Imeglimin

Souhrn:
Klinicky významná inzulinová rezistence je vyjádřena u velké části pacientů trpících diabetem 2. typu. Jedinou možnost účinné farmakologické intervence celotělové inzulinové rezistence představuje v současnosti pioglitazon. Imeglimin je novou molekulou, jejímž primárním účinkem je schopnost ovlivnění inzulinové rezistence. Předpokládá se, že výsledku dosahuje imeglimin ovlivněním metabolismu mitochondrií s následným zkvalitněním citlivosti periferních tkání na inzulin současně provázeným zlepšením sekrece inzulinu. Klinické studie fáze I a II přinesly slibné výsledky (pokles koncentrace glykovaného hemoglobinu o 0,47–0,72 % [DCCT], snížení glykemie nalačno, zlepšení sekrece inzulinu). Proto byly připraveny studie fáze III. Současně bylo zaznamenáno velmi nízké riziko vzniku nežádoucích účinků.

Key words: type 2 diabetes mellitus – insulin resistance – imeglimin.

Summary:
Clinically significant insulin resistance is present in most patients with type 2 diabetes mellitus. The only available and effective pharmacotherapy of whole-body insulin resistance consists of pioglitazone treatment. Imeglimin is a new molecule, primarily acting against insulin resistance. It is supposed that imeglimin intervenes at the level of mitochondrial metabolism with subsequent increase in tissue sensitivity to insulin, glucose uptake by peripheral tissues, and insulin secretion. Promising results were obtained in phase I and II clinical trials (decrease in glycated hemoglobin concentration by 0.47–0.92% [DCCT], decrease in fasting glycemia, and insulin secretion improvement). Phase III trials were thus scheduled. At the same time, very low risk of adverse effects was documented.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu je velmi heterogenní skupina nemocí charakterizovaných progresivním zvyšováním glykemie. Z patofyziologického hlediska je možné identifikovat celou řadu poruch, které způsobují selhání schopnosti organismu udržet glykemii ve fyziologickém rozmezí [1]. K tomu, aby se hyperglykemie vyvinula, musí být přítomna porucha nejméně dvou systémů, které se podílejí na regulaci glykemie. Základní poruchy byly identifikovány před řadou let. Je to inzulinová rezistence a porucha funkce β-buňky [2]. Nověji je prokázáno, že na vzniku hyperglykemie se může podílet porucha inkretinové osy, porucha funkce centrální nervové soustavy, inzulinová rezistence lokalizovaná v hepatocytech a mnoho dalších [1].

První základní skupiny antidiabetických přípravků (sulfonylurea a biguanidy) vykazovaly různý profil účinku ve smyslu ovlivnění základních poruch přítomných u pacientů s diabetem 2. typu [3]. V současnosti se spektrum antidiabetik rozšířilo [4]. Přestože existuje možnost výběru, nejsou volena antidiabetika podle patofyziologického profilu nemocného ani v běžné praxi, ani v klinických studiích [5]. Příčin je více, zvyklosti, omezené možnosti identifikovat a kvantifikovat významnost poruchy u jednotlivého pacienta, nedostatečná možnost predikovat účinek jednotlivých antidiabetik, nezájem výrobců.

Klinicky významná inzulinová rezistence je vyjádřena u velké části pacientů s diabetem 2. typu [6]. Reálné možnosti ovlivnění inzulinové rezistence jsou v praxi omezené – životospráva (pohyb, snížení tělesné hmotnosti, složení diety) a léčba pioglitazonem [7]. Přitom „prolomení“ inzulinové rezistence je klíčovým momentem pro úspěch léčby diabetu u desítek procent pacientů s neuspokojivou kompenzací.

Imeglimin

Imeglimin představuje novou molekulu, jejímž primárním účinkem je schopnost ovlivnění inzulinové rezistence [8]. Podrobné mechanismy, jimiž imeglimin ovlivňuje inzulinovou rezistenci, nejsou ještě objasněny. Předpokládá se ovlivnění metabolismu mitochondrií s následným zlepšením citlivosti periferních tkání, včetně hepatocytů, na inzulin, jehož důsledkem je snížení produkce glukózy a současně zlepšení sekrece inzulinu [9,10].

V posledních letech byly publikovány studie fáze II, které prokázaly dobrou účinnost imegliminu a definovaly jeho optimální dávku.

Imeglimin ve studii zahrnující 382 pacientů s diabetem 2. typu statisticky významně snížil koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o 0,63 % (podle kritérií DCCT – Diabetes Control and Complications Trial). Hodnoceny byly celkem čtyři různé dávky imegliminu ve srovnání s placebem u pacientů, z nichž část (25 %) byla doposud bez terapie a část (75 %) již předtím užívala antidiabetickou léčbu, nejčastěji metformin. Pacienti s diabetem 2. typu byli v zaslepené studii randomizováni k léčbě trvající 24 týdnů. Primárním cílem studie bylo snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu v závislosti na dávce léku. Největšího snížení hodnoty HbA_1c bylo dosaženo při léčbě dávkou 1 500 mg podávanou dvakrát denně. Stejná dávka také statisticky významně snížila glykemii nalačno (–1,25 mmol/l, p = 0,001). Dávka imegliminu 2 000 mg snížila glykemii nalačno o něco méně, ale také statisticky významně (–0,81 mmol/l, p = 0,029). Nejvíce pacientů dosáhlo cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu nižší než 53 mmol/mol při dávce imegliminu 1 500 mg 2× denně (33 %, p = 0,005). Tato dávka byla autory studie shledána jako nejúčinnější a dobře tolerovaná, a byla proto zvolena jako optimální pro nadcházející studie klinické fáze III [11].

Do studie hodnotící účinek přidání ime­gliminu (1 500 mg 2× denně) ke stávající léčbě metforminem proti placebu bylo zařazeno 156 diabetiků 2. typu a randomizováno v poměru 1 : 1. V aktivně léčené skupině došlo po 12 týdnech k poklesu koncentrace HbA_1c většímu o 0,47 %, což je relativních 20,44 % [12].

Vliv sitagliptinu na inzulinovou rezistenci není klinicky významný, proto se podávání kombinace s imegliminem jeví jako racionální postup. Účinnost této kombinace hodnotila studie, ve které byl imeglimin přidán ke stávající monoterapii sitagliptinem [13]. Do multicentrické, dvojitě zaslepené prospektivní studie kontrolované placebem bylo zahrnuto 170 pacientů trpících diabetem 2. typu léčených sitagliptinem. „Rozdíl v hodnotě HbA_1c mezi aktivní léčbou imegliminem (1 500 mg 2× denně) a placebem dosahoval na konci studie rozdíl v hodnotě glykovaného hemoglobinu 0,72 % (DCCT) (graf 1).

Imeglimin ovlivňuje nejen inzulinovou rezistenci, ale zlepšuje i sekreci inzulinu, jak bylo prokázáno v krátkodobé studii [9] trvající sedm dní. Imeglimin zvýšil statisticky významně celkovou sekreční odpověď inzulinu hodnocenou plochou pod sekreční křivkou o 112 % (p = 0,035) – první fázi sekrece inzulinu zvýšil o 110 % (p = 0,034) a druhou fázi sekrece inzulinu o 29 % (p = 0,031). Senzitivita β-buněk se podáním imegliminu zlepšila o 36 % (p = 0,034), sekreci glukagonu imeglimin neovlivnil.

V žádné z klinických studií nebylo zaznamenáno významné riziko závažných nežádoucích účinků.

Závěr

Jediným léčivem, které lze v běžné praxi použít k ovlivnění celotělové inzulinové rezistence, je pioglitazon [7]. Je to účinná látka, která ve studii PROACTIVE [14] prokázala i příznivé ovlivnění kardiovaskulárního rizika, u pacientů léčených 45 mg pioglitazonu došlo k poklesu rizika vzniku velkých kardiovaskulárních příhod (mortality, cévních mozkových příhod a infarktů myokardu). Pioglitazon však vykazuje, stejně jako ostatní zástupci skupiny glitazonů, nepříjemné nežádoucí účinky. Klinicky nejzávažnější je zvýšený sklon k retenci tekutin a riziko srdečního selhání [15], při dlouhodobém podávání pak zvýšené riziko vzniku fraktur dlouhých kostí, zejména u žen. Obavy ze zvýšeného rizika vzniku karcinomů nebyly potvrzeny [16], přesto převládá názor, že přínos ovlivnění inzulinové rezistence pioglitazonem významně převýší možné nežádoucí účinky této léčby [15,16].

Klinická zkušenost ukazuje, že u řady pacientů není možné bez farmakologické intervence inzulinové rezistence dosáhnout uspokojivého výsledku léčby diabetes mellitus. Nová skupina antidiabetik reprezentovaná molekulou imegliminu, která cílí svůj účinek přímo na inzulinovou rezistenci, je proto příslibem pro klinickou medicínu [8,17,18].