clayton T, O’Kane PD, et al. Percutaneous revascularization for ischemic left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2022; 387: 1351–1360.
[7]   Lindefeld JA, Zile MR, Desay A, et al. Haemodynamic‑guided management of heart failure (GUIDE‑HF): a randomized controlled trial. Lancet 2021; 398: 991–1001.
[8]   Tita AT, Szychovski JM, Boggess K, et al. Treatment for mild chronic hypertension during pregnancy. N Engl J Med 2022; 386: 1781–1792.
[9]   Marrouche NF, Wazni O, McGann CH, et al. Effect of MRI‑guided fibrosis ablation vs. conventional catheter ablation on atrial arrhythmia recurrence in patients with persistent atrial fibrillation. The DECAAF II randomized clinical trial. J Am Med Assoc 2022; 327: 2296–2305.
[10] Lindholt JS, Søgaard R, Rasmussen LM, et al. Five‑year outcomes of the Danish Cardiovascular Screening (DANCANVAS) trial. N Engl J Med 2022; 387: 1385–1394.
[11] Ezetkowitz J, Colin‑Ramirez E, Ross H, et al. Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM‑HF): an international, open‑label, randomized, controlled trial. Lancet 2022; 399: 1391–1400.
[12] Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, et al. Safety, tolerability and efficacy of up‑titration of guideline‑indicated medical therapies for acute heart failure (STRONG‑HF): a multinational, open‑label, randomized trial. Lancet 2022; 400: 1938–1952.
[13] Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, et al. Chlorthalidone vs. hydrochlorothiazide for hypertension‑cardiovascular events. N Eng J Med 2022; 387: 2401–2410.
[14] Stiles S. No survival advantage for either torsemide or furosemide in HF: TRANSFORM‑HF. Medscape Nov 5, 2022.