Přeskočit na obsah

Glykopyrronium bromid – nové anticholinergikum v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci

V článku jsou popsány principy léčby CHOPN dle posledního doporučení GOLD i historický přehled vývoje používání anticholinergik. Jsou uvedeny i patofyziologické podklady jejich účinku na muskarinové receptory M1, M2 a M3. K již známým anticholinergikům přibývá nový lék glykopyrronium bromid. Jeho účinnost byla prokázána v porovnání s placebem a tiotropiem jako komparátorem, bezpečnost byla ověřena ve studii s placebem. Stěžejními pro schválení glykopyrronia pro léčbu pacientů s CHOPN se staly studie GLOW 1, 2 a 3, jejichž výsledky jsou v tomto přehledu uvedeny. Účinnost i bezpečnost je plně srovnatelná s tiotropiem, dosud považovaným za zlatý standard. Oproti tomuto léčivu má glykopyrronium bromid rychlejší nástup účinku – plného efektu dosahuje tiotropium za 3 hodiny, glykopyrronium za 5–15 minut. Dne 28. 9. 2012 byl nový lék glykopyrronium bromid centrálně registrován v Evropské unii. Pro léčbu českých nemocných bude dostupný během roku 2013. V článku jsou dále zmíněny nejnovější výsledky studií posuzujících možnosti léčby CHOPN duálním přípravkem složeným z glykopyrronia a indakaterolu. Výsledky studie SHINE, ILLUMINATE a SPARK, přednesené na konferenci American Thoracic Society ve Filadelfii v roce 2013, jsou velice slibné.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je jednou z nejčastějších příčin nemocnosti a úmrtnosti a její prevalence bude i v příštích letech narůstat. Lze očekávat, že se do roku 2030 stane třetí nejčastější příčinou úmrtí na světě [1].
Podle GOLD 2011 (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) je hlavním cílem farmakoterapie CHOPN úleva od příznaků, zejména od dušnosti, dále snížení četnosti výskytu a závažnosti exacerbací, zlepšení zdravotního stavu a zvýšení tolerance fyzické zátěže [1].


Nejdůležitější součástí léčby CHOPN jsou bronchodilatační léky, přičemž dlouhodobě působící inhalační bronchodilatancia jsou vhodnější a účinnější než přípravky působící krátkodobě. Delší doba účinku a možnost podávání léků jedenkrát denně zvyšuje compliance nemocných i jejich adherenci k léčbě. Podle současně platného „doporučení“ GOLD je vhodné podávat dlouhodobě působící léky jako první volbu léčby všem nemocným v kategoriích B, C a D a jako druhou volbu pro nemocné skupiny A.

Již dlouhou dobu jsou známé a v praxi vyzkoušené dvě třídy dlouhodobě účinných léků, tedy dlouhodobě působící β2-agonisté (LABA, long-acting beta-agonists) a dlouhodobě působící anticholinergika (LAMA, long-acting muscarinic antagonists). Z posledně jmenovaných je k udržovací léčbě nemocných s CHOPN u nás dostupný zatím pouze tiotropium bromid.


Dalšími léčivy ve skupině LAMA jsou glykopyrronium bromid a aclidinium bromid. Glykopyrronium bromid (dříve označovaný jako NVA237) byl po rozsáhlých klinických zkouškách předložen ke schválení pro léčbu v Evropské unii v roce 2011 a následně schválen 28. 9. 2012 (souhrn zprávy EPAR – European public assessment report – určené pro veřejnost). Druhý přípravek – aclidinium bromid – byl již schválen jak v EU, tak v USA pro léčbu CHOPN při podávání 2krát denně.
V uplynulých čtyřiceti letech se anticholinergika postupně zaváděla do léčby CHOPN (ipratropium bromid v roce 1974, oxitropium bromid v roce 1990, tiotropium bromid v roce 2004). Tato léčiva inhibují bronchomotorické reflexy zprostředkované vagem – blokádou muskarinových receptorů brání účinku uvolněného acetylcholinu na hladkou svalovinu dýchacích cest. Působení acetylcholinu na muskarinové receptory v buňkách hladkého svalstva malých dýchacích cest vyvolává jejich zúžení [2]. Anticholinergika tak mají schopnost zabránit reflexní cholinergní bronchokonstrikci, avšak nemají žádný přímý blokující účinek na zánětlivé mediátory, jako je histamin či leukotrieny ve svalovině bronchů.

Muskarinové receptory v dýchacích cestách


Existuje několik podtypů muskarinových receptorů s různými účinky. Tři z nich (M1, M2, M3) se nacházejí v hladké svalovině dýchacích cest [3], větší počet jich je v proximálních částech broncObr. 1 Cholinergní muskarinové receptory uplatňující se při bronchokonstrikci; volně podle [19] – Barnes, 2004. Receptory M1 jsou lokalizovány v parasympatických gangliích v dýchacích cestách, jejich zablokování brání přenosu impulsů, které by vedly k bronchokonstrikci. Receptory M2 působí jako negativní zpětná vazba, jejich blokace vede naopak ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu  a k následné bronchokonstrikci. Receptory M3 na buňkách hladké svaloviny stojí na konci cesty  nervového přenosu a zprostředkovávají bronchokonstrikční reakci jako odpověď na uvolněný acetylcholin.hiálního stromu a rovněž tak v podslizničních žlázkách [4].Receptory M1 jsou lokalizovány v parasympatických gangliích v dýchacích cestách, kde fungují jako regulátory gangliových přenosů (obr. 1). Svojí aktivitou pomáhají přenášet tyto impulsy, které nakonec vedou ke vzniku cholinergní bronchokonstrikce [5].


Receptory M2 jsou umístěny na cholinergních nervových zakončeních a působí jako negativní zpětná vazba vedoucí ke snížení množství uvolněného acetylcholinu. Jejich blokace vede ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu a tím ke zvýšení bronchokonstrikce v reakci na cholinergní podněty. Zablokování receptorů M2 má za následek zvýšené uvolňování acetylcholinu a následně zvýšení a prodloužení stimulace receptoru M3. Tato „nežádoucí“ aktivita může mít za následek již dříve popsané paradoxní bronchokonstrikce po použití ipratropium bromidu [5].
Receptory M3 zprostředkovávají bronchokonstrikční reakci jako odpověď na cholinergní nervovou stimulaci. Tiotropium bromid se zvýšeně váže na receptory M3 (má „kinetic receptor subtype selectivity“), přičemž jeho disociace trvá asi 35 hodin, což umožňuje zabezpečit trvalou bronchodilataci při podávání léku jedenkrát denně [6].

Jak bylo výše uvedeno, ke stávající rodině známých anticholinergik přibývá nově glykopyrronium bromid. Bylo prokázáno, že lék je účinný při podávání jednou denně (při dávkování 50 µg) a že má rychlý nástup účinku. Účinnost a bezpečnost léčby byla prokázána u nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN, pacienti glykopyr-
ronium dobře tolerovali do dávky 100 µg.

Glykopyrronium působí bronchodilatačně díky blokádě muskarinových receptorů M1 a M3. V preklinických studiích byla prokázána jeho daleko větší selektivita pro receptory M3 než pro receptory .M2 Receptory M2 se nacházejí nejen v hladké svalovině, ale rovněž v srdci, kde jejich blokáda může způsobovat kardiovaskulární nežádoucí účinky, jako jsou tachykardie a arytmie. V porovnávacích testech však glykopyrronium, díky výše uvedené selektivitě, vykazovalo méně těchto nežádoucích účinků než tiotropium [7].


Klinické zkušenosti


V laboratorním pokusu na resekátu trachey bylo prokázáno, že účinek glykopyrronia nastupuje po 6,1 ± 2,1 minutách, což bylo zhruba 5krát rychlejší než byl nástup účinku tiotropia (29,4 ± 4,2 minuty) [8]. Lék bude nemocným podáván v práškové formě pomocí inhalátoru Breezhaler®, který má nízkou vnitřní rezistenci (tedy je nutno vyvinout menší nádechové úsilí), je vhodný pro všechny věkové kategorie i stupně závažnosti CHOPN a zabezpečuje opakované podání stejné dávky. Při srovnávání Breezhaleru s Handihalerem bylo prokázáno, že prvně jmenovaný má menší vnitřní rezistenci – 2,2 vs. 5,1 × 10-2 kPa1/2 l-1 za minutu [9], a je tedy vhodnější pro starší nemocné s těžší obstrukční ventilační poruchou.


Ve studii se 78 nemocnými se středně závažnou až těžkou CHOPN bylo prokázáno, že 7denní podávání glykopyrronia v dávce 50 µg a 100 µg mělo srovnatelný nebo lepší efekt na zlepšení hodnot FEV1 než podání komparátoru tiotropia bromidu. Podání obou léčiv mělo lepší efekt na sledované hodnoty než placebo. Ve studii bylo dále prokázáno, že účinek léčby nastupuje rychle, již po 5 minutách. Srovnání rychlostí nástupu účinku s tiotropiem prokázalo statisticky významnou diferenci ve změně hodnoty FEV1 v 5. a v 60. minutě ve prospěch glykopyrronia v dávkách 25, 50 a 100 µg (p < 0,05). Na základě výsledků této studie byla stanovena dávka 42 µg podávaná jedenkrát denně jako vhodná k dosažení optimálního poměru dávka a účinnost. Rovněž tak byla prokázána významně větší plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) – 5 minut až 5 hodin pro FEV1 v den 1 po podání glykopyrronia v dávce 50 µg a 100 µg ve srovnání s tiotropiem (p < 0,05). Během krátké doby podávání (7 dní) nebyly pozorovány závažné vedlejší účinky a ani již dříve známé a očekávané vedlejší účinky léčby (suchost v ústech) se neobjevily
[10].


V klinických studiích GLOW 1, 2 a 3 fáze III byly testovány všechny potřebné parametry léčiva. Ve 26týdenní klinické dvojitě slepé studii GLOW 1, která srovnávala glykopyrronium vs. placebo u 822 nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN (FEV1 < 80 % náležité hodnoty, n. h., a > 30 % n. h.) [11], se prokázala dobrá účinnost léku i významná bronchodilatace. Hodnota FEV1 byla ve srovnání s placebem významně vyšší již v den 1, stejně jako ve 12. a 26. týdnu. Zmírnění dušnosti dle indexu dušnosti (TDI focal score) ve 26. týdnu podání přesáhlo hranici významnosti 1,0 (1,04). Ve srovnání s placebem došlo u statisticky významně většího počtu nemocných ke zmírnění dušnosti po podání glykopyrronia (p < 0,001) i ke zlepšení kvality života při jejím sledování dle Respiračního dotazníku Nemocnice sv. Jiří (St. George‘s Respiratory Questionnaire, SGRQ; p = 0,004) v týdnu 26.
Dále bylo prokázáno 31% snížení počtu středně těžkých a těžkých exacerbací i snížení počtu nutných hospitalizací pro těžké exacerbace CHOPN oproti placebu (1,7 % vs. 4,2 %). Došlo i ke snížení potřeby záchranné (rescue) medikace v absolutních počtech o 0,46 vdechu léku/den, nemocní ve větvi s aktivní léčbou měli významně více dní, kdy byli schopni provozovat všechny běžné denní aktivity (p = 0,013). Od prvého dne, ale i ve 12. a 26. týdnu, byla u nemocných léčených glykopyrroniem významně zvýšena inspirační kapacita (IC), a to o 104 ml, 97 ml a 113 ml oproti nemocným dostávajícím placebo (p < 0,001). Vedlejší účinky léčby mělo 57 % nemocných ve větvi s glykopyrroniem a 65 % nemocných ve větvi s placebem. Výskyt vedlejších účinků typicky provázejících podávání anticholinergik, jako jsou gastrointestinální obtíže, retence moči a sucho v ústech, byl velmi nízký v obou léčebných skupinách. Stejně tak byl počet závažných vedlejších příhod během léčby nižší u nemocných s léčbou glykopyrroniem oproti skupině s placebem (8,4 % vs. 9,0 %). V závěru autoři studie soudí, že glykopyrronium je vhodným lékem pro nemocné s CHOPN, vyznačuje se rychlým nástupem účinku (již po 5 minutách v den 1) a dobrým bezpečnostním profilem. Jeho účinek přetrvával 24 hodin při podání jedenkrát denně a byl prokázán po celou dobu trvání 26týdenní studie [11].

Studie GLOW 2 byla zaměřena na srovnání účinnosti a bezpečnosti glykopyrronia s tiotropiem a placebem [12]. V této 52 týdnů trvající studii bylo opět prokázáno, že léčivo je účinné a zvyšuje hodnoty FEV1 oproti placebu. Bylo prokázáno, že glykopyrronium má významně lepší účinnost (FEV1) od 5. minuty do 4. hodiny po podání ve srovnání s tiotropiem (p < 0,01). Ve 12. týdnu se hodnota FEV1 významně zvýšila o 97 ml u nemocných s glykopyrroniem (95% CI: 64,6–130,2; p < 0,001) a o 83 ml u nemocných s tiotropiem (95% CI: 45,6–121,4; p < 0,001) oproti nemocným, jimž bylo podáváno placebo. Rovněž tak se významně zlepšil index dušnosti oproti placebu (p < 0,001). I v této studii se zlepšila kvalita života, hodnocená pomocí SGRQ, na konci 52. týdne: u nemocných ve větvi glykopyrroniem vs. placebo v hodnotě skóre o 3,32 (p < 0,001), ve větvi tiotropium vs. placebo o 2,84 (p = 0,014). V této studii měli nemocní s glykopyrroniem významně více nocí „bez nočního buzení“ a více dnů „bez symptomů“ během 52 týdnů než nemocní dostávající placebo (p < 0,05). Podobně jako ve studii GLOW 1 bylo i v GLOW 2 prokázáno prodloužení doby do vzniku středně těžké a těžké exacerbace o 34 % ve srovnání s placebem během 52 týdnů (p < 0,001). Po léčbě glykopyrroniem i po léčbě tiotropiem došlo k významnému snížení počtu závažných exacerbací vynucujících si hospitalizaci nebo užití perorálních kortikosteroidů. Stejně tak bylo prokázáno, že u osob s aktivní léčbou se snížilo použití rescue medikace.
Ve studii GLOW 3 byla prokázána větší tolerance fyzické zátěže u nemocných s glykopyrroniem v den 21, a to o 21 % ve srovnání s placebem, i nárůst IC (limitujícího faktoru tolerance fyzické zátěže) již v první den léčby (o 230 ml) a rovněž v den 21 (o 200 ml, p < 0,001). Stejně tak bylo prokázáno zmírnění námahové dušnosti hodnocené dle Borgovy škály dušnosti – v den 1 o 13 %, a v den 21 o 20 % ve srovnání s nemocnými, jimž bylo podáváno placebo (p < 0,05) [13].
Souhrnná analýza studií prokázala, že je lék dobře tolerován, má nízkou frekvenci kardiálních a antimuskarinových vedlejších účinků srovnatelných s podáváním placeba a 18 µg tiotropia podávaného jednou denně. Celkový výskyt vedlejších účinků u nemocných léčených glykopyrroniem byl 67 %, při podávání placeba 74 % a při léčbě tiotropiem 74 %, přičemž nejčastějším vedlejším účinkem bylo zhoršení CHOPN u nemocných, kteří dostávali placebo. Závažné nežádoucí příhody (SAE, severe adverse events) byly nejméně časté u nemocných, kteří dostávali glykopyrronium (11 %), při podávání placeba dosáhl jejich výskyt 13 % a u pacientů léčených tiotropiem 15 % [14].


Glykopyrronium ve fixní kombinaci


Na výroční konferenci American Thoracic Society (ATS) ve Filadelfii v USA (květen 2013) byly prezentovány výsledky několika studií nového léku s označením QVA149, který obsahuje fixní kombinaci indakaterolu (LABA) a glykopyrronium bromidu.
Ve studii SHINE (n = 2144, CHOPN stadia II–III, 26 týdnů) byla tato kombinace porovnávána jednak oproti těmto léčivům podávaným samostatně a jednak oproti tiotropiu a placebu. Zmírnění dušnosti bylo nejmarkantnější po užití QVA149, statisticky významné bylo ve srovnání s placebem a také s tiotropiem. Oproti placebu i tiotropiu se také při podávání QVA149 zlepšilo hodnocení kvality života. Užití záchranné medikace bylo po léčbě QVA149 nižší nejenom oproti placebu a tiotropiu, ale i oproti samostatně podávaným lékům, tedy ve srovnání s nemocnými užívajícími indakaterol či glykopyrronium. Podobně bylo u pacientů léčených QVA149 dosaženo nejvyššího počtu dní s „plnou“ aktivitou ve srovnání se všemi ostatními léčebnými skupinami.
Autoři uzavírají, že kombinované podání indakaterolu a glykopyrronia skýtá další přínos oproti podávání lékových monoterapií. V této studii bylo dále prokázáno i zlepšení funkčních ukazatelů u nemocných s CHOPN léčených QVA149 ve srovnání se samostatně podávanými léky i ve srovnání s placebem a tiotropiem [15].


Ve studii ILLUMINATE, která sledovala 523 nemocných se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, bylo podávání QVA149 jedenkrát denně srovnáváno s podáváním fixní kombinace salmeterol/flutikason 50/500 µg dvakrát denně. Ve 26. týdnu bylo dosaženo statisticky významného zlepšení hodnot FEV1 po léčbě QVA149 oproti léčbě kombinací salmeterol/flutikason [16].
Ve studii ILLUMINATE i SHINE byla dále sledována rychlost nástupu účinku léků. Bylo prokázáno, že statisticky významně má (podobně jako samostatně podaný lék glykopyrronium bromid) QVA149 rychlejší nástup účinku při sledování hodnot
FEV1 v 5. a 30. minutě po podání a dále, že tento efekt přetrvává od prvního dne přes 12. týden do týdne 26. Autoři uzavírají, že nedochází k tachyfylaxi.


Nakonec ještě uvedu výsledky studie SPARK, jejíž první autorkou je známá odbornice v oblasti CHOPN Angličanka J. A. Wedzicha. V této studii bylo sledováno, jak nový lék QVA149 ovlivní počty exacerbací ve srovnání se samostatně podaným glykopyrroniem a tiotropiem. Studie trvala 64 týdnů, účastnilo se jí 2224 nemocných s CHOPN III. a IV. stupně dle starší klasifikace a s výskytem více než jedné exacerbace v uplynulém roce. QVA149 významně snížil počty všech exacerbací, a to o 15 % oproti glykopyrroniu a o 14 % oproti tiotropiu. Navíc bezpečnostní profil QVA149 je velmi příznivý. Při hromadném zpracování údajů o všech nežádoucích příhodách ve zmíněných studiích byl u nemocných léčených QVA149 zjištěn zcela stejný počet nežádoucích účinků léčby jako u nemocných, kterým bylo podáváno placebo, vyskytly se v obou skupinách v 55,1 %. U všech ostatních sledovaných skupin nemocných s jinou medikací byla tato procenta vyšší (např. tiotropium 56,8 %, salmeterol/flutikason 60,2 %) [17].


Závěr


Dle doporučení GOLD jsou LAMA vhodnými léky pro nemocné s CHOPN skupin B, C a D. Dosud bylo považováno podávání tiotropia za zlatý standard. Výsledky klinického zkoušení svědčí pro to, že k této osvědčené léčbě máme srovnatelnou alternativu, účinné léčivo glykopyrronium bromid. V brzké době bude pro tyto nemocné k dispozici i duální lék spojující výhody ultradlouze působícího indakaterolu s přednostmi nového LAMA. Ideální lék na CHOPN by měl zlepšit funkci plic, zvýšit toleranci fyzické zátěže, snížit výskyt symptomů a snížit riziko exacerbací. V klinických studiích s glykopyrroniem a s QVA149 bylo prokázáno, že zlepšení hodnot FEV1 trvalo po celou dobu studií, snížil se počet exacerbací, došlo ke zlepšení tolerance fyzické zátěže provázenému snížením hyperinflace (zvýšením IC), které nastoupilo rychle a bylo patrné již od prvního dne podávání glykopyrronia. Dále bylo prokázáno významné zlepšení ponámahové dušnosti ve 26. týdnu ve srovnání s placebem i zlepšení kvality života měřené pomocí
SGRQ.


Hlavním rozdílem mezi glykopyrroniem a tiotropiem je rychlost nástupu klinického účinku léku. U glykopyrronia nastupuje již po 5 až 15 minutách, zatímco tiotropium začíná účinkovat asi po 3 hodinách [18]. To může mít významný vliv na rychlost ústupu ranních obtíží, lepší zvládání denních aktivit a vyšší compliance a adherenci nemocných k léčbě. Tyto vlastnosti glykopyrronia samotného nebo v kombinaci s indakaterolem (QVA149) i schopnost léčiva snižovat výskyt exacerbací spolu s akceptovatelným spektrem a frekvencí výskytu vedlejších účinků jsou dobrým předpokladem jeho účinnosti a oblíbenosti u nemocných s CHOPN. Výhodou se zdá být i inhalátor léku s malou vnitřní rezistencí (Breezhaler), zajišťující podání účinné a reprodukovatelné dávky, který je vhodný i pro starší nemocné s nízkým inspiračním tlakem.



Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).

Seznam použité literatury

  • [1] Global Initiative for Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmo­nary disease. GOLD; 2011. http://www.goldcopd.com./
  • [2] Barnes PJ. Anticholinergics. In: Celli BR. Pharmacotherapy in chronic obstructive pulmonary disease. New York: Marcel Dekker Inc; 2004, 384 s.
  • [3] Barnes PJ. Neural control of human airways in health and disease. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 1289–1314.
  • [4] Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521–548.
  • [5] Celli BR. New York. Marcel Dekker Inc; 2004. Pharmacotherapy in chronic obstructive pulmonary disease.
  • [6] Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva): Mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999; 64: 457–458.
  • [7] Vogelmeier C, Banerji D. NVA237, a long-acting muscarinic antagonist, as an emerging therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis 2011; 5: 163–173.
  • [8] Sykes DA, Dowling MR, Leighton-Davies J, et al. The influence of receptor kinetics on the onset and duration of action, and the therapeutic index of NVA237 and tiotropium. J Pharmacol Exp Ther 2012; 343: 520–528.
  • [9] Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C, et al. Delivery characteristics and patients’ handling of two single-dose dry-powder inhalers used in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6: 353–363.
  • [10] Verkindre C, Fukuchi Y, Flemale A, et al. Sustained 24-h efficacy of NVA237, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir Med 2010; 104: 1482–1489.
  • [11] D’Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res 2011; 12: 156.
  • [12] Kerwin E, Hébert J, Korenblat P, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: The GLOW2 study. Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114.
  • [13] Beeh KM, Singh D, Di Scala L, Drollmann A. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7: 503–513.
  • [14] Buhl R, Banerji D. Profile of glycopyrronium for once-daily treatment of moderate-to-severe COPD. Int J COPD 2012: 7: 729–741.
  • [15] QVA149 A2303 (SHINE). Data on file, Novartis Pharma AG. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01202188.
  • [16] Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol–fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. The Lancet Respir Med 2013; 1: 51–60.
  • [17] Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double blind, paralel-group study. www.lancet.com/respiratory, Published online April 23, 2013.
  • [18] Casaburi R, Briggs DD Jr, Donohue JF, et al. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD: a 13-week multicenter trial. The US Tiotropium Study Group. Chest 2000; 118: 1294–1302.
  • [19] Barnes PJ. The Role of Anticholinergics in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Med 2004; 17: 24S–32S.

Sdílejte článek

Doporučené