Dronedaron ve světle nových klinických studií

Fibrilace síní představuje nejčastější setrvalou arytmii v dospělé populaci. Její výskyt roste s věkem a prevalence stoupá až k 10 % u osob starších 80 let. Symptomy nemocných mohou být způsobeny urychlenou komorovou odpovědí, ztrátou síňového příspěvku a vnímáním nepravidelné srdeční akce. Vedle zhoršené kvality života je důležité, že fibrilace síní vede i ke zvýšené morbiditě a mortalitě. U nemocných s paroxysmální, perzistující či permanentní fibrilací síní lze zvolit dva léčebné farmakologické přístupy: buď usilovat o obnovu a udržení sinusového rytmu, nebo ponechat fibrilaci síní a kontrolovat přiměřenou frekvenci komor. U výrazně symptomatických nemocných je udržení sinusového rytmu důležité. Kontrolu rytmu bychom měli preferovat v počátečních fázích léčby a samozřejmě u mladších pacientů [1–4].

V tab. 1 jsou srovnány některé vlastnosti antiarytmik řazených do III. třídy dle Vaughana-Williamse. Poločas vylučování dronedaronu je 24 hodin, vylučuje se stolicí, bez prokazatelných metabolických produktů v moči. Biologická dostupnost je vzhledem k first-pass efektu 15–20 %, ale pokud je lék podáván spolu s potravou, zvyšuje se jeho biologická dostupnost minimálně dvojnásobně. Při obvyklém dávkování 2krát 400 mg denně je dosaženo vyrovnané hladiny dronedaronu (steady state) za 5–7 dní. Přípravek je metabolizován v játrech, a to cytochromoxidázovým systémem CYP3A4, podobně jako amiodaron a dofetilid, což je třeba respektovat například při léčbě warfarinem, INR zvyšuje lehce, 1,07krát.

Dronedaron prodlužuje interval QTc, nicméně v žádné z dosud provedených klinických studií nebyl prokázán jeho proarytmogenní efekt. Dronedaron snižuje srdeční frekvenci, může vést k symptomatické bradykardii. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou gastrointestinální obtíže – průjem a nauzea, dále vyrážka. Je popisováno zvýšení hladiny sérového kreatininu o 18 %, nebyl však prokázán vliv na glomerulární filtraci [7]. Důležité je, že nebyly v souvislosti s léčbou dronedaronem popsány obávané nežádoucí účinky vyskytující se při léčbě amiodaronem, to jest nebylo přítomno žádné plicní postižení ani porucha funkce štítné žlázy.

Tab. 2 uvádí přehled nejdůležitějších klinických studií, které byly dokončeny a publikovány od roku 2006. Studie DAFNE (Dronedaron Atrial FibrillatioN study after Electrical cardioversion) [8] ověřovala účinnost různých dávek dronedaronu na dobu do recidivy fibrilace síní po elektrické kardioverzi. Byla ověřena účinnost dronedaronu ve srovnání s placebem, prodloužena doba do první recidivy z 5 na 60 dnů a zjištěna optimální účinnost dávky 400 mg dvakrát denně. Dávky 600 mg a 800 mg dvakrát denně nevedly k lepšímu antiarytmickému efektu.

Studie ANDROMEDA (ANtiarrhythmic trial with Dronedaron in Moderate to severe congestive heart failure Evaluation morbidity DecreAse) [11] byla předčasně ukončena. Byla zahájena 12. 6. 2002 a ukončena 16. 1. 2003, průměrná doba sledování činila 2 měsíce. Cílem studie bylo ověřit vliv dronedaronu na úmrtí a hospitalizace na srdeční selhání u nemocných se srdeční insuficiencí a dysfunkcí levé komory srdeční (EF < 35 %). Fibrilace síní byla přítomna v anamnéze u necelých 40 % nemocných a v době randomizace u 25 % pacientů. V léčené skupině byla ve srovnání s placebem vyšší mortalita (25 vs. 12 úmrtí) především v důsledku progrese srdečního selhání, zemřelo 10 nemocných v dronedaronové větvi a pouze 2 nemocní v placebové větvi. Post hoc analýza ukázala korelaci mezi vyšší incidencí mortality a ukončením léčby inhibitory ACE či sartany v dronedaronové větvi. Důvodem ukončení léčby inhibitory ACE či sartany mohlo být i zvýšení koncentrace sérové hladiny kreatininu, které bylo popisováno v dronedaronové větvi. Nelze však vyloučit ani možný negativně inotropní efekt dronedaronu u nemocných s těžkou systolickou dysfunkcí. Zajímavé je, že nebyl zaznamenán žádný proarytmogenní efekt dronedaronu ani u této vysoce rizikové skupiny. Z výsledků studie vyplývá, že dronedaron by neměl být podáván u nemocných s manifestním srdečním selháním a omezenou funkcí levé komory srdeční.

S mimořádným zájmem byly očekávány výsledky studie ATHENA (A Trial with dronedaron to prevent Hospitalization or death in patiENts with Atrial fibrillation) [12]. Tato multicentrická studie randomizovala 4628 nemocných s fibrilací síní a dalším kardiovaskulárním rizikem (alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: věk nad 70 let, hypertenze, diabetes mellitus, anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, dilatace levé síně, ejekční frakce levé komory < 40 %). Do studie byli zařazeni nemocní s paroxysmální či perzistentní fibrilací síní, průměrná doba sledování činila 21 měsíců. Léčbu dronedaronem předčasně ukončilo 696 nemocných (30,2 %), nicméně v placebové větvi byla léčba předčasně ukončena u 716 nemocných (30,8 %). Primárním sledovaným cílem byla hospitalizace z kardiovaskulární příčiny či úmrtí. Sekundárním sledovaným cílem byla celková mortalita, kardiovaskulární mortalita a hospitalizace. Výsledky byly publikovány v letošním roce a jsou uvedeny v grafu 1. Dronedaron ve srovnání s placebem významně snížil riziko kardiovaskulární mortality a nutnosti hospitalizace z kardiovaskulárních příčin. Post hoc analýza prokázala navíc snížení rizika cévní mozkové příhody o 34 % u nemocných randomizovaných k léčbě dronedaronem [13], tento zajímavý efekt není dosud jednoznačně vysvětlen a vyžaduje další studie.

Vzhledem k tomu, že amiodaron je v současné době nejúčinnějším antiarytmikem v prevenci recidiv fibrilace síní, nabízí se otázka srovnání účinnosti amiodaronu a dronedaronu. Recentně byla publikována metaanalýza [14] porovnávající tato dvě antiarytmika ve srovnání s placebem. Práce prokazuje, že amiodaron je účinnější v prevenci recidiv fibrilace síní než dronedaron, nicméně dronedaron je lépe tolerován; léčba je provázena menším výskytem nežádoucích účinků a není nutné ji tak často z důvodu nežádoucích účinků přerušovat. Výsledky této metaanalýzy odpovídají i závěrům studie DIONYSOS (Efficacy and Safety of Dronedarone Versus Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients with Atrial Fibrillation), která dosud nebyla publikována v odborném písemnictví, ale data jsou k dispozici na webových stránkách společnosti sanofi-aventis. Studie porovnávala účinnost a bezpečnost amiodaronu a dronedaronu u 504 nemocných s perzistentní fibrilací síní. Fibrilace síní po elektrické kardioverzi se vyskytla u 36,5 % nemocných léčených dronedaronem a u 24,3 % nemocných léčených amiodaronem. Pro nežádoucí účinky však bylo třeba přerušit léčbu u 34 nemocných léčených amiodaronem, zatímco u nemocných léčených dronedaronem tomu bylo v 26 případech. Současně byl potvrzen i vyšší výskyt poruchy funkce štítné žlázy a neurologických nežádoucích účinků u nemocných léčených amiodaronem.

V současné době probíhají další studie s dronedaronem u nemocných s implantovaným kardioverterem/defibrilátorem, v pilotních studiích dronedaron snižoval nutnost aplikace léčby pro komorové tachyarytmie.

Dronedaron je antiarytmikum účinné v prevenci recidiv fibrilace a flutteru síní. Klinické studie prokázaly, že v dávce 400 mg podávané 2krát denně významně prodlužuje dobu do rekurence fibrilace síní u nemocných s paroxysmální či perzistentní fibrilací síní. Současně i v případě recidivy fibrilace síní snižuje komorovou frekvenci. Je velmi dobře tolerován a nebyl prokázán proarytmogenní efekt. U nemocných s pokročilým srdečním selháním není vhodný. Důležité je, že je prvním antiarytmikem v léčbě fibrilace síní, u něhož byl prokázán příznivý dopad na kardiovaskulární mortalitu. V září 2009 Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMEA) vydal kladné stanovisko doporučující schválení dronedaronu ke kontrole rytmu i srdeční frekvence nemocných s fibrilací síní. Lze tedy očekávat, že dronedaron v nejbližší době rozšíří paletu antiarytmické léčby fibrilace síní i v naší klinické praxi.