Přeskočit na obsah

Fixní kombinace budesonidu s formoterolem

Asthma bronchiale je závažným globálním zdravotním problémem. Toto je úvodní věta předmluvy recentní revize publikace Global strategy for asthma management and prevention, kterou vydala v únoru 2002 GINA (Global initiative for asthma) pod patronací NHLBI/WHO [1]. Prevalence astmatu stále vzrůstá, zvláště u dětí. Astmatem však mohou onemocnět lidé bez ohledu na věk. V některých případech má astma těžký a někdy, zvláště bez účinné léčby, i fatální průběh. V České republice je situace zcela identická. Asthma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, a to bez ohledu na stupeň své tíže (tj. intermitentní astma až těžké perzistující astma). Zánět v dýchacích cestách je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, bronchiální obstrukcí a respiračními příznaky. Zánět dýchacích cest je zodpovědný za čtyři složky obstrukce, kterými jsou akutní bronchokonstrikce, edém stěny průdušek, chronická produkce hlenu a remodelace stěny dýchacích cest. Pro rozvoj astmatu je nejjednoznačněji identifikovatelným příčinným faktorem atopie, která je charakterizována produkcí specifických IgE protilátek, jež je odpovědí na obecné alergeny zevního prostředí. V kontextu zánětlivé podstaty astmatu je určena jeho diagnóza, prevence a management (vedení léčby), včetně farmakoterapie.

Asthma bronchiale je závažným globálním zdravotním problémem. Toto je úvodní věta předmluvy recentní revize publikace Global strategy for asthma management and prevention, kterou vydala v únoru 2002 GINA (Global initiative for asthma) pod patronací NHLBI/WHO [1]. Prevalence astmatu stále vzrůstá, zvláště u dětí. Astmatem však mohou onemocnět lidé bez ohledu na věk. V některých případech má astma těžký a někdy, zvláště bez účinné léčby, i fatální průběh. V České republice je situace zcela identická.

Asthma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, a to bez ohledu na stupeň své tíže (tj. intermitentní astma až těžké perzistující astma). Zánět v dýchacích cestách je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, bronchiální obstrukcí a respiračními příznaky. Zánět dýchacích cest je zodpovědný za čtyři složky obstrukce, kterými jsou akutní bronchokonstrikce, edém stěny průdušek, chronická produkce hlenu a remodelace stěny dýchacích cest. Pro rozvoj astmatu je nejjednoznačněji identifikovatelným příčinným faktorem atopie, která je charakterizována produkcí specifických IgE protilátek, jež je odpovědí na obecné alergeny zevního prostředí.

V kontextu zánětlivé podstaty astmatu je určena jeho diagnóza, prevence a management (vedení léčby), včetně farmakoterapie.

Asthma bronchiale je velmi variabilní onemocnění; jak interindividuálně, tak individuálně v životě každého astmatika dochází ke zhoršením a k exacerbacím. Spouštěči exacerbace mohou vyvolat pouze bronchokonstrikci, což nastává při expozici smogu, studenému vzduchu či tělesné zátěži. Tyto spouštěče označujeme jako provokátory. Závažnější je expozice tzv. induktorům, jako jsou alergeny, profesní senzitizátory, ozon či respirační virové infekce, které amplifikují zánět v dýchacích cestách. Zhoršení astmatu závisí i na dalších faktorech, jako je compliance pacienta či jeho adherence k léčbě. Proto musí být i farmakoterapie individualizována, tj. „ušita na míru každého pacienta", včetně výběru vhodného inhalačního systému.

Stále preciznější poznání etiopatogeneze astmatu ovlivnilo i jeho farmakoterapii. Dnes je dlouhodobá, udržovací, preventivní farmakoterapie postavena na protizánětlivých léčivech a nejúčinnější z nich – inhalační kortikosteroidy (IKS) – jsou lékem první volby u všech pacientů, tj. u dětí i dospělých s perzistující formou astmatu. Léčbu IKS je nutné zahájit včas, tedy bezodkladně po stanovení diagnózy. Při stupňovitém schématu léčby závisí iniciální denní dávka IKS na tíži astmatu. Po zahájení léčby je nutné monitorovat klinický stav pacienta včetně jeho odpovědi na léčbu. Nejméně po tříměsíční stabilizaci stavu je doporučeno vytitrovat dávku IKS na minimální, která udrží astma plně pod kontrolou. V tab. 1, resp. tab. 2 jsou uvedeny odhadované ekvipotentní dávky IKS pro dospělé, resp. pro děti. S denními dávkami antiastmatik, včetně denní dávky IKS, souvisí i tíže astmatu, neboť klasifikace astmatu se stanovuje na základě příznaků a hodnot plicní funkce před léčbou a/nebo, což je nový pohled [1], podle denních dávek a složení medikace, které vyžaduje optimální léčba.

Hlavním cílem léčby astmatu je kontrolované astma. Termín „kontrolované astma" byl recentně opět precizován [1]. Kontrolované nebo plně kontrolované astma má minimální, ideálně žádné, chronické příznaky včetně denních, minimální, resp. vzácné exacerbace, žádné mimořádné návštěvy zdravotnických zařízení, minimální, ideálně žádné, užití záchranné léčby – tj. b2-mimetik s rychlým nástupem účinku (fenoterol, salbumatol, terbutalin, formoterol), žádné omezení životních aktivit včetně fyzické zátěže, denní variabilitu maximální výdechové rychlosti (PEF) pod 20 %, normální PEF, minimální nebo žádné nežádoucí účinky léčby.

Inhalační kortikosteroidy představují revoluci ve farmakoterapii astmatu. Dalším zlomovým bodem ve farmakoterapii je kombinovaná léčba. Klinickými studiemi bylo prokázáno, že v případě astmatu, které není stávající dávkou IKS plně pod kontrolou, je účinnější přidat k IKS jiné preventivní antiastmatikum než zvýšit samotnou dávku IKS. To platí pro kombinaci IKS + inhalační

b2-mimetikum s dlouhodobým účinkem (LABA) [2-8] nebo IKS + antileukotrien [9,-11] či IKS + theophyllin [12].

Kombinace IKS + LABA, kdy jsou obě léčiva podávána inhalační cestou, byla zprvu podávána odděleně ve dvou inhalátorech. Zcela logickým vyústěním byl vývoj tzv. fixní kombinace, kdy je IKS + LABA aplikován současně z jednoho inhalátoru. První fixní kombinací byla kombinace fluticason propionát/salmeterol [13] aplikovaná z multidávkového inhalačního systému Diskus [14] pro práškovou lékovou formu, uvedená v ČR na trh v roce 2000 pod komerčním označením Seretide Diskus.

Druhou fixní kombinací je budesonid /formoterol. Je aplikována z multidávkového inhalačního systému Turbuhaler [15] pro práškovou lékovou formu, v ČR byla uvedena na trh v roce 2002 pod komerčním názvem Symbicort Turbuhaler. Inhalační systém Turbuhaler, původně určený pro inhalaci terbutalinu pod komerčním názvem Bricanyl nebo budesonidu pod komerčním názvem Pulmicort či formoterolu pod komerčním názvem Oxis, byl pro fixní kombinaci budesonid/formoterol inovován. Inovovány byly více než tři desítky komponent inhalátoru. Pro nemocného je nejpodstatnější změna tvaru náustku, který je užší, a tak jej lze snáze sevřít ústy, a náustek není možné z inhalátoru odstranit. Druhým podstatným zlepšením je přidání počítadla dávek (Symbicort Turbuhaler obsahuje 60 nebo 120 dávek). Červené pole, které se objeví v kruhové výseči počítadla a posléze ji zcela vyplní, signalizuje spotřebování dávek. Po aplikaci poslední dávky léčiva je navíc imobilizována činnost dávkovače Turbuhaleru a dávkovacím prstencem nelze dále otáčet. Symbicort Turbuhaler 200/6 (dostupný v ČR) umožňuje v každé podané dávce inhalaci 160 mg budesonidu a 4,5 mg formoterolu, což odpovídá 200 mg budesonidu a 6 mg formoterolu v jedné odměřené dávce.

Mechanismus účinku

Budesonid je nehalogenovaný, vysoce účinný, lokálně protizánětlivě působící kortikosteroid, jehož lékový profil byl v časopisu Remedia publikován v roce 1999 [16]. Farmakologický profil budesonidu je dán jeho molekulární strukturou. Má vysoký poměr mezi topickou aktivitou a systémovou aktivitou a výhodný poměr mezi hydrofilitou a lipofilitou, což usnadňuje transport budesonidu do zánětem postižených tkání a rychlou absorpci membránami. Asymetrická acetalová skupina na 16a- a 17a-uhlíku zapříčiňuje vysokou afinitu budesonidu ke glukokortikosteroidnímu receptoru, stálost sloučeniny v mimojaterní tkáni, a naopak rychlou inaktivaci při prvním průchodu játry. Navíc má budesonid proti ostatním inhalačním kortikosteroidům unikátní lokální farmakokinetiku v cílových buňkách, která spočívá v reverzibilní esterifikaci budesonidu, a tím i prolongovaný účinek, což umožňuje dávkování budesonidu i jednou denně při použití účinného inhalačního systému při léčbě astmatu [17]. V nedávno vyšlé publikaci [1], která se striktně opírá o fakta medicíny založené na důkazech, byl budesonid určen jako referenční IKS pro léčbu dětského astmatu. Děti metabolizují budesonid o 40 % rychleji než dospělí [18,19]. Suspenze budesonidu je také v současné době jedinou formou IKS vhodnou pro aplikaci nebulizátory.

Formoterol je selektivní b2-mimetikum s dlouhodobým účinkem, což ho řadí společně se salmeterolem do skupiny LABA. Formoterol je téměř plným agonistou b2-receptorů a díky své intermediární lipofilitě má unikátní farmakologický a klinický profil, kde je kombinován rychlý nástup účinku srovnatelný s b2-mimetiky s krátkodobým účinkem (SABA), avšak s dlouhodobým působením [20-21]. Proto je možné jej indikovat k záchranné léčbě, tj. léčbě podle potřeby, a k léčbě udržovací tj. dlouhodobé [23].

Hlavním mechanismem působení IKS je jejich protizánětlivý účinek, který se u astmatu klinicky projeví většinou do jednoho měsíce od počátku jejich podávání. Pozitivní účinek IKS na bronchiální hyperreaktivitu vyžaduje dlouhodobější podávání. Dominantním mechanismem účinku LABA u astmatu je bronchodilatace, která přetrvává 12 hodin. U formoterolu je bronchodilatační účinek navíc rychlý, nastupuje do 3 minut po inhalaci [24]. Současná aplikace IKS a LABA přináší navíc synergický účinek, prokázaný in vitro, in vivo i klinickými studiemi [25]. Kortikosteroidy příznivě zasahují do působení b2-mimetik tím, že zvyšují syntézu

b2-receptorů a zároveň snižují receptorovou desenzitizaci pro b2-mimetika. LABA připravují („primují") kortikosteroidní receptor, který je vázán v cytosolu v inaktivní formě v multiproteinovém komplexu. Tím je usnadněn vznik aktivního komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor za přítomnosti menšího množství kortikosteroidu. Navíc LABA zvyšují translokaci komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor do jádra buňky, kde dochází ke genomovému uplatnění kortikosteroidu. Fixní kombinace umožňuje i z hlediska plicní depozice homogenizaci komplementárního účinku obou léčiv.

Farmakokinetické vlastnosti

Fixní kombinace budesonid/formoterol a odpovídající monokomponentní přípravky jsou bioekvivalentní, pokud jde o systémovou dostupnost budesonidu a formoterolu. Mezi budesonidem a formoterolem nedochází k farmakokinetické interakci, proto jsou farmakokinetické ukazatele kombinace srovnatelné s parametry pro monokomponentní přípravky [25]. U budesonidu ve fixní kombinaci byla zjištěna mírně vyšší hodnota plochy plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC), rychlost absorpce (ka) a maximální plazmatická koncentrace (cmax). U formoterolu byla hodnota cmax podobná po podání fixní kombinace. Inhalovaný budesonid se rychle absorbuje, cmax je dosaženo během 30 minut. Průměrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z Turbuhaleru byla ve studiích 32–44 % podané látky. Biologická dostupnost je 38 % z podané látky. Inhalovaný formoterol se rychle absorbuje a cmax je dosaženo v průběhu 10 minut po inhalaci. Průměrná plicní depozice formoterolu z Turbuhaleru zjištěná v průběhu klinického hodnocení je 28–49 % podané dávky. Biologická dostupnost formoterolu je asi 61 % z podané dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny je 90% pro budesonid a 50% pro formoterol. Distribuční objem (Vd) je 3 l/kg pro budesonid a 4 l/kg pro formoterol. Budesonid je extenzivně z 90 % biotransformován při prvním průchodu játry enzymovým systémem CYP 3A4 na 6b-hydroxybudesonid a 16a-hydroxyprednisolon. Účinnost těchto hlavních metabolitů nedosahuje ani 1 % účinnosti budesonidu. Metabolity budesonidu jsou vylučovány ledvinami, případně v konjugované formě. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (Cltot), která je 1,2 l/min, a průměrný biologický poločas eliminace (t1/2) po i. v. podání je 4 hodiny. Formoterol je inaktivován konjugací.

Převážná část podané dávky formoterolu je biotransformována v játrech. Močí se v nezměněné formě vylučuje 8–13 % podané dávky. Formoterol má vysokou hodnotu celkové clearance (Cltot), která je 1,4 l/min, a poločas eliminační fáze formoterolu (t1/2 el) je v průměru 17 hodin.

In vitro je prokázáno, že průměrně 50 % částic fixní kombinace budesonid/formoterol aplikované z Turbuhaleru má ideální velikost částic, tj. £5 mm, ve srovnání s 20 % kombinace salmeterol/fluticason aplikované z inhalačního systému Diskus [26]. Po celou dobu životnosti Turbuhaleru pro kombinaci budesonid/formoterol je zachována konstantní charakteristika uvolňovaných částic [27,28].

Klinické zkušenosti

Do klinických studií s kombinací budesonid/formoterol bylo zařazeno 1 900 pacientů s astmatem, z nichž 265 bylo dětí. Výslednými proměnnými byly plicní funkce, plná kontrola astmatu, četnost exacerbací astmatu, bezpečnost a snášenlivost přípravku a nástup účinku. Bylo prokázáno, že účinnost 3 měsíce podávané kombinace budesonid/formoterol v dávce 160/4,5 mg 2x denně u 362 dospělých, jejichž astma nebylo plně kontrolováno dávkou IKS 500–1 000 mg, je nejméně stejně tak velká jako při podávání shodné dávky obou komponent oddělenými inhalátory a mnohem větší než účinnost stejné dávky budesonidu podávané samostatně bez formoterolu [29]. Z výsledků této studie lze mimo jiné odvodit, že podání kombinace budesonid/formoterol přidá nemocným 2 měsíce života s plně kontrolovaným astmatem. V další, tříměsíční studii u 467 dospělých pacientů, jejichž astma nebylo plně kontrolováno dávkou IKS 200–500 mg, byla kombinace budesonid/formoterol v dávce 80/4,5 mg 2x denně srovnávána s dvojnásobnou denní dávkou budesonidu [30,31]. Nízká dávka kombinace budesonid/formoterol přinesla signifikantní zlepšení večerní PEF, prodloužení času do první exacerbace a snížení rizika lehké exacerbace. Další tříměsíční klinická studie u 286 dětí ve věku 4–17 let s astmatem, které nebylo plně kontrolováno dávkou IKS ≥≥375 mg, porovnávala aplikaci fixní kombinace budesonid/formoterol v dávce 80/4,5 mg 2x denně se stejnou dávkou budesonidu. Kombinace budesonid/formoterol přinesla signifikantní zlepšení FEV1 (usilovná vitální kapacita za 1 sekundu) a večerní hodnoty PEF [32]. V nedávno publikované tříměsíční studii u dospělých pacientů s obstrukčními plicními nemocemi byla porovnávána kombinace budesonid/formoterol podávaná v dávce 160/4,5 mg v jedné dávce 2x denně se stejnou kombinací podávanou ve dvou dávkách 1x denně a se samostatným budesonidem v dávce 200 mg 2x denně [33]. Výsledná proměnná, kterou byla večerní hodnota PEF, prokázala signifikantně vyšší hodnoty PEF obou kombinací ve srovnání se samotným budesonidem a neprokázala signifikantní rozdíl mezi oběma aplikačními schématy kombinace.

Komparativní dvojitě zaslepená, zkřížená studie porovnávala nástup účinku 1 nebo 2 inhalací kombinace budesonid/formoterol v dávce 160/4,5 mg s kombinací salmeterol/fluticason v dávce 50/250 mg [34]. Rychlejší nástup účinku obou dávek kombinace budesonid/formoterol měřený změnou FEV1 z výchozí hodnoty přetrvával i za 3 hodiny po podání.

Další komparativní tříměsíční studie se 344 dospělými pacienty, jejichž astma nebylo stávající dávkou IKS plně kontrolováno, srovnávala účinnost kombinace budesonid/formoterol v dávce 160/4,5 mg 2x denně se samotným fluticasonem v dávce 250 mg 2x denně [35]. Kombinace budesonid/formoterol přinesla signifikantní zlepšení plicní funkce a prodloužení času do první lehké exacerbace astmatu.

Výsledky dlouhodobých komparativních studií mezi kombinací budesonid/formoterol a salmeterol/fluticason nejsou v současné době známy.

Indikace

Kombinace budesonid/formoterol je preventivní antiastmatikum určené k dlouhodobé léčbě perzistujícího (od středně těžké formy) astmatu dospělých a dětí od 12 let věku.

Nedávné celosvětové směrnice [1] precizují postavení LABA v kombinaci s IKS. Kombinovaná léčba je indikována pro dospělé se středně těžkým perzistujícím astmatem, kdy je jako základní léčba doporučena denní dávka IKS 200–1 000 mg beclomethason dipropionátu (BDP) nebo ekvivalentní dávka ostatních IKS + LABA (tab. 3). U dětí se středně těžkým astmatem je jako základní denní léčba doporučena dávka 400–800 mg budesonidu nebo alternativně dávka budesonidu <800 mg + theophyllin nebo + LABA nebo + antileukotrieny nebo zvýšení dávky samotného budesonidu >800 mg (tab. 4).

Nežádoucí účinky

Bezpečnost a snášenlivost obou komponent kombinace budesonid/formoterol jsou podloženy extenzivně dokumentovanou zkušeností s více než 9 biliony dny léčby budesonidem a 345 miliony dny léčby formoterolem [36]. Nežádoucí účinky jsou typické pro obě skupiny látek, tj. pro IKS a b2-mimetika. Relativně často, tj. >1/100, se mohou objevit kandidové infekce v orofaryngu, podráždění v krku, chrapot a kašel jako nežádoucí účinky budesonidu. Formoterol je zodpovědný za bolesti hlavy, palpitace a třes. Občas se mohou vyskytnout tachykardie, svalové křeče, agitovanost, neklid, nervozita, nauzea, závratě a porucha spánku, vzácně, tj. <1/1 000, alergické reakce na komponenty přípravku nebo bronchospasmus.

Nežádoucí účinky IKS jsou závislé na dávce a jsou v posledních několika letech široce diskutovány, zvláště vliv IKS na růst dětí a kostní metabolismus. Recentní celosvětová směrnice GINA 2002 [1] konstatuje na základě medicíny založené na důkazech, že dlouhodobá léčba IKS neprokázala asociaci mezi vzrůstem výskytu osteoporózy či kostních fraktur. Studie zahrnující více než 3 500 dětí, kterým byly IKS podávány po dobu 1–13 let, neprokázaly žádné trvalé nežádoucí účinky IKS na růst dětí.

Dávkování

Výhodou kombinovaného přípravku budesonid/formoterol je jeho univerzálnost a flexibilita dávkování, které odráží variabilitu astmatu. Dávka může být zvýšena i snížena jedním samostatným inhalátorem a díky obsahu budesonidu je možnost dávkování 1x denně. Dávka přípravku by měla být titrována na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

Doporučené dávkování pro dospělé a děti od 12 let věku: jedna až dvě inhalace 1–2x denně.

Dávkování fixní kombinace budesonid/formoterol v přípravku Symbicort Turbuhaler je schematicky znázorněno na obr. 2 a 3.

Závěr

Fixní kombinace IKS + LABA přináší nižší kumulativní kortikosteroidní zátěž. Kombinovaná léčba je účinnější než samostatné zvýšení dávky IKS, denní užívání protizánětlivé léčby přináší větší kontrolu astmatu a snižuje nutnost intervence systémovými kortikosteroidy. Potenciální zvýšení adherence léčby je odůvodněno výhodou jednoho inhalátoru s rychlým nástupem účinku, možností dávkování 1x denně a zabezpečením pravidelného užívání protizánětlivé léčby. Očekávané zlepšení adherence k léčbě by mělo přinést krátkodobé i dlouhodobé zdravotní i ekonomické zisky.

Fixní kombinace bude v budoucnu pravděpodobně indikována i pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Je však nutné počkat na výsledky probíhajících klinických studií.

Fixní kombinace budesonid/formoterol nabízí i teoretickou možnost léčby lehké akutní exacerbace astmatu. I zde je nutné počkat na výsledky studií.

V zemích, kde je racionálně nastaveno hrazení jednotlivých komponent fixní kombinace, je i fixní kombinace z ryze ekonomického hlediska přímých nákladů výhodnější.

Seznam použité literatury

  • [1] Global strategy for asthma management and prevention, Global initiative for asthma. NHLBI/WHO. NIH Publication No. 02-3659, 2002.
  • [2] Greening AP, Ind PVV, Northfield M, et al. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms an existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344:219–24.
  • [3] Woolcock A, Lundback B, Ringdal A, et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481–8.
  • [4] Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337:1405–11.
  • [5] Ind PW, Dal Negro R, Colman NC, et al. Inhaled fluticasone propionate and salmeterol in moderate adult asthma. I: Lung function and symptoms. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:A416.
  • [6] Ind PW, Dal Negro R, Colman NC, et al. Inhaled fluticasone propionate and salmeterol in moderate adult asthma. II: Exacerbations. Am J Repir Crit Care Med 1998;157:A415.
  • [7] Kips JC, O’Connor BJ, Inman MD, et al. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:996–1001.
  • [8] Barnes PJ, O’Byrne PM, Rodriguez-Roisin R, et al. Treatment of mild persistent asthma with low doses of inhaled budesonide alone or in combination with formoterol. Thorax 2000;55(Suppl 3):A4.
  • [9] Nayak AS, Anderson P, Charous BL, et al. Equivalence of adding zafirlukast versus double dose inhaled corticosteroids in asthmatics patients symptomatic on low dose inhaled corticosteroids (abstr.). J Allergy Clin Immunol 1998;101:S233.
  • [10] Laviolette M, Malmstrőm K, Lu S, et al. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862–8.
  • [11] Chlumský J. Kombinace zafirlukastu s nízkou dávkou steroidů poskytuje lepší kontrolu astmatu než vysoká dávka steroidů. Respirace 2000;4:93–7.
  • [12] Evans DJ, Taylor DA, Zatterstrőm O, et al. A comparison of low-dose inhaled budesonide, plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337:1412–8.
  • [13] Kašák V. Salmeterol/fluticason propionat. Remedia 2000;10:286–9.
  • [14] Chlumský J. Diskus. Alergie 1999;1:222–4.
  • [15] Kašák V. Turbuhaler. Alergie 1999;1:98–9.
  • [16] Kašák V. Budesonidum. Remedia 1999;9: 134–44.
  • [17] Shaw M, Jacson W. Pulmicort Turbuhaler once daily. Harvell, Clinical Vision Ltd and Astra Dracco AB, 1998.
  • [18] Pedersen S, Steffsen G, Ekman I, et al. Pharmacokinetics of budesonide in children with asthma. Eur J Clin Pharmacol 1987;31:579–82.
  • [19] Agertoft L, Andersen A, Weibull E, Pedersen S. Systemic availability and pharmacokinetics of nebulised budesonide in preschool children. Arch Dis Child 1999;80:241–7.
  • [20] Anderson G. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective
  • [21] Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Resp J 1999;13(5): 988–92.
  • [22] Seberová E, Andersson A. Oxis® (formoterol given by Turbuhaler®) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by a pMDI. Respir Med 2000;94:607-611.
  • [23] Kašák V, Seberová E, Pohunek P. Oxis Turbuhaler (formoterol) - dlouhodobý b2-agonista s rychlým nástupem účinku – problém, nebo možnost? Control Through Synergy. Symposium 5. and 6. April, Nice, 2001.
  • [24] Vondra V. Bronchodilatancia v terapii nemocí s bronchiální obstrukcí – II. část: selektivní
  • [25] McGavin JK, Goa KL, Jarvis B. Inhaled budesonide/formoterol combination. Drugs 2001; 61:71–8.
  • [26] Granlund KM, Asikng L, Linblad T, et al. An in-vitro comparison of budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol in dry powder inhalers (abstract). World Congress on Lung Health and 10th ERS Annual Congress. Eur Respir J 2000;16(Suppl 31):455S.
  • [27] Linblad T, Granlund KM, Rollwage U, et al. Characteristics of dry powder inhaler containing both budesonide and formoterol. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31): A455.
  • [28] Zetterström O, Buhl R, Mellem H, et al. Efficacy and safety of a new single inhaler product, containing both budesonide and formoterol, in adult asthma. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31): A455.
  • [29] Zetterström O, Buhl R, Mellem H, et al. The new single inhaler product containing both budesonide/formoterol improves asthma control in adults. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31): A455.
  • [30] Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, et al. Low dose Symbicort (budesonide/formoterol) is more effective than double-dose inhaled corticosteroid in mild asthma. Allergy Clin Immunol Int 2000;12(Suppl 2):A435.
  • [31] Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, et al. Low dose Symbicort (budesonide/formoterol) controls exacerbations better than double-dose inhaled corticosteroid in mild asthma. Allergy Clin Immunol Int 2000;12(Suppl 2):A434.
  • [32] Tal A, Simon G, Vermeulen JH. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler) is effective and well tolerated in children with asthma. Am J Resp Crit Care Med 2001;163: A851.
  • [33] Buhl R, et al. Improved asthma control with once daily budesonide/formoterol single inhaler therapy in mild-to-moderate asthma. Eur Resp J 2001;18(Suppl 33):A260.
  • [34] Palmquist M, Arvidsson P, Beckman O, et al. Onset of bronchodilation of budesonide-formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers. Pulmonal Pharmacol Ther 2001;14: 29–34.
  • [35] Bateman ED, et al. Budesonide/formoterol in single inhaler improves asthma control more effectively than a higher dose of fluticasone. Eur Resp J 2001;18 (Suppl 33):A261.
  • [36] Shaw M. Symbicort. Product monograph. Clinical Vision Ltd and AstraZeneca, 2001.

Sdílejte článek

Doporučené