Přeskočit na obsah

Emicizumab ve studiích HAVEN 3 a HAVEN 4

Souhrn:
Geierová V. Emicizumab ve studiích HAVEN 3 a HAVEN 4. Remedia 2019; 29: 249–253.
Emicizumab je rekombinantní humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka, která po subkutánním podání propojuje aktivovaný koagulační faktor IX s faktorem X a nahrazuje tak funkci chybějícího faktoru VIII (FVIII). Jeho účinnost v dosažení hemostázy byla již prokázána u pacientů s hemofilií a neutralizující protilátkou proti FVIII ‒ inhibitorem FVIII ‒ ve studiích HAVEN 1 a 2. Studie fáze III HAVEN 3 zkoumala efektivitu, bezpečnost a farmakokinetiku emicizumabu v profylaxi u pacientů s hemofilií A bez přítomnosti inhibitoru. V navazující studii HAVEN 4 byl emicizumab podáván pacientům profylakticky ve čtyřtýdenních intervalech. Výsledky těchto studií potvrdily velmi dobrou účinnost emicizumabu v redukci počtu krvácení. Subkutánní podání a flexibilita dávkovacího intervalu z něj činí lákavou alternativu profylaktické léčby, která by mohla přinést významné zlepšení kvality života i pacientům s těžkými formami hemofilie bez inhibitoru FVIII. V klinické praxi zůstávají zatím nedořešené zejména otázky monitorace a bezpečnosti léčby při dlouhodobém podávání.

Summary:

Geierova V. Emicizumab in HAVEN 3 and HAVEN 4 studies. Remedia 2019; 29: 249–253.
Emicizumab is a recombinant humanized bispecific monoclonal antibody that links activated coagulation factor IX with factor X after subcutaneous administration, therefore supplementing the role of the missing factor VIII (FVIII). Its efficacy in reaching homeostasis has already been proven in patients with hemophilia and neutralizing antibody against FVIII – FVIII inhibitor – in HAVEN 1 and 2 studies. Phase III HAVEN 3 study investigated the efficacy, safety and pharmacokinetics of emicizumab in the prophylaxis of patients with hemophilia A without the presence of the inhibitor. In subsequent HAVEN 4 study, emicizumab was administered to patients as prophylaxis in 4‑week intervals. Results of these studies confirmed very good efficiency of emicizumab in reduction of bleeding rate. The efficacy of subcutaneous administration and the flexibility of the dosing interval makes emicizumab a very attractive alternative of prophylactic treatment that may bring significant improvement of the quality of life not only for patients with hemophilia and FVIII inhibitor but also for patients with severe forms of hemophilia without the presence of the inhibitor. In clinical practice are solved monitoring and treatment safety at long‑term administration.

Key words:
emicizumab, hemophilia A, HAVEN 3 study, HAVEN 4 study


Úvod

Standardem léčby těžkých forem hemofilie A je v dnešní době profylaktická léčba – pravidelná intravenózní aplikace koncentrátu koagulačního faktoru VIII (FVIII). Vzhledem ke krátkému poločasu FVIII (průměrně 8‒12 h) je třeba aplikace provádět 2‒3× týdně k dosažení dostatečné prahové koncentrace faktoru, která zabrání vzniku spontánních krvácení. Ačkoliv je tato léčba efektivní a bezpečná, zůstává i přes dodržování pravidelných aplikací riziko občasných klinických či subklinických krvácení. Nutnost častých intravenózních aplikací může navíc pro některé pacienty znamenat významnou překážku v dodržování léčebného režimu.

Nejzávažnější komplikací léčby hemofilie je vznik inhibitoru – protilátky proti podávanému FVIII, která neutralizuje jeho účinek. Inhibitor vzniká až u 30 % pacientů s těžkými formami hemofilie A, a to nejčastěji v dětství (během prvních 50‒100 expozic koncentrátu FVIII). Jeho vznik je ovlivněn i dalšími rizikovými faktory, ať už genetickými, či spojenými s podávanou léčbou. Dosud jedinou terapeutickou alternativou při vzniku krvácení u pacientů s inhibitorem byla tzv. bypassová léčba rekombinantním FVII nebo aktivovaným koncentrátem faktorů protrombinového komplexu. Účinnost této léčby byla opakovaně prokázána, nicméně zůstává nižší ve srovnání s účinností substituční léčby koncentrátem FVIII u pacientů bez inhibitoru. Cílem léčby pacientů s inhibitorem FVIII je jeho odstranění navozením imunitní tolerance (ITI). Bylo vyvinuto několik režimů imunotoleranční léčby, z nichž některé zahrnují i imunosupresivní terapii (Malmö protokol). Celková účinnost těchto režimů se pohybuje mezi 50‒80 %, léčba je časově i finančně náročná. U části pacientů je ITI neúčinná a tito nemocní představují dlouhodobě nejohroženější skupinu co do frekvence a závažnosti krvácivých projevů.

Emicizumab je rekombinantní humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka, která po subkutánním podání propojuje aktivovaný koagulační FIX s FX a nahrazuje tak funkci chybějícího FVIII. Nemá žádnou sekvenční homologii s FVIII, a tudíž nevyvolává tvorbu protilátek proti FVIII. Jeho účinnost v dosažení hemostázy byla již prokázána u pacientů s hemofilií a neutralizující protilátkou proti FVIII ‒ inhibitorem FVIII (studie HAVEN 1 a 2) [1,2].

Ve studii fáze III HAVEN 3 byla zkoumána efektivita, bezpečnost a farmakokinetika emicizumabu v profylaxi u pacientů s hemofilií A bez přítomnosti inhibitoru. Na tuto studii navázala studie HAVEN 4, v níž byl emicizumab podáván pacientům profylakticky ve čtyřtýdenních intervalech.

Studie HAVEN 3

Do klinického sledování bylo zařazeno 152 pacientů s těžkou formou hemofilie A (koncentrace FVIII < 1 %) ve věku 12 a více let, u nichž byla vyloučena přítomnost inhibitoru a kteří byli předtím léčeni koncentrátem FVIII [3]. Celkem 89 pacientů dostávalo léčbu v režimu tzv. on demand (aplikace koncentrátu faktoru pouze při krvácení), 63 pacientů bylo léčeno profylakticky. Celkem 73 pacientů (25 léčených režimem on demand a 48 s profylaxí) bylo před zahájením studie sledováno minimálně 24 týdnů v neintervenční studii.

Emicizumab byl podáván subkutánně ve dvou profylaktických režimech. Cílem bylo posoudit, zda bude možné měnit frekvenci dávkování léku s ohledem na zajištění efektivní kontroly krvácení během celého dávkovacího intervalu.

Pacienti s předchozí on demand terapií byli randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 do tří skupin. Pacienti ve skupině A dostávali po nasycovací dávce emicizumabu (3 mg/kg týdně po dobu čtyř týdnů) udržovací dávku 1,5 mg/kg jednou týdně, skupina B dostávala udržovací dávku 3 mg/kg jednou za dva týdny. Pacienti ve skupině C nedostali žádnou profylaxi emicizumabem. Randomizace probíhala centrálně a byla stratifikována podle počtu krvácení během předcházejících 24 týdnů (< 9 nebo ≥ 9).

Pacienti, kteří byli před zahájením studie léčeni profylaxí koncentrátem FVIII, byli zařazeni do skupiny D a po nasycovací dávce emicizumabu pokračovali v aplikacích 1,5 mg/kg jednou týdně.

V případě vzniku krvácení během léčby emicizumabem byl podáván koncentrát FVIII v dávce určené investigátorem. Po uplynutí minimálně 24 týdnů účasti ve studii bylo pacientům ze skupiny C umožněno přejít na léčbu emicizumabem v dávkovacím režimu jednou za dva týdny.

Primárním cílovým ukazatelem analýzy byl rozdíl ve výskytu léčených krvácení mezi jednotlivými rameny studie (skupiny A, B a C) během období trvajícího minimálně 24 týdnů. Druhým cílovým ukazatelem srovnávacích analýz byly rozdíly v počtu všech krvácení (léčených i nevyžadujících léčbu) mezi jednotlivými skupinami, dále analýza spontánních a kloubních krvácení a porovnání skóre kvality života dle dotazníku Haem A Qol. U 48 pacientů ve skupině D, kteří byli předtím zařazeni do neintervenční studie, bylo provedeno intraindividuální srovnání počtu krvácivých epizod během sledovaného období.

Bylo zjištěno, že vypočtený průměrný roční výskyt léčených krvácení (annualized bleeding rate, ABR) ve skupinách A a B byl 1,5, resp. 1,3, což činilo o 96 %, resp. o 97 % méně než ve skupině C (rameno bez profylaxe). U 56 % pacientů ve skupině A a u 60 % pacientů ve skupině B se během sledovaného období nevyskytly žádné krvácivé epizody, zatímco všichni pacienti ze skupiny C měli alespoň jedno léčené krvácení. Průměrný roční výskyt všech krvácení byl ve skupinách A a B 2,5, resp. 2,6 oproti 47,6 ve skupině C. Výrazně nižší počet krvácení ve skupinách A a B v porovnání se skupinou C byl zjištěn i při analýze spontánních krvácení a kloubních krvácení.

V intraindividuální analýze pacientů ve skupině D byl při léčbě emicizumabem průměrný roční výskyt krvácivých epizod 1,5 oproti 4,8 s profylaxí koncentrátem FVIII, což znamená snížení o 68 %. Celkem 54 % pacientů léčených emicizumabem dosáhlo nulového počtu léčených krvácení během sledovaného období ve srovnání se 40 % pacientů, kteří byli dříve profylakticky léčeni koncentrátem FVIII.

V dotazníku kvality života byly výsledky ve skupině A a B lepší ve srovnání se skupinou C, byť v porovnání skupin B a C byl výsledek statisticky nevýznamný. Ve studii vyplnilo 95 pacientů dotazník týkající se léčebné preference (EmiPref). Ukázalo se, že 94 % z nich ‒ a mezi nimi 45 ze 46 zařazených nemocných ze skupiny D ‒ upřednostňovalo emicizumab.

Celkem 127 pacientů ze 150, kteří dostávali emicizumab, nahlásilo během léčby 543 nežádoucích událostí. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla lokální reakce v místě vpichu. Jeden pacient přerušil léčbu pro výskyt několika méně závažných nežádoucích událostí, u kterých byla konstatována možná souvislost s terapií emicizumabem. Závažných nežádoucích událostí bylo pacienty ve studii hlášeno 14, nejčastěji krvácení (4×), infekce horních cest dýchacích (3×) a poruchy muskuloskeletálního aparátu (3×). Žádná z těchto komplikací neměla dle investigátorů souvislost s podáváním emicizumabu. Nedošlo k žádnému úmrtí, trombotické komplikaci či k rozvoji trombotické mikroangiopatie v souvislosti s léčbou.

U 64 pacientů ve studii bylo zaznamenáno dohromady 215 případů souběžného podání emicizumabu a koncentrátu FVIII. Ve 43 případech se jednalo o dávku nejméně 50 IU/kg během 24 hodin. U žádné ze souběžných aplikací emicizumabu a koncentrátu FVIII nebyly pozorovány závažné nežádoucí účinky. Během studie nebyl zachycen žádný nově vzniklý inhibitor FVIII či protilátky proti emicizumabu.

Prahové koncentrace emicizumabu zůstaly v obou profylaktických režimech stabilní a odpovídaly poločasu emicizumabu, který činí přibližně 30 dnů. Ačkoliv v režimu s dávkovacím intervalem dva týdny byly koncentrace o něco nižší oproti jednotýdennímu intervalu aplikací, klinická efektivita byla stejná.


Studie HAVEN 4

Cílem stále probíhající multicentrické nerandomizované studie fáze III HAVEN 4 je posoudit účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku emicizumabu a kvalitu života pacientů při subkutánním podávání emicizumabu v profylaktickém režimu jednou za čtyři týdny [4]. Do studie bylo zařazeno 48 pacientů starších 12 let s těžkou formou hemofilie A či s hemofilií a přítomností inhibitoru FVIII. Z pacientů s on demand terapií byli zařazeni ti, kteří měli během 24 týdnů před vstupem do studie nejméně pět krvácivých epizod.

Sedm z těchto pacientů (tři s inhibitorem FVIII, všech sedm s terapií on demand) bylo zařazeno do tzv. zaváděcí kohorty zaměřené na sledování farmakokinetiky emicizumabu. Tito pacienti dostávali emicizumab v dávce 6 mg/kg jednou za čtyři týdny bez úvodní nasycovací dávky. Po minimálně 24 týdnech léčby měli možnost pokračovat ve stejném režimu, nebo přejít na dávkování 3 mg/kg po dvou týdnech v případě, že efektivita terapie nebyla optimální (nejméně dvě krvácivé epizody během sledovaného období). Po ověření farmakokinetického profilu a bezpečnosti během šesti týdnů podávání emicizumabu bylo dalších 41 pacientů zařazeno do druhé, tzv. rozšířené kohorty. Tito pacienti dostali nejdříve čtyři nasycovací dávky emicizumabu 3 mg/kg týdně a poté pokračovali v režimu 6 mg/kg každé čtyři týdny.

Analyzované parametry byly stejné jako ve studii ­HAVEN 3. Žádný z pacientů neukončil studii předčasně a do analýzy bezpečnosti a efektivity studijní terapie tak byli zařazeni všichni pacienti.

Ve farmakokinetické studii prováděné u pacientů ze zaváděcí kohorty byl pozorován zhruba dvojnásobný nárůst průměrných koncentrací emicizumabu mezi aplikací první a šesté dávky a po 24 týdnech sledování bylo dosaženo ustálených koncentrací kolem 40 ng/ml. Tyto hodnoty byly o něco nižší ve srovnání s profylaktickým režimem aplikací jednou týdně a dvakrát týdně (studie HAVEN 1‒3).

Mezi pacienty z rozšířené kohorty bylo 12 % s inhibitorem FVIII a celkem 73 % pacientů podstupovalo před vstupem do studie profylaktickou léčbu. Medián počtu krvácení během 24 týdnů před vstupem do studie byl 5,0. Průměrná doba sledování pacientů ve studii činila 25,9 týdne. Hodnota ABR představovala 2,5. Celkem 56 % pacientů nemělo ve sledovaném období žádná léčená krvácení a 90 % pacientů mělo 0‒3 léčených krvácení; 83 % pacientů neprodělalo při profylaxi emicizumabem žádná léčená spontánní krvácení. Hodnota ABR (léčených i neléčených) byla v rozšířené kohortě 4,5 a 75 % těchto krvácení představovala krvácení posttraumatická.

Celkově 61 % všech pacientů ve studii bylo léčeno minimálně jednou dávkou koncentrátu FVIII. Ve 44 % případů byl koncentrát FVIII podán v léčbě krvácení, a to ve střední dávce 25 IU/kg.

Výsledky stran bezpečnosti terapie byly velmi podobné zjištěním ve studii HAVEN 3. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla kožní reakce v místě vpichu (u 22 % pacientů), dále byly v souvislosti s léčbou pozorovány zimnice, prekolapsový stav, erytém a vyrážka. U žádného z nemocných se nevyskytly tromboembolické komplikace, trombotická mikroangiopatie, hypersenzitivní reakce či nově vzniklý inhibitor FVIII. U dvou pacientů se během léčby vyvinuly protilátky proti emicizumabu, které neovlivnily jeho efektivitu a bezpečnost.

Stejně jako ve studii HAVEN 3 měli pacienti v rozšířené kohortě při léčbě emicizumabem lepší skóre kvality života (dle standardizovaného dotazníku) a všichni v dotazníku léčebné preference upřednostnili emicizumab oproti předchozímu terapeutickému režimu.


Diskuse

Ve studiích HAVEN 3 a 4 byla prokázána vysoká efektivita subkutánně podávané profylaxe emicizumabem u pacientů s těžkou formou hemofilie bez přítomnosti inhibitoru FVIII. Výrazné snížení počtu krvácivých epizod ve srovnání s on demand léčbou u pacientů s těžkými formami hemofilie není překvapivé – velký rozdíl v počtu krvácení oproti epizodické léčbě byl v minulosti prokázán i ve srovnání s profylaxí koncentrátem FVIII, která je dnes standardem terapie. Profylaxe emicizumabem však byla efektivnější v prevenci krvácení i u pacientů dříve léčených standardním profylaktickým režimem koncentrátem FVIII. Velmi dobrá efektivita léčby, srovnatelná s profylaxí koncentrátem FVIII, navíc byla pozorována i po prodloužení dávkovacího intervalu na čtyři týdny ve studii HAVEN 4. Bezpečnostní profil emicizumabu byl v obou studiích příznivý, bez neočekáváných nežádoucích účinků. Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány ani při současném podávání vysokých dávek koncentrátu FVIII. Stále tedy platí, že závažné tromboembolické komplikace a trombotická mikroangiopatie byly pozorovány pouze v případě současného podávání emicizumabu a vysokých dávek koncentrátu protrombinového komplexu u pacientů s inhibitorem FVIII.

Efektivita ve spojení se subkutánní aplikací a flexibilitou dávkovacího intervalu činí z emicizumabu velmi lákavou alternativu profylaktické léčby, která může přinést významné zlepšení kvality života nejen pro pacienty s hemofilií a inhibitorem FVIII, ale i pro pacienty s těžkými formami hemofilie bez přítomnosti inhibitoru. Je však třeba mít na paměti, že se jedná o lék se zcela jinými vlastnostmi, než jsou ty, jimiž se vyznačuje dosud používaná substituční léčba či bypassová terapie. V klinické praxi zůstávají stále nedořešené otázky stran monitorace léčby, řešení závažných krvácení či optimální zajištění chirurgických zákroků u pacientů s profylaxí emicizumabem. Navíc stále přetrvává určitá míra nejistoty ohledně možných nežádoucích účinků léku, které by se mohly projevit až při dlouhodobém podávání. Všechny tyto otázky jistě budou postupně zodpovězeny s tím, jak narůstá klinická zkušenost s používáním přípravku.

V České republice je emicizumab v současné době schválen ve dvou indikacích, a to pro profylaktickou léčbu pacientů s vrozenou hemofilií a inhibitorem FVIII a pro profylaktickou léčbu pacientů s těžkou hemofilií (FVIII pod 1 %) bez inhibitoru FVIII. Limitací pro širší použití je zatím vysoká cena terapie. Léčba by měla být vedena ve specializovaných centrech pro terapii hemofilie.

Seznam použité literatury

  • [1] Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017; 377: 809‒818.
  • [2] Young G, Sidonio RF, Liesner R, et al. HAVEN 2 Updated Analysis: Multicenter, Open‑Label, Phase 3 Study to Evaluate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Subcutaneous Administration of Emicizumab Prophylaxis in Pediatric Patients with Hemophilia A with Inhibitors. Blood 2017; 130: 85.
  • [3] Mahlangu J, Oldenburg J, Paz‑Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients with hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med 2018; 379: 811–822.
  • [4] Pipe SW, Shima M, Lehle M, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open‑label, non‑randomised phase 3 study. Lancet Hematol. Published online April 16, 2019; http://dx.doi.org/10.1016/S2352‑3026(19)30054‑7.

Sdílejte článek

Doporučené