Přeskočit na obsah

Indakaterol maleát – nové léčivo pro nemocné s chronickou obstrukční plicní nemocí

Indakaterol je první léčivo ze skupiny inhalačních b2-mimetik s dlouhým či „ultradlouhým“ účinkem. Je indikován v dávce 150 mg nebo 300 mg denně u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí od II. stadia onemocnění. Jeho účinek se vyznačuje rychlým nástupem (do 5 minut) a dlouhou dobou trvání (24 hodin); ta je dána výraznou lipofilitou indakaterolu. V klinických studiích byl prokázán vzestup tzv. trough FEV1 v porovnání s placebem, salmeterolem, formoterolem i tiotropiem. Nejčastějšími nežádoucími účinky po podání indakaterolu byly nazofaryngitida, kašel, infekce horních cest dýchacích a bolest hlavy.

Úvod

Do praktické léčby chronické obstrukční plicní nemoci nejsou uváděny nové účinné látky každý rok. V následujících měsících nás však čeká několik zajímavých farmakologických premiér. Tou úvodní bude indakaterol – první zástupce nové skupiny inhalačních β2-mimetik s dlouhým či „ultradlouhým“ účinkem (tzv. ultra-LABA).

Farmakodynamika

Obr. 1 Schematické znázornění mechanismu účinku indakaterolu. Po vazbě indakaterolu na b2-receptor dojde prostřednictvím G proteinu ke stimulaci nitrobuněčné adenylylcyklázy. Tato stimulace vede ke zvýšení hladiny cyklického AMP (cAMP), což působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny; volně podle [9] – Golan, et al., 2008. Farmakologické účinky (většinou 150 µg, maximálně 300 µg) inhalovaného indakaterolu vycházejí hlavně z intrapulmonální stimulace nitrobuněčné adenylylcyklázy; tato stimulace vede ke zvýšení hladiny cyklického AMP, což působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny, viz obr. 1. β2-agonistické působení indakaterolu je selektivní, tj. výrazně převyšující agonistickou aktivitu vůči β1- a β3-receptorům. Působení indakaterolu má rychlý nástup (srovnatelný s formoterolem) a dlouhé trvání (minimálně dvakrát déle než dosud používaný salmeterol či formoterol). Dlouhá doba trvání účinku souvisí zejména s výraznou lipofilií a dále se specifickou vazbou indakaterolu na tukové součásti buněčné membrány (tzv. lipidové rafty) [1, 2].

Farmakokinetika

Střední čas potřebný k dosažení maximální sérové koncentrace indakaterolu byl 15 minut po jednotlivé (i opakované) dávce. Systémová expozice indakaterolu rostla proporcionálně s rostoucí dávkou (150–600 µg). Absolutní biologická dostupnost indakaterolu po inhalaci byla v průměru 43 %. K systémové expozici přispívají společně absorpce v plicích a ve střevech. Sérová koncentrace indakaterolu stoupala po opakovaném podávání jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do dvou týdnů. Po intravenózní aplikaci dosahoval distribuční objem více než 2550 litrů. Vazba na lidské plazmatické bílkoviny byla vysoká (95,1–96,2 %). Po perorálním podání indakaterolu byl hlavní sérovou složkou nezměněný indakaterol; jeho nejvýznamnějším metabolitem pak hydroxylovaný derivát indakaterolu (vznikal díky působení CYP3A4). Při perorálním podávání převažovalo vylučování stolicí (zejména v nezměněné formě) nad renální eliminací. Při inhalačním podávání bylo množství indakaterolu vyloučeného v nezměněné formě močí menší než 2 % podané dávky. Renální clearance indakaterolu byla výrazně nižší než sérová. Nebyly zjištěny signifikantní farmakokinetické rozdíly mezi rasami, pohlavími, dospělými různého věku ani mezi osobami s různou hmotností [3–5].

Praktické zkušenosti – klinické studie

Graf 1 Porovnání změny FEV1 (usilovně vydechnutý objem za první sekundu výdechu) za 24 hodin a za 12 týdnů po podání indakaterolu a placeba; podle [6] – Feldman, et al., 2010. Inhalační podávání indakaterolu (v dávkách 150 µg a 300 µg) v několika klinických studiích (trvajících 3–12 měsíců) prokazatelně vedlo k významnému zlepšení plicních funkcí (FEV1, usilovně vydechnutý objem za první sekundu výdechu) trvajícímu nejméně 24 hodin. Rychlost nástupu léčebného účinku (do 5 minut) byla srovnatelná s účinkem salbutamolu a formoterolu, oproti salmeterolu byl nástup účinku rychlejší. Léčebný efekt 150 µg a 300 µg (DFEV1 za 24 hodin od podání předchozí dávky, tzv. trough FEV1) po 12 týdnech terapie byl představován vzestupem tohoto funkčního parametru o 130–180 ml v porovnání s placebem (graf 1), o 60 ml v porovnání se salmeterolem (2krát denně 50 µg), respektive o 100 ml v porovnání s formoterolem (2krát denně 12 µg), viz graf 2, a o 40–50 ml v porovnání s Graf 2 Porovnání změny FEV1 (usilovně vydechnutý objem za první sekundu výdechu) za 24 hodin po podání indakaterolu, formoterolu a placeba; podle [7] – Beier, et al., 2009. tiotropiem (1krát denně 18 µg) [5–7]. Dlouhodobý (24hodinový) bronchodilatační účinek indakaterolu přetrvával od podání první dávky po celou dobu roční léčby bez známek ztráty účinnosti (tj. bez tachyfylaxe). Kromě toho indakaterol vedl k redukci plicní hyperinflace, ke zlepšení tolerance fyzické námahy, redukci dušnosti, snížení dávek úlevové medikace, zlepšení kvality života a k redukci počtu akutních exacerbací. Bronchodilatační ani ostatní terapeutické účinky nezávisely na době podání.

Nežádoucí účinky

Z klinických studií nevyplývá přítomnost významného prodloužení QT intervalu. Vzhledem k intrakardiální přítomnosti β2-receptorů však s určitými nežádoucími účinky lze počítat (tachykardie, elevace systolického krevního tlaku, deprese ST úseku a oploštění T vlny na EKG). Stejně jako při léčbě ostatními β2-mimetiky, také u indakaterolu teoreticky hrozí vznik paradoxního bronchospasmu, třesu končetin, hypokalemie a hyperglykemie. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nazofaryngitida (9,1 %), kašel (6,8 %), infekce horních cest dýchacích (6,2 %) a bolest hlavy (4,8 %). Byly převážně mírné nebo středně silné intenzity a s pokračováním léčby jejich četnost klesala. Kašel se v klinických studiích fáze III vyskytoval v průměru u 17–20 % pacientů. Obvykle se objevil během 15 sekund po inhalaci indakaterolu a trval 5–10 sekund (déle u žen a aktivních kuřáků). Zajímavým faktem je, že postinhalační kašlání nemocní velmi dobře snášeli a jen v 6,8 % případů ho hlásili jako nežádoucí projev medikace a u nikoho z nich nevedlo k ukončení studie. Navíc nebylo prokázáno, že by kašel po inhalaci byl asociován s bronchospasmem, akutní exacerbací, zhoršením choroby nebo se ztrátou účinnosti léku. U seniorů, nemocných s renálním a hepatálním postižením není většinou třeba redukovat dávku léčiva. S použitím u těhotných a kojících není dostatek zkušeností (i z důvodu minimální incidence CHOPN v této věkové skupině). Inhalační podávání indakaterolu dosud nevedlo k žádným klinicky významným farmakologickým interakcím s jinými systémově podávanými léky [3–5].

Indikace a dávkování

Indakaterol je určen k pravidelné (1krát denně v dávce 150 µg, maximálně 300 µg) udržovací inhalační bronchodilatační léčbě obstrukce dýchacích cest u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí od II. klinického stadia (tj. při poklesu postbronchodilatačního FEV1 pod 80 % náležitých hodnot). Nejedná se o úlevový lék. Indakaterol zatím není indikován u bronchiálního astmatu.

Bylo prokázáno, že jednoduché dávkovací režimy zlepšují compliance pacienta. Rovněž u indakaterolu se dá vzhledem k dávkování 1krát denně předpokládat lepší adherence pacientů k léčbě než při užívání léčiv s komplikovanými dávkovacími schématy [8].

Závěr

Terapie chronické obstrukční plicní nemoci je nepochybně „denním chlebem“ všech pneumologů. Farmakologické postupy představují spolu s protikuřáckými intervencemi a plicní rehabilitací základní složky efektivní léčby této choroby. Nový inhalační lék – indakaterol – má ambice zapojit se spolu s tiotropiem do terapie nemocných od II. stadia onemocnění. Uvidíme, zda se mu to podaří v klinické praxi a zda svůj efekt prokáže také v dlouhodobých studiích.


Seznam použité literatury

  • [1] Sayer I, Hawley J, Stewart CE, et al. Pharmacogenetic characterization of indacaterol, a novel 2-adrenoreceptor agonist. Br J Pharmacol 2009; 158: 277–286.
  • [2] Lombardi D, Cuenoud B, Krämer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009; 38: 533–547.
  • [3] Roig J, Hernando R, Mora R. Indacaterol, a novel once daily inhaled ≤2 adrenoreceptor agonist. Open Resp Med J 2009; 3: 27–30.
  • [4] Cazzola M, Segreti A, Matera M. Novel bronchodilators in asthma. Curr Op Pulm Med 2010; 16: 6–12.
  • [5] Beeh KM, Beier J. Indacaterol, a novel inhaled, once-daily, long-acting b2-agonist for the treatment of obstructive airways disease. Adv Ther 2009; 27: 691–699.
  • [6] Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 microg once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study. BMC Pulm Med 2010 Mar 8; 10: 11.
  • [7] Beier J, Beeh KM, Brookman L, et al. Bronchodilator effects of indacaterol and formoterol in patiens with COPD. Pulm Pharm Ther 2009; 82: 492–496.
  • [8] Claxton AJ, Cramer J, Pierce CA. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 1296–310.
  • [9] Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AW. Principles of Pharmacology. 2 vyd. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 985 s.

Sdílejte článek

Doporučené