Exenatid QW

Exenatid QW je depotní forma, v níž je molekula exenatidu inkorporována do mikrosfér, ze kterých se po subkutánní aplikaci vlastní účinná
látka uvolňuje velmi pozvolna. Při aplikaci jednou týdně (QW) je dosaženo terapeutické koncentrace po třech podáních, ustáleného
stavu obvykle po 6 až 7 týdnech. Klinická účinnost exenatidu QW byla zhodnocena v sérii klinických studií s názvem DURATION. Exenatid QW prokázal dobrou klinickou účinnost, nízké riziko hypoglykemií, konstantní snížení hmotnosti, snížení incidence dyspeptických potíží, minimální
incidenci nežádoucích účinků. Je vítaným rozšířením portfolia antidiabetických farmak.

Úvod

Hormon GLP-1 (glucagon-like peptide-1), jenž je produkován v L-buňkách tenkého střeva [1], zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost ß-buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty. Byl prokázán jeho příznivý efekt na proliferaci ß-buněk, současně bylo prokázáno omezení jejich apoptózy. GLP-1 také snižuje chuť k jídlu. Při kontinuální infuzi GLP-1 se zlepšuje kompenzace diabetu, je významně ovlivněna postprandiální glykemie i glykemie nalačno [2, 3]. Účinek na sekreci inzulinu je tzv. glukózo-dependentní, to znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykemii a taktéž ustává při poklesu glykemie na normální hodnotu. Efekt GLP-1 se realizuje cestou aktivace receptoru pro GLP-1. Hormon je velmi rychle inaktivován enzymem označovaným jako dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4), takže jeho poločas v plazmě je pouze několik minut [2, 3].

Exenatid QW

Exenatid je syntetickou, biotechnologicky vyrobenou molekulou, která se v přírodě nalézá ve slinách ještěra korovce jedovatého a nazývá se exendin [4]. Více než 50 % molekuly exenatidu se shoduje s lidským GLP-1, léčivo vykazuje shodnou afinitu k receptoru pro GLP-1, současně však není inaktivováno enzymem DPP-4. Exenatid byl úspěšně zaveden do terapie diabetu mellitu 2. typu [5]. Relativní nevýhodou je krátký biologický poločas (4 hodiny), v jehož důsledku je nutno aplikovat exenatid dvakrát denně. Proto byla vyvinuta forma exenatid QW, v níž je molekula exenatidu zabudována do mikrosfér PLG (poly-/D,L-lactide-co-glycolide/) [6].

PLG je běžně užívaný polymer, který je v organismu degradován (rozložen na organické kyseliny, jež jsou metabolizovány na oxid uhličitý a vodu), umožňuje zpomalit vstřebávání léku a tím vyrovnat jeho působení v organismu.

Exenatid QW musí být aplikován subkutánně. Po aplikaci do podkoží dochází k postupné hydrataci mikrosféry. Exenatid se postupně uvolňuje a difunduje do okolí, odkud je dále vstřebáván do krevního oběhu, a dostává se k receptorům pro GLP-1. Při aplikaci jednou týdně (QW) je dosaženo terapeutické koncentrace po třech podáních, ustáleného stavu obvykle po 6 až 7 týdnech [7].

Klinické zkušenosti

Cílem zavedení exenatidu QW do klinické praxe bylo dosažení vyšší účinnosti, snížení incidence nežádoucích účinků v zažívacím traktu (zčásti jsou vázány na kolísání hladiny exenatidu) a zlepšení compliance pacientů [8].
Klinická účinnost exenatidu QW byla zhodnocena v sérii klinických studií s názvem DURATION (Diabetes Therapy
Utilization: Researching Changes in A_1C, Weight, and Other Factors Through Intervention With Exenatide ONce Weekly). Exenatid QW je přímo porovnáván s exenatidem aplikovaným dvakrát denně, se sitagliptinem, pioglitazonem, inzulinem glarginem a liraglutidem. Plán studií je shodný, pacienti s diabetem 2. typu neuspokojivě kompenzovaným stávající terapií (farmakologickou či nefarmakologickou) jsou randomizováni do větví s léčbou exenatidem QW a porovnávaným lékem. Studie obvykle probíhají 24–30 týdnů, primárním cílem je změna hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c oproti stavu na začátku studie, sekundárními cíli jsou změna tělesné hmotnosti, krevního tlaku, bezpečnost, snášenlivost. Do studií je obvykle zařazeno 250–500 probandů [9–15].

Exenatid QW vykazuje větší klinický efekt ve smyslu snížení hladiny glykovaného hemoglobinu v porovnání s exenatidem aplikovaným dvakrát denně, viz graf 1. Rozdíly v účinnosti mezi exenatidem QW a komparátory sumárně znázorňuje graf 2.

Exenatid QW významně snižuje tělesnou hmotnost, sumární porovnání s komparátory zobrazuje graf 3 [16]. Terapie exenatidem QW vede ke snížení krevního tlaku (pokles systolického krevního tlaku se pohybuje v rozmezí 3–9 mm Hg, pokles diastolického krevního tlaku v rozmezí 1,5–3 mm Hg) a k pozitivnímu ovlivnění lipidogramu (mírný pokles hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů, minimální je změna hladiny HDL cholesterolu) [21].

Nežádoucí účinky

Exenatid QW vykazuje nižší incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků (dyspepsie, nevolnost, zvracení) proti exenatidu aplikovanému dvakrát denně, nicméně incidence těchto nežádoucích účinků je významně vyšší v porovnání s terapií inzulinem glarginem, sitagliptinem, pioglitazonem [9–15, 17–19]. Incidence hypoglykemie závažné či nezávažné je minimální, vyjma terapie inzulinem glarginem je srovnatelná s komparátory [17].
V souladu se známými vlastnostmi přípravků složených z polymerových (PLG) mikrosfér byly po aplikaci subkutánní injekce pozorovány často malé uzlíky, většina uzlíků byla asymptomatická a vstřebala se do 4 až 8 týdnů. U části pacientů se objevily lokální příznaky podráždění (svědění, zarudnutí). Potíže byly obvykle mírné a přechodné, vymizely bez přerušení terapie [17].

Exenatid je polypeptid, může vyvolat tvorbu protilátek. Jejich titry vrcholí na začátku aplikace, následně obvykle klesají. Nízký titr protilátek nemá vliv na účinnost, vyšší titr protilátek mohl v některých případech ovlivnit výsledný efekt terapie [20]. Analýza neprokázala, že by léčba exenatidem QW mohla zvýšit riziko vzniku pankreatitidy [17].

Závěr

Diabetes mellitus 2. typu je heterogenní onemocnění, výběr terapie musí být proto nutně individuální, přičemž správná indikace je potvrzena výsledkem u daného jedince. Zavedení terapie založené na inkretinech bylo vítaným rozšířením léčebných možností. V současnosti je dále rozšiřováno spektrum preparátů této skupiny. Exenatid QW zvyšuje účinnost standardního exenatidu, snižuje incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků, je dobře přijímán pacienty [21–23]. Je tedy vítaným rozšířením portfolia antidiabetických farmak.