Frovatriptan

Frovatriptan je selektivní agonista receptorů 5-HT1B/1D. Je účinný v akutní léčbě záchvatů migrény a jejích doprovodných příznaků (nauzea, fotofobie a fonofobie). Jeho farmakokinetické vlastnosti jsou podobné vlastnostem ostatních triptanů, vyniká však jeho dlouhý biologický poločas eliminace (kolem 26 hodin), a proto velmi nízký výskyt rekurencí léčených migrenózních záchvatů. Frovatriptan je v obvyklé dávce (2,5 mg) dobře snášen a výskyt nežádoucích účinků je podobný výskytu nežádoucích účinků při podávání placeba. U farmakorezistentních menstruačních migrén představuje frovatriptan účinný prostředek miniprofylaxe (aplikace 2,5 mg až 5 mg denně 2 dny před krvácením a další 4 dny).

Úvod

Bolesti hlavy představují obecnou lidskou zkušenost, zažil ji alespoň jednou v životě prakticky každý. Bolesti hlavy trápí lidstvo již od počátků civilizací, jak dokládají archeologické nálezy i písemné záznamy. Hippokrates popsal migrénu i s projevy zrakové aury. Ve středověku bylo k léčbě migrény doporučováno opium a ocet, některými lékaři i trepanace lebky.

V současné době dělíme bolesti hlavy na primární a sekundární. Z primárních bolestí hlavy jsou nejzávažnějším problémem migrény. Rámcová klasifikace migrény z roku 2004 je uvedena v tab. 1 [1].

Migréna je záchvatovité celoživotní onemocnění výrazně snižující kvalitu života nemocných. Ani velmi kvalitní profylaktická léčba nesnižuje intenzitu a frekvenci migrény o více než 50 %. U žen je migréna 3krát častější než u mužů (6–8 % u mužů, kolem 18 % u žen). Genetické faktory nebyly u všech typů migrény do všech detailů objasněny (kromě familiární hemiplegické migrény), hrají však důležitou úlohu. Výskyt v rodinách je velmi častý. Jako u všech záchvatovitých onemocnění jde nejspíše o channelopatii (mutaci iontových kanálů). Kromě vnitřních faktorů (generátory migrény) hrají důležitou úlohu i faktory zevní, spouštěcí (potrava – aromatické sýry, víno, glutamát; spánek – nedostatek i nadbytek; komorbidity – epilepsie, astma, ischemická choroba srdeční, deprese; stres, vysokohorské prostředí).

Migréna není charakterizována jen bolestmi hlavy, k migréně patří nevolnost, zvracení, fotofobie (světloplachost), fonofobie (nesnášenlivost zvuku), zhoršení námahou, pulzující ráz bolestí hlavy, převážně jednostrannost bolestí. Mezi záchvaty trpí nemocný s migrénou očekáváním dalšího záchvatu, který ho znovu vyřadí z běžného pracovního a kulturního života. Samostatnou kapitolou je zraková, senzitivní, motorická aura, úvodní poruchy řeči atd. u migrény s aurou. I hemiparéza (částečné ochrnutí poloviny těla) či hemiplegie (úplné ochrnutí poloviny těla) mohou být aurou u familiární nebo sporadické hemiplegické migrény. Velmi důležitou problematiku představují menstruační migrény, s menstruací asociované migrény a premenstruační migrény.

V klinické praxi se setkáváme velmi často s kombinovanými bolestmi hlavy (migréna plus cervikogenní bolesti hlavy, migréna plus tenzní bolesti hlavy).

Zavedení triptanů do léčby migrény v devadesátých letech minulého století představuje největší pokrok v historii migrenologie. Přehled triptanů uvádí tab. 2.

Patofyziologie migrény

Frovatriptan (obr. 1) patří do skupiny triptanů, agonistů subtypů receptorů 5-HT (5-HT_1B/1D). Triptany jsou specifickými antimigreniky a slouží k léčbě akutní ataky migrény. Použití triptanů k léčbě migrenózního záchvatu zahájil sumatriptan, dodnes považovaný za zlatý standard. Další látky této skupiny jsou zolmitriptan, eletriptan, rizatriptan, naratriptan, almotriptan.

K porozumění účinnosti triptanů je nutná základní znalost patofyziologie migrény (obr. 2). Bylo zjištěno, že v patofyziologii migrenózního záchvatu hraje rozhodující úlohu aktivace trigeminovaskulárního systému (vlákna 1. větve trigeminu a jím inervované durální tepny) s následným uvolňováním vazoaktivních neuropeptidů z cévních stěn (CGRP – calcitonin generelated peptid, substance P a neurokininu). Aktivace trigeminovaskulárního systému je pravděpodobně důsledkem antidromního (směřujícího opačně, než je normální) podráždění vláken trigeminu a nadměrné činnosti parasympatické dráhy, která začíná v nucleus salivatorius superior mozkového kmene (na obrázku zeleně). Klíčovou dráhou pro přenos bolesti u migrény jsou tedy vlákna 1. větve trojklanného nervu, která končí v trigeminocervikálním komplexu mozkového kmene a krční míchy a odtud pokračují do talamu (na obrázku žlutě).

CGRP je nejsilnějším vazodilatačním neurotransmiterem trigeminového systému nezávislým na endotelu. Substance P ovlivňuje nociceptivní transmisi a má vazodilatační účinky závislé na endotelu. Neurokinin A má menší vazodilatační vlivy než substance P a ovlivňuje dlouhodobě permeabilitu cév. Rozhodující úlohu v procesu vzniku záchvatu migrény hraje nejspíše CGRP. Dalším projevem migrény je neurogenní sterilní zánět mening a určitou úlohu hraje i oxid dusnatý.

Během migrenózního záchvatu je nižší hladina serotoninu v moči a na trombocytech, zvýšena je metabolická aktivita a cirkulující hladina hlavního rozpadového produktu serotoninu 5-HIAA (5-hydroxyindoloctová kyselina). Bylo zjištěno, že látky snižující hladinu serotoninu (reserpin) vyvolávají projevy podobné migréně. Aplikace serotoninu sice zastavuje takto vyvolaný záchvat nebo spontánní vznik migrény, vyvolává však nepřiměřené vedlejší účinky.

Proto se hledalo východisko a řešením byla cílená aktivace vybraných receptorů 5-HT skupiny 1 (podskupiny B a D). Receptory podskupiny B zprostředkují kontrakci hladkých svalů cév. Receptory podskupiny D inhibují periferně aktivizovaný trigeminovaskulární systém a zabraňují uvolňování vazoaktivních neuropeptidů, centrálně pak přerušují bolestivou transmisi od cévní stěny do senzorických neuronů mozkového kmene.

Při aplikaci triptanů se tedy redukuje hyperaktivita senzorického trigeminovasskulárního systému, redukuje se vyplavování vazoaktivních neuropeptidů a nastane vazokonstrikce.

Významnou úlohu hrají struktury modulující vnímání bolestivých dějů (např. nucleus rhaphe magnus, modrá barva) [2].

Léčba atak migrény frovatriptanem

Frovatriptan je typickým agonistou receptorů 5-HT_1B a 5-HT_1D. Farmakologicky má frovatriptan oproti sumatriptanu asi 4krát větší vazebnou afinitu k 5-HT_1B receptoru a srovnatelnou afinitu k 5-HT_1D receptoru. Představuje agonistu zmíněných receptorů. Jejich aktivace způsobuje vazokonstrikci kraniálních cév a inhibici trigeminovaskulárního systému. K porozumění možným interakcím s jinými látkami je důležitý poznatek, že frovatriptan neovlivňuje adrenergní receptory a₁ a dopaminové receptory D₁, D₂, D₃. Neovlivňuje recepční místa benzodiazepinů. Nebyly prokázány interakce s komplexem receptorů GABA_A [3].

Po perorálním podávání 2,5 mg frovatriptanu je maximální plazmatické koncentrace dosaženo během 2–4 hodin, ovšem během 1 hodiny po aplikaci dosahuje látka již 60–70 % maximální plazmatické koncentrace, a proto u části pacientů můžeme očekávat i rychlý nástup účinku. Absolutní biologická dostupnost je rozdílná u mužů a žen (20 % u mužů a 30 % u žen). Velmi významnou vlastností frovatriptanu je jeho relativně dlouhý terminální poločas eliminace s hodnotami kolem 26 hodin [4]. Tato vlastnost frovatriptanu znamená velmi dlouhé přetrvávání terapeutického účinku, a proto nízký počet rekurencí migrenózních záchvatů. Ve srovnání se sumatriptanem je např. počet rekurencí zhruba poloviční [5]. Jak vyplývá z výsledků některých studií, mohou frovatriptan užívat i osoby s poruchou funkce ledvin a s lehkou až střední poruchou funkce jater, aniž by byla nutná úprava dávky. Ani ve vyšším věku nemusí být upravena jednorázová dávka frovatriptanu. Účinnost frovatriptanu byla nejvyšší, pokud byl podán v počátcích migrenózního záchvatu [6].

U žen užívajících kombinovanou perorální antikoncepci není nutná úprava aplikované dávky při migrenózním záchvatu. Příjem potravy neovlivňuje účinnost frovatriptanu. Určitý význam má skutečnost, že frovatriptan není metabolizován monoaminooxidázou (MAO), ale primárně cytochromem P-450 1A2. Při metabolizaci vznikne jeden aktivní metabolit s menší afinitou k receptorům 5-HT_1B/1D. Jak vyplývá z dosud provedených klinických studií, je frovatriptan dobře snášen pacienty nezávisle na věku, pohlaví, rase, doprovodné medikaci a eventuálních kardiovaskulárních rizikových faktorech [7, 8].

Přiměřená perorální dávka je 2,5 mg. Tuto dávku lze aplikovat tentýž den ještě jedenkrát, a to 2 hodiny po podání první dávky.

Frovatriptan a menstruační migréna

Více než 50 % žen s migrénou uvádí určitou spojitost mezi záchvatem migrény a menstruací. Většinou se vyskytují záchvaty migrény 2 dny před menstruací a první 3 dny krvácení. Ataky migrény během menstruace jsou obvykle intenzivnější, trvají delší dobu a jsou méně ovlivnitelné léčbou, jsou často doprovázeny nevolností a zvracením, častější jsou rekurence a vyskytují se častěji u nemocných s účinnou profylaxí migrény.

U žen s tímto typem migrény podáváme krátkodobou profylaktickou léčbu („mini-profylaxe“). Předpokladem účinnosti takového postupu je pravidelný menstruační cyklus.

Kromě nesteroidních antiflogistik podávaných 2 dny před předpokládanou menstruací až do 4. dne krvácení, suplementární aplikace estrogenů ve stejném časovém období, strategie kontinuální antikoncepce, aplikace bromokriptinu, tamoxifenu, danazolu a jiných léčiv můžeme při selhávání uvedených postupů indikovat miniprofylaxi triptany.

Takováto léčba je finančně velmi náročná a zatím neexistují studie, které by jednoznačně prokázaly, že existuje jiná finančně méně náročná a stejně účinná léčba. Ve studiích Silbersteina a kol. a MacGregorové a kol. byl podáván frovatriptan 2 dny před předpokládaným startem menstruační migrény a následujících 6 dní [9, 10]. Studie se účastnily ženy starší 18 let trpící menstruační migrénou aspoň jeden rok, splňující kritéria IHS, mající pravidelné měsíčky a ataky menstruační migrény během 3–4 period v předešlém roce. Došlo k redukci výskytu menstruační migrény ze 67 % při podávání placeba na 52 % při léčbě frovatriptanem v dávce 2,5 mg denně a při užívání dávky 5,0 mg frovatriptanu byl zaznamenán pokles výskytu menstruační migrény na 41 %, graf 1 [9]. Z výsledků této studie vyplývá, že 6denní aplikace frovatriptanu představuje účinnou miniprofylaxi menstruační migrény. Více než polovina pacientek užívajících frovatriptan 2,5 mg 2krát denně neměla v 6denním období miniprofylaxe žádné menstruační migrény. Snížilo se procento žen udávajících své bolesti jako závažné (graf 2). Frovatriptan byl též dobře tolerován (tab. 3). Tyto výsledky potvrzují dlouhodobý účinek frovatriptanu a dobrou toleranci frovatriptanu v takto zvoleném krátkodobém režimu.

U migreniků, kteří dopředu poznají příchod záchvatu, lze rovněž využít dlouhý biologický poločas frovatriptanu aplikací již v prodromální fázi. Stejně jako při miniprofylaxi dosáhneme lepších výsledků v léčbě než při podání triptanu s prvními příznaky bolesti. Záchvat může mít buď kratší dobu trvání s nižší intenzitou bolestí, než bylo obvyklé, nebo se bolest vůbec nedostaví. Lze také očekávat nižší výskyt doprovodných příznaků (nauzea, zvracení).