Imeglimin
Souhrn:
Klinicky významná inzulinová rezistence je vyjádřena u velké části pacientů trpících diabetem 2. typu. Jedinou možnost účinné farmakologické intervence celotělové inzulinové rezistence představuje v současnosti pioglitazon. Imeglimin je novou molekulou, jejímž primárním účinkem je schopnost ovlivnění inzulinové rezistence. Předpokládá se, že výsledku dosahuje imeglimin ovlivněním metabolismu mitochondrií s následným zkvalitněním citlivosti periferních tkání na inzulin současně provázeným zlepšením sekrece inzulinu. Klinické studie fáze I a II přinesly slibné výsledky (pokles koncentrace glykovaného hemoglobinu o 0,47–0,72 % [DCCT], snížení glykemie nalačno, zlepšení sekrece inzulinu). Proto byly připraveny studie fáze III. Současně bylo zaznamenáno velmi nízké riziko vzniku nežádoucích účinků.
Key words: type 2 diabetes mellitus – insulin resistance – imeglimin.
Summary:
Clinically significant insulin resistance is present in most patients with type 2 diabetes mellitus. The only available and effective pharmacotherapy of whole-body insulin resistance consists of pioglitazone treatment. Imeglimin is a new molecule, primarily acting against insulin resistance. It is supposed that imeglimin intervenes at the level of mitochondrial metabolism with subsequent increase in tissue sensitivity to insulin, glucose uptake by peripheral tissues, and insulin secretion. Promising results were obtained in phase I and II clinical trials (decrease in glycated hemoglobin concentration by 0.47–0.92% [DCCT], decrease in fasting glycemia, and insulin secretion improvement). Phase III trials were thus scheduled. At the same time, very low risk of adverse effects was documented.
Úvod
Diabetes mellitus 2. typu je velmi heterogenní skupina nemocí charakterizovaných progresivním zvyšováním glykemie. Z patofyziologického hlediska je možné identifikovat celou řadu poruch, které způsobují selhání schopnosti organismu udržet glykemii ve fyziologickém rozmezí [1]. K tomu, aby se hyperglykemie vyvinula, musí být přítomna porucha nejméně dvou systémů, které se podílejí na regulaci glykemie. Základní poruchy byly identifikovány před řadou let. Je to inzulinová rezistence a porucha funkce β-buňky [2]. Nověji je prokázáno, že na vzniku hyperglykemie se může podílet porucha inkretinové osy, porucha funkce centrální nervové soustavy, inzulinová rezistence lokalizovaná v hepatocytech a mnoho dalších [1].
První základní skupiny antidiabetických přípravků (sulfonylurea a biguanidy) vykazovaly různý profil účinku ve smyslu ovlivnění základních poruch přítomných u pacientů s diabetem 2. typu [3]. V současnosti se spektrum antidiabetik rozšířilo [4]. Přestože existuje možnost výběru, nejsou volena antidiabetika podle patofyziologického profilu nemocného ani v běžné praxi, ani v klinických studiích [5]. Příčin je více, zvyklosti, omezené možnosti identifikovat a kvantifikovat významnost poruchy u jednotlivého pacienta, nedostatečná možnost predikovat účinek jednotlivých antidiabetik, nezájem výrobců.
Klinicky významná inzulinová rezistence je vyjádřena u velké části pacientů s diabetem 2. typu [6]. Reálné možnosti ovlivnění inzulinové rezistence jsou v praxi omezené – životospráva (pohyb, snížení tělesné hmotnosti, složení diety) a léčba pioglitazonem [7]. Přitom „prolomení“ inzulinové rezistence je klíčovým momentem pro úspěch léčby diabetu u desítek procent pacientů s neuspokojivou kompenzací.
Imeglimin
Imeglimin představuje novou molekulu, jejímž primárním účinkem je schopnost ovlivnění inzulinové rezistence [8]. Podrobné mechanismy, jimiž imeglimin ovlivňuje inzulinovou rezistenci, nejsou ještě objasněny. Předpokládá se ovlivnění metabolismu mitochondrií s následným zlepšením citlivosti periferních tkání, včetně hepatocytů, na inzulin, jehož důsledkem je snížení produkce glukózy a současně zlepšení sekrece inzulinu [9,10].
V posledních letech byly publikovány studie fáze II, které prokázaly dobrou účinnost imegliminu a definovaly jeho optimální dávku.
Imeglimin ve studii zahrnující 382 pacientů s diabetem 2. typu statisticky významně snížil koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 0,63 % (podle kritérií DCCT – Diabetes Control and Complications Trial). Hodnoceny byly celkem čtyři různé dávky imegliminu ve srovnání s placebem u pacientů, z nichž část (25 %) byla doposud bez terapie a část (75 %) již předtím užívala antidiabetickou léčbu, nejčastěji metformin. Pacienti s diabetem 2. typu byli v zaslepené studii randomizováni k léčbě trvající 24 týdnů. Primárním cílem studie bylo snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu v závislosti na dávce léku. Největšího snížení hodnoty HbA1c bylo dosaženo při léčbě dávkou 1 500 mg podávanou dvakrát denně. Stejná dávka také statisticky významně snížila glykemii nalačno (–1,25 mmol/l, p = 0,001). Dávka imegliminu 2 000 mg snížila glykemii nalačno o něco méně, ale také statisticky významně (–0,81 mmol/l, p = 0,029). Nejvíce pacientů dosáhlo cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu nižší než 53 mmol/mol při dávce imegliminu 1 500 mg 2× denně (33 %, p = 0,005). Tato dávka byla autory studie shledána jako nejúčinnější a dobře tolerovaná, a byla proto zvolena jako optimální pro nadcházející studie klinické fáze III [11].
Do studie hodnotící účinek přidání imegliminu (1 500 mg 2× denně) ke stávající léčbě metforminem proti placebu bylo zařazeno 156 diabetiků 2. typu a randomizováno v poměru 1 : 1. V aktivně léčené skupině došlo po 12 týdnech k poklesu koncentrace HbA1c většímu o 0,47 %, což je relativních 20,44 % [12].
Vliv sitagliptinu na inzulinovou rezistenci není klinicky významný, proto se podávání kombinace s imegliminem jeví jako racionální postup. Účinnost této kombinace hodnotila studie, ve které byl imeglimin přidán ke stávající monoterapii sitagliptinem [13]. Do multicentrické, dvojitě zaslepené prospektivní studie kontrolované placebem bylo zahrnuto 170 pacientů trpících diabetem 2. typu léčených sitagliptinem. „Rozdíl v hodnotě HbA1c mezi aktivní léčbou imegliminem (1 500 mg 2× denně) a placebem dosahoval na konci studie rozdíl v hodnotě glykovaného hemoglobinu 0,72 % (DCCT) (graf 1).
Imeglimin ovlivňuje nejen inzulinovou rezistenci, ale zlepšuje i sekreci inzulinu, jak bylo prokázáno v krátkodobé studii [9] trvající sedm dní. Imeglimin zvýšil statisticky významně celkovou sekreční odpověď inzulinu hodnocenou plochou pod sekreční křivkou o 112 % (p = 0,035) – první fázi sekrece inzulinu zvýšil o 110 % (p = 0,034) a druhou fázi sekrece inzulinu o 29 % (p = 0,031). Senzitivita β-buněk se podáním imegliminu zlepšila o 36 % (p = 0,034), sekreci glukagonu imeglimin neovlivnil.
V žádné z klinických studií nebylo zaznamenáno významné riziko závažných nežádoucích účinků.
Závěr
Jediným léčivem, které lze v běžné praxi použít k ovlivnění celotělové inzulinové rezistence, je pioglitazon [7]. Je to účinná látka, která ve studii PROACTIVE [14] prokázala i příznivé ovlivnění kardiovaskulárního rizika, u pacientů léčených 45 mg pioglitazonu došlo k poklesu rizika vzniku velkých kardiovaskulárních příhod (mortality, cévních mozkových příhod a infarktů myokardu). Pioglitazon však vykazuje, stejně jako ostatní zástupci skupiny glitazonů, nepříjemné nežádoucí účinky. Klinicky nejzávažnější je zvýšený sklon k retenci tekutin a riziko srdečního selhání [15], při dlouhodobém podávání pak zvýšené riziko vzniku fraktur dlouhých kostí, zejména u žen. Obavy ze zvýšeného rizika vzniku karcinomů nebyly potvrzeny [16], přesto převládá názor, že přínos ovlivnění inzulinové rezistence pioglitazonem významně převýší možné nežádoucí účinky této léčby [15,16].
Klinická zkušenost ukazuje, že u řady pacientů není možné bez farmakologické intervence inzulinové rezistence dosáhnout uspokojivého výsledku léčby diabetes mellitus. Nová skupina antidiabetik reprezentovaná molekulou imegliminu, která cílí svůj účinek přímo na inzulinovou rezistenci, je proto příslibem pro klinickou medicínu [8,17,18].
Seznam použité literatury
- [1] DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773–795.
- [2] DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: 318–368.
- [3] Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854–865.
- [1] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38: 140–149.
- [2] Janíčková-Žďarská D, Piťhová P, Pavlík T, Kvapil M.
- [3] DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: implications for metformin. Drugs 1999; 58 (Suppl 1):
- [4] Consoli A, Formoso G. Do thiazolidinediones still have a role in treatment of type 2 diabetes mellitus? Diabetes Obes Metab 2013; 15: 967–977.
- [5] Pirags V, Lebovitz H, Fouqueray P. Imeglimin, a novel glimin oral antidiabetic, exhibits a good efficacy and safety profile in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 852–858.
- [6] Pacini G, Mari A, Fouqueray P, et al. Imeglimin increases glucose-dependent insulin secretion and improves β-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 541–545.
- [7] Vial G, Chauvin MA, Bendridi N, et al. Imeglimin normalizes glucose tolerance and insulin sensitivity and improves mitochondrial function in liver of a high-fat, high-sucrose diet mice model. Diabetes 2015; 64: 2254–2264.
- [8] Fouqueray P, et al. Dose ranging study to determine the optimum dose for imeglimin a novel treatment for type 2 diabetes. Diabetes 2015; 64 (Suppl 1): 1169P.
- [9] Fouqueray P, Pirags V, Inzucchi SE, et al. The efficacy and safety of imeglimin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy. Diabetes Care 2013; 36: 565–568.
- [10] Fouqueray P, Pirags V, Diamant M, et al. The efficacy and safety of imeglimin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with sitagliptin monotherapy. Diabetes Care 2014; 37: 1924–1930.
- [11] Dormandy JA and PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–1289.
- [12] DeFronzo RA, Chilton R, Norton L, et al. Revitalization of pioglitazone: the optimum agent to be combined with a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 454–462.
- [13] Ryder RE. Pioglitazone has a dubious bladder cancer risk but an undoubted cardiovascular benefit. Diabet Med 2015; 32: 305–313.
- [14] Vuylsteke V, Chastain LM, Maggu GA, Brown C. Imeglimin: A Potential New Multi-Target Drug for Type 2
- [15] Kvapil M. Imeglimin: o této molekule ještě uslyšíme. In Kvapil M. ed: Diabetologie 2015; Praha: Triton, 2016.