Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu

9 minut čtení 20. 4. 2009 MUDr. Milada Zemanová Vyšlo v titulu Remedia

Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u většiny buněk nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) a znamená jeho horší prognózu. Podávání inhibitorů TK u neselektované populace s NSCLC bez ohledu na expresi EGFR má limitovanou účinnost. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR, ale to neznamená, že nemocní bez těchto znaků nemohou mít z léčby gefitinibem žádný užitek. Mutace receptoru EGFR se zatím ukazují být indikátorem prognózy, nikoli prediktorem účinnosti gefitinibu. Aby bylo v budoucnu možné předpovědět účinnost gefitinibu, jsou hledány nové molekulární markery, jako je KRAS či MET, nebo klinické ukazatele, jako je rozvoj kožní toxicity.

Úvod
Rakovina plic je nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný nádor, s počtem přibližně 5,5 tisíce zemřelých ročně v České republice; přitom mírně ubývá mužů a přibývá žen. Úmrtnost činí 90 % incidence. Ve čtyřech případech z pěti jde o nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC), který zahr nuje několik buněčných typů, zejména dlaždicobuněčný, velkobuněčný a adenokarcinom. V ČR je zastoupení NSCLC 75–80 % a malobuněčného plicního karcinomu (SCLC) 20–25 %. U NSCLC jsou standardními léčebnými modalitami operace, radioterapie, chemoterapie a jejich kombinace. V posledních letech se mezi standardní léčebné postupy zařadila i léčba biologická. Volba léčebného postupu závisí na stadiu choroby a na stavu paci enta. Až 40–50 % pacientů s lokoregionálně pokročilým onemocněním (stadium IIIB s maligním výpotkem) a metastatickým onemocněním stadia IV může být v pří padě dobrého klinického stavu léčeno paliativní chemoterapií doplněnou někdy o radioterapii. Tyto léčebné postupy mohou pacientům prodloužit život v řádu měsíců. V současnosti je ve většině zemí standardní první linií chemoterapie dvojkombinace cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinovým derivátem. Nemocní, kteří mají při progresi choroby stále dobrý výkonnostní stav, mohou podstoupit druhou nebo třetí linii chemoterapie, která je ale často méně efektivní a hůře tolerovaná. Z těchto důvodů je potřeba hledat efektivnější a méně toxickou léčbu. Tento cíl sleduje výzkum molekulárněbiologických působků, které výběrově zasahují nádorové buňky s minimem toxicity pro jejich hostitele [1].

Mechanismus účinku gefitinibu
Jedním z cílených protinádorových mechanismů je přerušení buněčné aktivace prostřednictvím receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Tento receptor patří do rodiny molekul na buněčném povrchu, jejichž aktivace vede ke spuštění intracelulární signální kaskády ovlivňující invazivitu, apoptózu a angiogenezi nádorového růstu [2]. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u 40–80 %, nebo dokon ce u ještě většího počtu nemocných s NSCLC. Nadměrná exprese EGFR byla v mnoha studiích spojena se špatnou prognózou [2–5]. Aktivita EGFR může být potlačena jednak vazbou monoklonální protilátky na extracelulární část (doménu) receptoru (cetuximab), jednak inhibicí klí čového enzymu tyrozinkinázy v intracelulární části receptoru (gefitinib, erlotinib).

Účinnost gefitinibu v léčbě NSCLC
Gefitinib – (4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin – patří do skupiny selektivních inhibitorů tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor. Ve studiích fáze II, IDEAL-1 (evropsko-australsko-japonská) a IDEAL-2 (severoamerická) [6, 7] byli randomizováni nemocní s pokročilým NSCLC po jednom nebo dvou chemoterapeutických režimech bez ohledu na stav EGFR v nádoru k léčbě gefitinibem v dávce 250 mg nebo 500 mg denně ( tab. 1 ). Četnost léčebných odpovědí se pohybovala v rozmezí 9–19 %, ovlivnění symptomů v rozmezí 35–43 %. Na základě těchto studií byl gefitinib povolen v USA agenturou FDA (Food and Drug Administration) a také v Japonsku k monoterapii NSCLC po selhání chemoterapie [8]. Následující studie ISEL [9] porovnávající gefitinib s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů, kteří byli rezistentní k chemoterapii nebo ji neto lerovali, ale neprokázala celkový přínos gefi tinibu pro celý soubor, ačkoliv přežití bylo příznivě ovlivněno v podskupině pacientů asijského etnika a u nekuřáků [10]. Navíc studie, ve které byl studován gefitinib v kombinaci s chemoterapií založenou na platině (INTACT-1 a 2), neprokázala prospěch pro přežití oproti chemoterapii samotné [11, 12]. Z těchto důvodů nedošlo k registraci gefitinibu v této indikaci u evropské agentury EMEA a povolení FDA bylo pozastaveno. Přesto panuje předpoklad, že léčba gefitinibem po chemoterapii může vést k prodloužení přežití, a tato hypotéza je nyní testována v probíhající studii fáze III číslo 08021, organizované EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) u pacientů s NSCLC ve stadiu IV ( tab. 2 ). U pacientů s NSCLC ve stadiu III byla udržovací terapie gefitinibem po definitivní chemoradioterapii [13] spojena s významně kratším přežitím ve srovnání s placebem, ale příčiny toho nejsou objasněny. V současnosti je ve druhé linii léčby NSCLC po selhání chemoterapie založené na platině standardem podávat docetaxel, pemetrexed a erlotinib [14–16]. Proto byl gefitinib porovnáván s docetaxelem ve druhé linii léčby v jedné randomizované studii fáze II a ve dvou studiích fáze III [17–19]. Všech ny tyto studie prokázaly podobnou účinnost a přitom příznivější toleranci léčby v rame ni s gefitinibem. Největší z nich, studie fáze III s 1466 pacienty nazvaná INTEREST, splnila svůj hlavní cíl – prokázat non-inferioritu gefitinibu [18], a to vedlo k obnovení registračního řízení u FDA a EMEA. Konečně poslední prezentované výsledky studie fáze III u NSCLC stadia IIIB/IV [20] proka zují, že u pacientů vybraných podle klinických prediktorů – asijské etnikum, adenokarcinom a nekuřáci – má gefitinib podávaný v první linii léčby přinejmenším stejnou účin nost a příznivější profil nežádoucích účin ků ve srovnání s chemoterapií karboplatinou v kombinaci s paklitaxelem. 

Kliknutím obrázek zvětšíteKliknutím obrázek zvětšíte
„Cílená" léčba, prediktivní a prognostické faktory
Pro výběr pacientů k EGFR cílené léč bě gefitinibem i jinými molekulami jsou hledá ny markery senzitivity a rezistence. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, histologicky prokázaný adenokarcinom a bronchioalveolární karcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR [21, 22]. Je ovšem nutno přiznat, že rovněž nemocní bez těchto znaků, tzn. muži, kuřáci, s dlaždicovým karcinomem, mohou odpovědět na inhibici EGFR, jak již bylo pozorováno ve studiích BR.21, INTEREST a TARGET [16, 18, 23].
Na laboratorní úrovni bylo prokázáno, že stav receptorů EGFR na nádorových buňkách, který je definován jako exprese protei nu EGFR nebo jako počet kopií genu EGFR či jako stav mutace EGFR, ovlivňuje odpověď a přežívání pacientů léčených gefitinibem [22]. Ve studii ISEL byla celko vá četnost odpovědí vyšší u nemocných, jejichž nádor exprimoval EGFR protein (8,2 % vs. 1,5 %) [22, 24]. Obdobně také pacienti s nadměrnou expresí EGFR měli znatelně větší prospěch z léčby (HR 0,77, p = 0,13), zatímco tam, kde exprese EGFR nebyla zjištěna, nepřinesla terapie žádný prospěch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byla exprese proteinu významným prediktorem rozdílného účinku gefitinibu na přežití (interakce p = 0,049). Počet kopií genu EGFR se jeví jako prognostický i prediktivní faktor. Ve studii ISEL byla četnost odpově dí významně vyšší u pacientů s vět ším počtem kopií EGFR (16,4 % vs. 3,2 %) [24]. Obdobně měli pacienti s vysokým počtem kopií EGFR významně lepší přeži tí po léčbě inhibitory TK (HR 0,77, p = 0,13), zatímco ti bez zvýšeného počtu kopií EGFR neměli z terapie prospěch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byl počet kopií genu významným prediktorem rozdílného efektu gefitinibu na přežití (interakce p = 0,045).
Přibližně u 10 % nemocných s NSCLC v Evropě a Severní Americe, ale u 30–40 % pacientů ve Východní Asii jsou přítomny mutace genu pro EGFR. Mutace jsou pozorovány na exonech 18–22, nejčastější je delece v exonu 19 nebo bodová mutace exonu 21 [25]. Tyto mutace jsou spojeny s některými klinickými charakteristikami, jako je nekuřáctví, ženské pohlaví, asijský původ a histologicky prokázaný adenokarcinom [26]. Mutace genu KRAS jsou častější u kuřáků s NSCLC [27].
Souvislost mezi somatickou mutací v exonech 19 a 21 genu pro EGFR a odpovědí na léčbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR byla poprvé uveřejněna Lynchem a Paezem [28, 29]. Studie ISEL prokázala významně vyšší četnost odpovědí na léčbu gefitinibem u pacientů s mutací EGFR (37,5 % vs. 2,6 %) [24]. Oproti zvýšení počtu kopií genu EGFR, které je spojeno s horším přežitím u neléčených pacientů, se mutace EGFR zdají být prognózou lepšího přežití. Sasaki a kol. [30] referovali o významně delším přežití u 95 asijských pacientů s chirurgicky léčeným NSCLC, u nichž byla v nádoru mutace EGFR. Podobný nález byl zjištěn i ve studiích TRIBUTE a INTACT [31, 32]. Ve studii INTACT-1 bylo v rameni s chemoterapií samotné přežití významně delší u pacientů, kteří měli mutace EGFR, ve srovnání s těmi bez mutace (HR 0,48; 95% CI, 0,29–0,82). Přidání gefitinibu k chemoterapii ale neovlivnilo přežití pacientů s mutacemi [32]. Pro zjišťování senzitivity k inhibitorům TK může být využita také sérová a plazma tická proteomika. Taguchi a kol. [33] iden ti fi kovali proteomický algoritmus, který byl ve dvou nezávislých kohortách prediktiv ní pro předpokládanou odpověď na léčbu gefi tinibem. Toto pozorování vyžaduje další ově ření u léče ných i neléčených pacientů. K pozitivním prediktorům příznivé odpově di na gefitinib rovněž patří vznik kožního exantému v průběhu léčby, jak bylo referováno zejména v rozsáhlejších souborech paci entů léče ných gefitinibem v rámci programu čas ného přístupu, mimo jiné i v ČR [34], viz graf 1 . Byly ale popsány rovněž marke ry rezistence na gefitinib. V současnosti byla identifikována druhá bodová mutace exonu 20 v genu EGFR (T790M mutace) u pa cientů, u nichž další terapie po úvodní úspěšné léčbě gefitinibem selhala [35]. Užití nových inhibitorů TK, jako je HKI-272, CL-387785 nebo XL647, může obejít tuto trasu rezistence [36].
MET, proteinový produkt protoonkogenu c-met, je transmembránový tyrozinkinázo vý receptor, jehož ligandem je hepatocytární růstový faktor [37]. MET je všeobecně zvýšeně exprimován u NSCLC [38] a nadměrná exprese je spojena s časnými recidi vami a s nepříznivým přežitím [39]. Před nedávnem byla popsána rezistence na gefitinib jako výsledek amplifikace MET a preklinické údaje naznačují, že inhibice MET může obnovit citlivost ke gefitinibu [40].
KRAS je hlavním činitelem aktivační trasy EGFR a jeho mutace jsou nacházeny u 20–30 % případů NSCLC [41]. Zatímco existují rozporná data, zdali mutace KRAS jsou predikcí pro chemorezistenci [42, 43], jiné studie prokázaly, že mutace KRAS je spojena s chyběním citlivosti k tyrozinki ná zovým inhibitorům EGFR [31] a že nemoc ní s mutací KRAS nemají prospěch z léčby inhibitory TK EGFR [44].

Praktické údaje pro podávání
Farmakologické vlastnosti: Gefitinib se podává ústy v jedné denní dávce, nejlépe nalačno, zapíjí se polovinou sklenice pitné vody. Tabletu je také možné podávat po rozpuštění v polovině sklenice pitné vody (nedrtit, ponechat cca 10 min) a vypít najednou. Doporučuje se poté sklenici doplnit do poloviny, zamíchat a opět vypít. Rozpuštěný lék je též možno podávat gastrojejunální sondou. Po perorálním podání je absorpce poměrně pomalá a průměrný terminální poločas je 41 hodin. Při podávání gefitinibu v jedné denní dávce dochází k postupnému zvyšování plazmatické hladiny tak, že rovnovážný stav je dosažen po užití 7 až 10 dávek. Nejvyšší plazmatické koncentrace se dosahuje za 3 až 7 hodin po podání, biologická dostupnost po perorálním podávání je 59 % a není významně ovlivněna současným příjmem potravy. Vazba na sérové bílkoviny je přibližně 90 %, a to hlavně na albumin a alfa - 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem gefitinibu je v ustáleném stavu 1400 litrů, což je dokladem jeho rozsáhlé distribuce do tkání. Gefitinib je in vitro metabolizován oxidačně, převážně izoenzymem CYP3A4. Jeho hlavním metabolitem je O-desmet hyl- gefitinib, jehož účinek na inhibici buněč ného růstu stimulovaného EGFR je čtr náctkrát nižší než účinek mateřské substance. Exkrece gefitinibu a jeho metabolitů probíhá převážně stolicí, jen asi 4 % podané dávky se vylučují ledvinami ve formě jak původní substance, tak i metabolitů.
Dávkování: Obvyklá doporučená denní dávka je 250 mg podaných v jedné dávce, lépe nalačno, ačkoli při užití současně s jídlem nebyla prokázána významněji zhoršená biologická dostupnost přípravku. Rovněž bylo zkoušeno podávání gefitinibu v dávce 500 mg, která byla tolerována většinou pacientů. Byla ale zaznamenána vyšší četnost nežádoucích účinků, aniž by bylo dosaženo vyšší účinnosti.
Nežádoucí účinky: K častým nežádou cím účinkům patří kožní reakce – akneiformní exantém a záněty kolem nehtových lůžek, průjmy a nauzea, časté jsou i oční příznaky – konjunktivitida a blefaritida, většinou mírného stupně závažnosti. Dále se vyskytuje abnormální asymptomatické zvý šení hladiny transamináz, zvracení, anorexie, stomatitida, dehydratace, poruchy nehtů, alopecie a astenie. Všechny tyto nežádoucí účinky jsou téměř vždy jen mírného stupně. K méně častým nežádoucím účinkům patří eroze rohovky. Závažný může být intersticiální zánět plic, který je častěji pozorován v japonské populaci; zvláštní opatrnosti je ale potřeba u nemocných trpících chorobami plicního intersticia. Opatrnosti je také třeba u nemocných s clearance kre atininu sníženou pod 20 ml/min a u nemoc ných se závažným poškozením funkce jater. Gefitinib by se neměl podávat v těhotenství, u dětí nebo mladistvých, kojící matky musí při léčbě gefitinibem přerušit kojení. Z lékových interakcí je třeba zvláště sledovat nemocné léčené warfarinem (riziko zvýšení INR, resp. krvácivých projevů) či přípravky zvyšujícími pH žaludeční sliznice (snížení koncentrace gefitinibu v plazmě a snížení jeho účinnosti). Induktory CYP- 450 (rifampicin) či induktory izoenzymu CYP3A4 (fenytoin, karbamazepin, barbituráty, třezalka tečkovaná) mohou snižovat kon centraci gefitinibu v plazmě, a tím jeho účinnost. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 (itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz) mohou metabolismus gefitinibu zpomalovat, čímž se zvýší jeho plazmatická koncentrace i riziko jeho toxických projevů. Nežádoucí účinky spojené s terapií obvykle nastupují během prvního měsíce léčby a většinou jsou reverzibilní. Přibližně 8 % nemocných mělo nežádoucí účinky stupně závažnosti 3–4 podle CTC (common toxicology criteria). Přibližně 3 % pacientů ukončila terapii pro nežádoucí účinky gefitinibu.

Závěr
Na základě důkazů z nových klinických studií a identifikace markerů rezistence a senzitivity k inhibitorům trasy EGFR lze doufat, že si po předchozích peripetiích gefitinib najde cestu k těm pacientům s NSCLC, kterým může jeho podání přinést prospěch.

Seznam použité literatury

  • [1] Alvarez M, Roman E, Santos ES, Raez LE. New targets for non-small-cell lung cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: 1423–1437.
  • [2] Bunn PA Jr, Franklin W. Epidermal growth factor receptor expression, signal pathway, and inhibitors in nonsmall cell lung cancer. Semin Oncol 2002; 29: 38–44.
  • [3] Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Over-expression of the epidermal growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is frequent in resectable nonsmall cell lung cancer but does not predict tumor progression. Clin Cancer Res 1997; 3: 515–522.
  • [4] Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor prognosis in nonsmall cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep 2000; 7: 603–607.
  • [5] Volm M, Rittgen W, Drings P. Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS, JUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas. Br J Cancer 1998; 77: 663–669.
  • [6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003; 21: 2237–2246.
  • [7] Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer: a randomized trial. Jama 2003; 290: 2149–2158.
  • [8] Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer Res 2004; 10: 1212–1218.
  • [9] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527–1537.
  • [10] Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced nonsmall cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1: 847–855.
  • [11] Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777–784.
  • [12] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785–794.
  • [13] Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Updated analysis of SWOG 0023: A randomized phase III trial of gefitinib versus placebo maintenance after definitive chemoradiation followed by docetaxel in patients with locally advanced stage III non-small cell lung cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract 7513.
  • [14] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597.
  • [15] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103.
  • [16] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132.
  • [17] Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open-label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) nonsmall-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: 401–409.
  • [18] Douillard JY, Kim E, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer pretreated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST): PRS-02. J Thorac Oncol 2007; 2: S305–S306.
  • [19] Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a randomized phase III study to compare the over-all survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with nonsmall-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: LBA7509.
  • [20] Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19 (suppl. 8): LBA2.
  • [21] Lee DH, Han JY, Lee HG, et al. Gefitinib as a first-line therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005; 11: 3032–3037.
  • [22] Shepherd FA, Rosell R. Weighing tumor biology in treatment decisions for patients with nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2 (Suppl. 2): S68–S76.
  • [23] Domine M, Gurdipe LA, Rosillo F, et al. Erlotinib as single agent in men with advanced or metastatic NSCLC: A retrospective analysis: P3-080 [abstract]. J Thorac Oncol 2007; 2: S712.
  • [24] Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5034–5042.
  • [25] Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: 169–181.
  • [26] Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in nonsmall-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J Clin Oncol 2005; 23: 857–865.
  • [27] Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer 2001; 92: 1525–1530.
  • [28] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129–2139.
  • [29] Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497–1500.
  • [30] Sasaki H, Shimizu S, Endo K, et al. EGFR and erbB2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer 2006; 118: 180–184.
  • [31] Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: 5900–5909.
  • [32] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in nonsmall-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005; 23: 8081–8092.
  • [33] Taguchi F, Solomon B, Gregorc V, et al. Mass spectrometry to classify nonsmall-cell lung cancer patients for c linical outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a multicohort cross-institutional study. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 838–846.
  • [34] Zemanová M, Petruželka L, Zatloukal P, et al. Gefitinib toxicity has been significantly correlated with survival in non-small cell lung cancer patients treated in EAP program in Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology, 2007; 2 (Suppl. 8): S748–S749.
  • [35] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494–6501.
  • [36] Rizvi N, Kris MG, Miller V, et al. A Phase II study of XL647 in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients enriched for presence of EGFRmutations (abstract). J Thorac Oncol 2007; 2: S737.
  • [37] To CT, Tsao MS. The roles of hepatocyte growth factor/scatter factor and met receptor in human cancers (Review). Oncol Rep 1998; 5: 1013–1024.
  • [38] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2005; 65: 1479–1488.
  • [39] Cheng TL, Chang MY, Huang SY, et al. Overexpression of circulating c-met messenger RNA is significantly correlated with nodal stage and early recurrence in nonsmall cell lung cancer. Chest 2005; 128: 1453–1460.
  • [40] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039–1043.
  • [41] Aviel-Ronen S, Blackhall FH, Shepherd FA, Tsao MS. K-ras mutations in nonsmall-cell lung carcinoma: a review. Clin Lung Cancer 2006; 8: 30–38.
  • [42] Broermann P, Junker K, Brandt BH, et al. Trimodality treatment in Stage III nonsmall cell lung carcinoma: prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 2002; 94: 2055–2062.
  • [43] Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected nonsmall-cell lung cancer on E4592: a Laboratory Ancillary Study on an East-ern Cooperative Oncology Group Prospective Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2001; 19: 448–457.
  • [44] Shepherd FA, Ding K, Sakurada A, et al. Updated molecular analyses of exons 19 and 21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and codons 12 and 13 of the KRAS gene in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract 7571.

Sdílejte článek

Doporučené