Přeskočit na obsah

Fixní kombinace sofosbuviru s ledipasvirem

Souhrn:
Formou přehledového článku jsou předkládány základní informace o fixní kombinaci sofosbuviru s ledipasvirem. Rozebrány jsou charakteristiky farmakolo-gické i klinické. Pozornost je věnována i dosud publikovaným výsledkům s použitím této kombinace v léčbě různých podskupin pacientů s chronickou hepa-titidou C.

Key words:
sofosbuvir – ledipasvir – virus hepatitis C.

Summary:
This is a review of basic information concerning the fixed combination of sofosbuvir and ledipasvir. Both pharmacological and clinical characteristics are being discussed. Attention is also given to published results achieved with this combination in treatment of various subgroups of patients suffering from chronic hepatitis C.

Úvod

V posledních pěti letech prošla léčba virové hepatitidy C revolucí, která je ve světě farmakoterapie zcela ojedinělá. Léčebné režimy založené několik desetiletí na podání interferonu a ribavirinu byly nejdříve doplněny o virostatikum ze skupiny přímo působících virostatik (direct acting antivirals, DAA) a v současné době se stále častěji začínají používat tzv. bezinterferonové (IFN‑free) režimy, které interferon (a některé ani ribavirin) neobsahují vůbec. Přípravek obsahující fixní kombinaci sofosbuviru s ledipasvirem, kterému se budeme dále věnovat podrobněji, představuje jednu z nejúčinnějších a nejbezpečnějších variant protivirové léčby chronické infekce virem hepatitidy C (hepatitis C virus, HCV).

V rámci replikace viru dochází k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Přímo působící virostatika přímo inhibují jeden ze tří následujících enzymů:

  •       iniciální proteázu, produkt oblasti NS3/4 virového genomu,
  •       kofaktor polymerázy, produkt oblasti NS5A virového genomu,
  •       RNA polymerázu (RdRp), produkt oblasti NS5B virového genomu.

Výsledkem inhibice těchto enzymů je blokáda replikace viru, která podmiňuje jeho eliminaci z hostitelského organismu.

Nově dostupný přípravek obsahuje 90 mg ledipasviru a 400 mg sofosbuviru. Dosavadní data o použití této fixní kombinace, ale i data o použití léčebných režimů založených na podání sofosbuviru svědčí o tom, že se skutečně jedná o molekulu, která dramaticky mění veškeré zažité stereotypy týkající se léčby chronické infekce HCV [1].

Farmakologická charakteristika sofosbuviru

Sofosbuvir je analog uridinu, působí jako syntetický nukleotidový inhibitor virové RNA‑dependentní RNA polymerázy (RdRp) – produkt oblasti NS5B virového genomu. Sofosbuvir je proléčivo, které prodělává intracelulární trifosforylaci, jejíž produkt je pomocí RdRp inkorporován do RNA viru. Mechanismem účinku je tzv. ukončení řetězce, kdy po navázání aktivní látky (v našem případě sofosbuviru) nemůže pokračovat další řetězení dceřiné virové RNA. Sofosbuvir je účinný u všech hlavních genotypů HCV (1–6), neinterferuje se syntézou lidské DNA či RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy.

Sofosbuvir není metabolizován systémem cytochromu P450, potenciál lékových interakcí je tedy mnohem nižší nežli u virostatik předchozích generací. Sofosbuvir je substrátem lékového transportéru P‑glykoproteinu (P‑gp) a breast cancer resistance proteinu (BCRP), jeho aktivní metabolit však nikoliv. Potentní induktory P‑gp ve střevě (rifampicin, carbamazepin a phenytoin) snižují plazmatickou koncentraci sofosbuviru, snižuje se tedy rovněž intracelulární přítomnost aktivního metabolitu a dochází ke snížení protivirové účinnosti sofosbuviru. Naopak inhibitory P‑gp/BCRP zvyšují plazmatickou koncentraci sofosbuviru, avšak nikoli plazmatickou koncentraci aktivního metabolitu, takže sofosbuvir může být s inhibitory podáván současně.

Farmakologická charakteristika ledipasviru

Ledipasvir je inhibitor replikace HCV, který blokuje funkci produktu NS5A. Tento protein je nezbytný pro replikaci RNA viru a finální kompletaci virionů. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Rezistence

Vznik tzv. variant asociovaných s rezistencí (RAVs, resistance‑associated variants) je velmi důležitým obecným parametrem používaným pro hodnocení jednotlivých DAA.

Rezistence v buněčné kultuře

Ledipasvir

V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na ledipasvir [2]. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojena s primární substitucí NS5A v polymeráze Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a ≤ 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u genotypu 1b.

Sofosbuvir

V buněčné kultuře s více genotypy, zahrnujícími genotypy 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a, byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze S282T v replikonech osmi genotypů vedla ke 2–18násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a ke snížení kapacity replikace viru o 89–99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým typem [2].

Rezistence v klinických studiích

V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích 3. fáze, bylo 37 pacientů (29 pacientů s genotypem 1a a 8 pacientů s genotypem 1b) vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo k předčasnému ukončení užívání studovaného přípravku a při hodnotách HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování (cut‑off test = 1 %) byly dostupné pro 37 ze 37 a pro 36 ze 37 těchto pacientů v uvedeném pořadí. Varianty NS5A spojené s rezistencí byly zjištěny v izolátech získaných později než po zahájení studie u 29 z 37 pacientů (22/29 pacientů s genotypem 1a a 7/8 pacientů s genotypem 1b), kteří nedosáhli setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR). Z 29 pacientů s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22 (22/29; 76 %) pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž u zbývajících sedmi (7/29; 24 %) pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami byly Q30R, Y93H a L31M. U osmi pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u sedmi z osmi pacientů (7/8; 88 %) přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích L31 a Y93, přičemž u jednoho z osmi (1/8; 12 %) pacientů nebyla při selhání přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla Y93H. Z osmi pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů osmitýdenní léčbu (n = 3 – ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 – ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin) a jeden pacient užíval ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů.

Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20násobně až více než 243násobně (nejvyšší testovaná dávka) snížená citlivost na ledipasvir. Cílená bodová substituční mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k většímu snížení citlivosti na ledipasvir (544násobná až 1 677násobná změna střední efektivní dávky, EC50). Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích 3. fáze. Byla však zjištěna substituce S282T v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii 2. fáze (LONESTAR). Tento pacient byl poté znovu léčen kombinací ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě dosáhl SVR.

Dále byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií 3. fáze mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve studiích 3. fáze (viz bod Klinická účinnost a bezpečnost). Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem (bez ribavirinu) v rameni 1 s pacienty dříve léčenými ve studii ION‑2 dosáhli SVR čtyři ze čtyř (4/4; 100 %) pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu pro ledipasvir v řádu ≤ 100. Ve stejném léčebném rameni u pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo k relapsu u čtyř ze 13 (4/13; 31 %) pacientů ve srovnání se třemi z 95 (3/95; 3 %) pacienty bez RAVs ve výchozím stavu nebo s RAVs kódujícími násobnou změnu v řádu ≤ 100. Skupina s RAVs NS5A vyznačující se více než 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se substitucemi v genotypu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) nebo v genotypu 1b (Y93H). Podíl takových NS5A RAVs ve výchozím stavu pozorovaný při hlubokém sekvenování byl různý, od velmi nízkého (cut‑off test = 1 %) po velmi vysoký (největší část populace vzorků plazmy).

Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích 3. fáze při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. Setrvalé virologické odpovědi bylo dosaženo u 24 pacientů (n = 20 u L159F + C316N; n = 1 u L159F; n = 3 u N142T), u nichž byly ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Podklady pro klinické užití fixní kombinace sofosbuviru s ledipasvirem byly Obr. 1 Uspořádání studií 3. fáze s léčbou kombinací sofosbuviru s ledipasvirem; podle [3–5] – Afdhal, et al., 2014, Kowdley, et al., 2014. LDV – ledipasvir; RBV – ribavirin; SOF – sofosbuvirzískány programem studií 3. fáze (obr. 1), ve kterých bylo léčeno celkem 1 952 pacientů s chronickou infekcí HCV vyvolanou genotypem 1. Z obr. 1 je patrno, že jednotlivé studie se liší délkou léčby a přítomností či absencí ribavirinu v kombinaci se sofosbuvirem a ledipasvirem. Charakteristiky léčených skupin osob byly následující:

Studie ION‑1 zahrnovala pacienty, kteří nebyli dosud nikdy protivirově léčeni; 16 % z nich tvořili pacienti s jaterní cirhózou a celkový počet osob ve studii byl 865 [3].

Studie ION‑2 zahrnovala pacienty v minulosti již protivirově léčené (interferonem + ribavirinem, ale i interferonem + ribavirinem + boceprevirem, telaprevirem nebo některým z proteázových inhibitorů), z nichž 20 % trpělo jaterní cirhózou; celkový počet osob ve studii byl 440 [4].

Studie ION‑3 zahrnovala pacienty bez jaterní cirózy, kteří nebyli dosud nikdy protivirově léčeni, celkový počet osob ve studii byl 647 [5].

Primárním cílem všech studií bylo dosažení setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu po skončení léčby (SVR12); ta byla definována jako nedetekovatelná HCV RNA v krvi ve 12. týdnu po skončení léčby – HCV RNA < LLQD (low limit of quantitative determination, dolní limit použité kvantitativní detekční metody). Sekundárními cíli byly SVR4, SVR24, a především podíl relapsů infekce po skončení léčby, virologická rezistence na jeden z použitých přípravků během léčby a po jejím skončení.

Výsledky studie ION‑1

Intention to treat (ITT) analGraf 1 Setrvalá virologická odpověď ve 12. týdnu po skončení léčby ve studii ION-1; podle [3] – Afdhal, et al., 2014. HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C; LDV – ledipasvir; LLQD – dolní limit použité kvantitativní detekční metody; RBV – ribavirin; SOF – sofosbuvir; SVR12 – dosažení setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu po skončení léčbyýzu SVR12 ukazuje graf 1 [3]. Všechna čtyři ramena splnila primární cíl vyšší účinnosti ve srovnání s historickou kontrolou SVR dosahující 60 % (p < 0,001 ve všech srovnáních). Pro danou skupinu pacientů se jako optimální jeví režim sofosbuvir a ledipasvir podávaný po dobu 12 týdnů bez současně podávaného ribavirinu. V podskupině dosud neléčených pacientů s cirhózou dosahovala SVR12 97 %. Dva pacienti s cirhózou nepodstoupili sledovací fázi studie, u dvou pacientů došlo k relapsu onemocnění. Nebyla prokázána žádná pozitivní či negativní asociace dosažení SVR12 s pohlavím, rasou, s vysokou či nízkou viremií (diskriminace 800 000 IU/ml), se subtypem HCV1a či HCV1b, s body mass indexem nebo s genotypem IL28B. Ve smyslu bezpečnosti léčby byla prokázána asociace nežádoucích účinků, klinických i laboratorních, s podáváním ribavirinu. Ve studii nebylo zaznamenáno žádné úmrtí.

Výsledky studie ION‑2

Výsledky studie ION‑2, která sledovala účinnost kombinace sofosbuvir/ledipasvir v režimech s ribavirinem a bez ribavirinu podávaných po dobu 12 týdnů či 24 týdnů, ukazuje graf 2 [4]. RozGraf 2 Setrvalá virologická odpov ěď ve 12. týdnu po skončení léčby ve studii ION-2; podle [4] – Afdhal, et al., 2014. HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C; LDV – ledipasvir; LLQD – dolní limit použité kvantitativní detekční metody; RBV – ribavirin; SOF – sofosbuvir; SVR12 – dosažení setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu po skončení léčbydíly v SVR12 mezi jednotlivými větvemi nejsou statisticky významné. Analýzu výsledků významnou pro praxi ukazuje graf 3. Je patrno, že u pacientů s jaterní cirhózou, kteří jsou léčeni opakovaně, je SVR12 přece jen vyšší, pokud léčba trvá 24 týdnů, přidání ribavirinu naopak již dále SVR nezvyšuje. Ze všech pacientů zařazených do studie ION‑2 relabovalo po skončení léčby pouze 11 osob, ani v jediném případě nebyl zaregistrován pravý „breakthrough“ – nikdy nedošlo k prolomení dosaženého protivirového účinku.Graf 3 Setrvalá virologická odpověď ve 12. týdnu po skončení léčby u opakovaně léčených pacientů bez cirhózy a s cirhózou; podle [4] – Afdhal, et al., 2014. LDV – ledipasvir; RBV – ribavirin; SOF – sofosbuvir; SVR12 – dosažení setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu po skončení léčby

Výsledky studie ION‑3

Studie ION‑3 prokázala, že k dosažení SVR12 u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV bez jaterní cirhózy je z pohledu SVR dostatečná délka léčby 8 týdnů a k léčbě je dostačující kombinace sofosbuviru s ledipasvirem, režim s ribavirinem žádný přínos nepředstavuje [5].

Prediktivní faktory účinnosti léčby

Již bylo zmíněno, že v celém programu studií ION bylo pozorováno velmi málo případů selhání léčby z jakéhokoli důvodu [6]. Dosud se proto nepodařilo přesně specifikovat negativní (ale ani pozitivní) prediktivní faktory účinnosti léčby. Všechny „tradiční“ prediktory, jako je genotyp IL28B, vlastní genotyp HCV, kinetika viremie, etnický původ léčené osoby apod., v tomto ohledu selhávají. Rychlý pokles viremie u léčených osobGraf 4 Kinetika viremie během léčby kombinací sofosbuviru s ledipasvirem; podle [3–5] – Afdhal, et al., 2014, Kowdley, et al., 2014. HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C; RBV – ribavirin (bez ohledu na posléze dosažený výsledek – SVR či relaps) ukazuje graf 4. Pouze ve studii ION 3 byla jako možný negativní prediktor identifikována hodnota HCV RNA ≥ 6 milionů IU/ml.

Bezpečnost podání kombinace sofosbuviru a ledipasviru

Bezpečnost podání kombinace sofosbuviru a ledipasviru byla přirozeně zkoumána jak v jednotlivých studiích, tak i v rámci celkového hodnocení všech studií programu 3. fáze [7,8]. Při této celkové analýze bylo prokázáno, že prakticky veškeré nežádoucí reakce, labora-torní i klinické, jsou vázány na podání ribavirinu. Kombinaci sofosbuviru a ledipasviru proto můžeme chápat jako bezpečnou léčbu, a to i u pacientů s velmi pokročilou jaterní cirhózou [9].

Závěr

Výše podrobně rozebraná vysoká účinnost v kombinaci s vysokou bezpečností podání s minimální incidencí nežádoucích účinků se jeví jako jednoznačný důvod k tomu, že fixní kombinace sofosbuviru s ledipasvirem je v současné době preferovaným přípravkem na poli bezinterferonových režimů léčby pacientů s chronickou infekcí HCV. V České republice dosud brání širšímu použití této léčebné kombinace vysoká cena přípravku, nicméně i v tomto ohledu nastane pravděpodobně v brzké době příznivý zlom.

Článek vznikl za podpory Gilead Sciences s.r.o.

Seznam použité literatury

  • [1] McQuaid T, Savini C, Seyedkazemi S. Sofosbuvir, a Significant Paradigm Change in HCV Treatment. J Clin Transl Hepatol 2015; 3: 27–35.
  • [2] Harvoni: Souhrn údajů o přípravku (SPC). Datum revize textu 6/2015. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf.
  • [3] Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al.; ION 1 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: 1889–1898.
  • [4] Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; ION 2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: 1483–1493.
  • [5] Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al.; ION 3 ­Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370: 1879–1888.
  • [6] Keating GM. Ledipasvir/Sofosbuvir: a review of its use in chronic hepatitis C. Drugs 2015; 75: 675–685.
  • [7] Alqahtani SA, Afdhal N, Zeuzem S, et al. Safety and tolerability of ledipasvir/sofosbuvir with and without ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: Analysis of phase III ION trials. Hepatology 2015; 62: 25–30.
  • [8] Younossi ZM, Stepanova M, Marcellin P, et al. Treatment with ledipasvir and sofosbuvir improves pa­tient reported outcomes: Results from the ION 1, 2, and 3 clinical trials. Hepatology 2015; 61: 1798–1808.
  • [9] Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015; 62: 79–86.

Sdílejte článek

Doporučené