Fingolimod

Fingolimod (FTY720) je perorální modulátor sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů s unikátním mechanismem účinku. Odhaluje nový přístup k léčbě roztroušené sklerózy (RS). Redukce exprese receptorů S1P1 snižuje únik lymfocytů z lymfatických uzlin. Tím dochází k ovlivnění cirkulace prozánětlivých lymfocytů, omezení jejich vstupu do centrálního nervového systému a k redukci patologické autoimunitní odpovědi vedoucí k rozvoji onemocnění RS. FTY720 se stává prvním perorálním imunomodulačním preparátem, který ovlivňuje klinickou aktivitu RS, dokumentovanou snížením počtu relapsů, snížením invalidity i zlepšením nálezu na magnetické rezonanci.

Úvod

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronicky probíhající zánětlivé, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění. Předpokládá se, že v etiopatogenezi sehrává klíčovou úlohu autoimunitní imunopatologická aktivita, která je charakterizována jako zhroucení imunitní tolerance závislé na genetické dispozici, spouštěcích faktorech zevního prostředí a na poruše imunitní regulace [1]. Aktivita onemocnění se projevuje ložisky zánětu, poškozením myelinu, degenerací nervových buněk, oligodendrocytů, astrocytů a dalších mikrogliálních elementů. Proces vede k definitivnímu zničení axonů a k zániku neuronů. Počáteční průběh bývá v 80–85 % charakterizován atakovitým vzplanutím autoimunitní patologie a vyznačuje se narůstajícím neurologickým deficitem, který často během několika let invalidizuje nemocné. V patogenezi se promítají zánětlivé i neurodegenerativní pochody, které probíhají od časných stadií nemoci [2]. Histopatologické poznatky prokazují vznik definitivního postižení nervových struktur již v prvních letech onemocnění, což mění postoj k terapeutickému algoritmu. Je snaha zahájit léčbu co nejdříve se záměrem modifikovat průběh onemocnění v době ještě reverzibilních změn. Probíhá intenzivní výzkum léčebných možností. Ideálem je lék, který by eliminoval autoimunitní zánět i neurodegenerativní proces a tím ovlivnil dlouhodobý průběh choroby a měl současně i neuroprotektivní charakter, viz obr. 1. Vývoj ověřený náročnými klinickými studiemi přináší nové poznatky a dostává se až na molekulární úroveň léčiv a jejich účinků. Objev fingolimodu, perorálního imunomodulačního preparátu, otvírá nový přístup k léčbě RS.

Charakteristika fingolimodu a sfingosin-1-fosfátu

Fingolimod je imunosupresivní imunomodulační látka. Je odvozena od báze myriocinu, který byl získán z kultury houby Isaria sinclairii, viz obr. 2. Bujón z této houbičky fungoval v čínské medicině jako elixír mládí [3]. Myriocin prokazuje pozitivní imunosupresivní účinky (in vitro měl vliv na reakci lymfocytů a in vivo prodlužoval dobu přežití štěpu kůže). Byl modifikován na fingolimod (kódové jméno FTY720), což je chemicky 2-amino-2-[2-(4-octylfenyl)- -ethyl] propan-1,3-diol, viz obr. 3 [4]. Jedná se o strukturální analog sfingosinu; oba jsou fosforylovány intracelulární sfingosin-kinázou na aktivní formu tj. sfingosin-1-fosfát (S1P) a fingolimod-fosfát. Aktivní forma působí prostřednictvím jednoho z pěti receptorů pro sfingosin-1-fosfát (S1P1 – S1P5). Receptor S1P patří do třídy receptorů spřažených s G-proteinem a byl objeven v 90. letech minulého století [5–7]. S1P je přirozený sfingolipid, který je generován z intracelulárního sfingosinu a hraje klíčovou roli při rozvoji zánětu [8].

Struktura FTY720 byla poprvé popsána v letech 1995–1996. U zvířecích i humánních modelů fingolimod redukuje počet periferních lymfocytů působením na CD4+ T-buňky, CD8+ T- a B-buňky a spekuluje se, že potencuje homing (usídlení) lymfocytů v lymfatických uzlinách (LU) [7].

Mechanismus účinku fingolimodu

Aktivní forma fingolimodu (fingolimod-fosfát) působí jako agonista na receptorech pro sfingosin-1-fosfát; následně dochází k aktivaci pochodů uvnitř buňky. Fingolimod-fosfát se váže s vysokou afinitou na receptor S1P₁, S1P₄ a S1P₅ a s nízkou afinitou k receptoru S1P₃; neváže se na receptor S1P₂. Fingolimod se však může chovat i jako funkční antagonista – navozením internalizace receptorů S1P, k níž dochází v důsledku jejich silné stimulace (down-regulace receptorů). Tento účinek je závislý na typu tkáně či buněk, koncentraci léčiva a endogenního sfingosin-1-fosfátu a rovněž na podtypu receptoru [9]. Receptory S1P₁ jsou lokalizovány především na imunitních a neurálních buňkách, dále na endoteliích a buňkách hladkých svalů. Exprese těchto receptorů je rozlišná podle orgánů. Gradient výskytu S1P₁ byl popsán v tomto pořadí: mozek, plíce a slezina, srdce a cévní systém, ledviny [10]. Předpokládá se, že terapeutická aktivita fingolimodu u RS je zprostředkována inhibiční modulací receptorů S1P₁ na lymfocytech a na neurálních buňkách.

Působení na lymfocyty

Aktivované receptory S1P₁ umožňují výstup lymfocytů z LU a jejich cirkulaci v periferním oběhu. Fingolimod zamezuje aktivaci těchto receptorů a potlačuje jejich expresi. Snížená exprese receptorů S1P1 na cirkulujících naivních i centrálních paměťových T-lymfocytech (směřujících do druhotných lymfoidních tkání) je pozitivní pro „homing“ přes chemokinový receptor 7 T-buněk (CCR7). Kinetika výstupu prozánětlivých lymfocytů CD4+ Th17 z LU je výrazně zpomalená (obr. 4). Tím je omezena jejich recirkulace, vstup do centrálního nervového systému (CNS) a autoimunitní odpověď vedoucí k centrálnímu zánětu je redukována [11, 12]. Fingolimod selektivně šetří efektorovou paměť CCR7 T-buněk. Tyto buňky se zdržují v T-buněčných oblastech sekundárních lymfoidních orgánů a jejich zapojení může vysvětlit terapeutický efekt FTY720 [12]. Působení fingolimodu je reverzibilní, recirkulace lymfocytů je po přerušení léčby možná a nedochází k definitivnímu úbytku lymfocytů, čímž se preparát odlišuje od jiných imunosupresivních léků [11]. Redukce počtu T-buněk produkujících IL-17 v periferní krvi je významná, viz obr. 4 [8, 12, 13].

Působení na neurálních buňkách

Fingolimod moduluje receptory S1P₁ na astrocytech a při tom dochází k redukci receptorů, čímž se patrně redukuje astrogliosa v časné a později v chronické fázi demyelinizačních procesů. Junkční spojení mezi neuroglií se zlepšuje. To může pomoci restaurovat efektivní komunikaci astrocytů s neurony a s endotelovými buňkami v hematoencefalické bariéře, propojit kontaktní buňky a koordinovat elektrickou a metabolickou aktivitu [14]. FTY720 vyvolává časově závislou modulaci receptorů S1P₁ na prekurzorech oligodendrocytů [15], moduluje zralost, dynamiku a přežívání oligodendrocytů s následnou odpovědí relevantní pro remyelinizační proces a integritu myelinu [16]. Je předpoklad, že fingolimod může ovlivňovat receptory S1P₁ na membráně migrujících endoteliálních buněk a způsobit menší propustnost bariéry zvláště při probíhajícím zánětu [10]. Schematický pohled na patologii RS a působení fingolimodu na tento proces je znázorněn na obr. 5 [14].

Klinická farmakologie

Klinická farmakologie fingolimodu byla studována na více než 1000 subjektech ve 30 studiích. Lék byl testován v dávce 1,25 mg a 0,5 mg za den podávané perorálně. Fingolimod má pomalou absorpční periodu, maximální koncentrace dosahuje za 12–24 hodin od podání dávky. Eliminační poločas je 9–10 dnů. Při každodenním užívání je farmakologicky ustálené hladiny dosaženo za 1–2 měsíce. V metabolickém procesu se uplatňuje cytochrom P-450, především enzym CYP4F. Lékové interakce nejsou časté. Farmakodynamika je rychlá, má prudký nástup. Již během několika hodin po podání první dávky dochází k poklesu počtu periferních lymfocytů. Při ustálené denní dávce je pozorováno snížení počtu cirkulujících krevních lymfocytů na 77 % u dávky 1,25 mg a na 73 % při hodnotě 0,5 mg. Počet elementů je pak v dalším průběhu léčebné periody stabilní. Po vysazení léku se hladina lymfocytů upraví do šesti týdnů [10, 16].

Klinické studie

První klinická zkouška terapeutického efektu u RS byla prováděna v 6měsíční placebem kontrolované studii fáze II u 281 pacientů s relabujícím-remitentním (RR) typem onemocnění. Podávaly se tablety obsahující 1,25 mg a 0,5 mg fingolimodu. Při vyšetření magnetickou rezonancí se zkoumal počet aktivních (gadoliniem ohraničených) lézí v mozku a průměrný počet relapsů. Ve srovnání s placebem se snížil medián gadoliniem ohraničených lézí i průměr relapsů u obou léčených skupin. Po ukončení šestiměsíční fáze měli pacienti možnost pokračovat v dlouhodobé extenzní studii s aktivní léčbou. Byl prokázán pokles relapsů [17, 18]. Další klinická zkouška probíhala jako dvojitě slepá klinická studie fáze III známá pod akronymem FREEDOMS, která zahrnovala 1272 nemocných s RR typem RS. Pacientům byla podávána denní dávka 0,5 mg nebo 1,25 mg fingolimodu, nebo placebo. Průměr relapsů byl 0,18 u dávky 0,5 mg fingolimodu, 0,16 ve skupině s dávkou 1,25 mg a 0,40 ve skupině s placebem (p < 0,001 pro jednotlivou dávku versus placebo). U nemocných byl sledován neurologický nález – míra invalidity vyjádřená v běžně používané modifikované Kurtzkeho škále Expanded Disability Status Scale (EDSS). Stejně tak došlo u léčených subjektů k signifikantnímu poklesu rizika progrese invalidity ve 24měsíčním období. Obě dávky fingolimodu prokázaly ovlivnění nálezu na magnetické rezonanci (MR) v počtu nových aktivních ložisek a rovněž v míře mozkové atrofie [19]. Studie TRANSFORMS je další klinický pokus zahrnující 1292 nemocných s RR průběhem RS. Ve studii byl srovnáván efekt perorálně podávaného fingolimodu v dávce 0,5 nebo 1,25 mg denně s intramuskulárním interferonem b-1a podávaným 1krát týdně v dávce 30 mg. Výsledkem byl průkaz vyšší účinnosti fingolimodu na průměr relapsů i na nález na MR ve srovnání s efektem interferonu. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v progresi invalidity [20]. V těchto již ukončených studiích bylo fingolimodem léčeno více než 2600 pacientů s RR typem onemocnění. Protokol studií s FTY720 zahrnoval pečlivé bezpečnostní hodnocení. Mimo klinické sledování v pravidelných intervalech to byly podrobné laboratorní odběry, sledování vitálních funkcí a elektrokardiogramu. Pacient byl pravidelně sledován pneumologem, oftalmologem, dermatologem a kardiologem. Organizace klinického programu je charakterizována 2letou kontrolovanou studií a pak až 5 let trvající extenzní fází studie. Zde je posuzována invalidita, průměr relapsů, tolerabilita a dlouhodobá bezpečnost fingolimodu. V této části výzkumu se posuzuje míra přínosu proti rizikům léčby. Bylo zjištěno, že bezpečnostní profil nižší dávky fingolimodu (0,5 mg) je lepší a další zkoušky probíhají již jen s touto dávkou.

Vedlejší reakce, nežádoucí účinky

Fingolimod je všeobecně dobře tolerován, o čemž svědčí vysoké procento pacientů, kteří dokončili klinické studie (TRANSFORMS 87 %, FREEDOMS 81,2 %). Většina nežádoucích účinků vyplývá z daného mechanismu působení, a to z negativní modulace receptorů S1P. Je to tranzientní a většinou asymptomatické snížení srdeční akce a zpomalení atrioventrikulárního vedení na počátku léčby (většinou po první dávce). Možná je krátkodobá aktivace draslíkových kanálů v atriálních svalových buňkách při S1P₁-receptorových změnách. Výskyt makulárního edému a mírný vzestup krevního tlaku je dán modulací receptorů S1P₁ v endoteliálních buňkách. Podobně jsou vysvětlovány ojedinělé případy periferních vaskulárních okluzí [21] nebo ischemických mozkových příhod.
Souhrnná data ze studií nevykazují zvýšený výskyt malignit. Výskyt infekčních onemocnění u léčených pacientů byl srovnatelný s placebovou skupinou, i když byla pozorována lehce vyšší incidence respiračních onemocnění. Naopak byl pozorován nižší výskyt močových infekcí. Ve studii TRANSFORMS proběhly 2 fatální infekce u pacientů léčených 1,25 mg fingolimodu. Šlo o primární varicelu a herpetickou encefalitidu. Oba smrtelné případy postihly pacienty současně léčené kúrou kortikoidů pro relaps onemocnění [20]. Z dalších nežádoucích účinků byly nalezeny zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Mechanismus přechodného zvýšení hodnot jaterních enzymů není doposud jasný, úprava nastává po přerušení léčby. Jelikož observace a dlouhodobé sledování pokračuje, je možno očekávat více důležitých informací týkajících se efektu i nežádoucích účinků posuzovaného preparátu [18].
Na podkladě doposud získaných poznatků o fingolimodu došlo v USA a Rusku ke schválení léčby a užívání tohoto léku. Schválení FDA (Food and Drug Administration) proběhlo 22. 9. 2010 [22]. Fingo-limod se stal prvním perorálně účinným imunomodulačním preparátem. Současně probíhají procedury spojené s registrací léku v Evropě. Také v ČR se uskutečňují procedury potřebné k registraci tohoto léku a jsou připravována indikační kritéria.

Závěr

Dlouhodobý výzkum a recentní klinické studie ukázaly, že fingolimod je účinným preparátem v léčbě RR typu roztroušené sklerózy mozkomíšní. Efekt léčby byl prokázán snížením frekvence relapsů a ovlivněním invalidity a byl potvrzen vyšetřením magnetickou rezonancí. Fingolimod se stává prvním perorálním imunomodulačním přípravkem a představuje nový přístup k problematice roztroušené sklerózy a možná i dalších autoimunitních onemocnění. Perorální podání léku je pro nemocné s RS pohodlnější, zlepšuje compliance, odstraňuje vedlejší účinky injekční léčby. Při srovnání účinnosti a tolerability zaznamenané v průběhu klinických studií, rizika a přínosu léčby lze od fingolimodu očekávat, že se stane výrazně prospěšným imunomodulačním lékem pro RR typ roztroušené sklerózy mozkomíšní.