Inklisiran – inovativní terapie dyslipidemií, praktické aspekty léčby

Skupinu léčiv pro ovlivnění dyslipidemie recentně rozšířil inklisiran, který významně snižuje hodnoty LDL cholesterolu (LDL‑C). Přípravek je indikován u dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením. Podává se v kombinaci se statinem nebo statinem v kombinaci s jinými přípravky redukujícími koncentrace lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro LDL‑C při maximální tolerované dávce statinu, nebo samostatně či v kombinaci s jinými přípravky snižujícími koncentrace lipidů u pacientů, kteří trpí intolerancí statinu nebo u nichž je léčba statinem kontraindikována [1]. Od dubna 2023 je léčba inklisiranem hrazena také v České republice [2].

Mechanismus účinku inklisiranu

Inklisiran je dlouhodobě známá molekula, jejíž účinek je založen na principu interference RNA. Jedná se o přirozeně se vyskytující buněčný proces, který tlumí genovou expresi. Uvedená regulace je zprostředkována malými molekulami RNA (small interfering RNA, siRNA), které se naváží na tzv. RNA indukovaný umlčující komplex (RNA induced silencing complex, RISC) a přeruší translaci a syntézu určitého proteinu (např. proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9, PCSK9). Léčiva vyvíjená na podkladě siRNA mohou být definována tak, aby byla vysoce selektivní − v případě inklisiranu např. pouze pro jaterní buňky. Mechanismus účinku inklisiranu je znázorněn na obrázku 1 [3].

Klinické studie

Studie fáze III ORION‑9, ‑10 a ‑11 prokázaly signifikantní a dlouhodobé snížení hodnoty LDL‑C po dobu 18 měsíců (graf 1) [4,5]. Do studií bylo zahrnuto 3 660 pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO), ekvivalenty rizika ASKVO nebo heterozygotní familiární hypercholesterolemií. Uvedená klinická sledování měla identické uspořádání.

V současné době probíhají studie zaměřené na zhodnocení kardiovaskulární morbidity a mortality při léčbě inklisiranem – ORION‑4 a VICTORION‑2 PREVENT. Bližší informace o těchto studiích shrnuje tabulka 1 [6,7].

Dávkování a způsob podání

Léčba inklisiranem je velmi jednoduchá. Je vhodné, aby aplikaci vždy prováděl zdravotnický profesionál a aby byla zaznamenána do zdravotnické dokumentace. Takovýto postup zásadním způsobem zlepšuje dlouhodobou adherenci k léčbě.

Doporučená dávka je 284 mg inklisiranu podávaná jako jednorázová subkutánní injekce v následujícím schématu: počáteční dávka, po třech měsících a poté každých šest měsíců. Pokud je plánovaná dávka opožděna o méně než tři měsíce, má být inklisiran podán a dávkování má pokračovat podle pacientova původního schématu. Pokud je plánovaná dávka opožděna o více než tři měsíce, má být zahájen nový dávkovací režim. Inklisiran je určen pro subkutánní injekci do břicha, alternativní místa vpichu zahrnují paži nebo stehno. Každá dávka 284 mg se podává pomocí jedné předplněné stříkačky, která je určena pro jedno použití. Uchovává se při pokojové teplotě [1].

Úhrada léčby inklisiranem v ČR

Zvýšená koncentrace LDL‑C představuje jeden z nejlépe prozkoumaných a prokázaných příčinných rizikových faktorů rozvoje aterosklerózy, a tedy vyššího rizika vzniku kardiovaskulárních příhod, jako jsou infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Pro kardiovaskulární riziko je rozhodující jak koncentrace LDL‑C, tak kumulativní délka expozice jeho zvýšené hodnotě. Současné doporučené postupy proto za účelem redukce kardiovaskulárního rizika doporučují důsledné snižování koncentrace LDL‑C. I přes dostupné možnosti léčby v praxi však velké množství pacientů nedosahuje cílových hodnot uvedených v doporučených postupech. Terapie inklisiranem pro dospělé s primární hypercholesterolemií nebo se smíšenou dyslipidemií vedle základní léčby statiny a/nebo jiné léčby snižující hodnotu lipidů rozšiřuje stávající spektrum léčby. Účinná látka dočasně inhibuje tvorbu enzymu PCSK9, jemuž je připisována klíčová role v metabolismu cholesterolu [8−11].

Inklisiran (Leqvio) vstupuje v České republice do běžné klinické praxe po stanovení úhrady od dubna letošního roku. Terapii mohou předepisovat kardiologové a internisté se specializovanou způsobilostí v režimu na žádanky jako zvlášť účtovatelný léčivý přípravek (ZÚLP), nikoliv na běžný recept.

Podmínky úhrady

Inklisiran je hrazen u pacientů (i ke stávající hypolipidemické léčbě): 1) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií nebo 2) s nefamiliární hypercholesterolemií či smíšenou dys­li­pi­de­mií ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s manifestním aterosklerotickým onemocněním, u kterých platí, že jejich stávající vysoce intenzivní hypolipidemická léčba nebyla dostatečně účinná pro dosažení hodnot LDL‑C alespoň 3,1 mmol/l v případě heterozygotní familiární hypercholesterolemie bez rozvinutého kardiovaskulárního onemocnění, nebo alespoň 2,5 mmol/l v případě heterozygotní familiární hypercholesterolemie s rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním, nebo alespoň 2,0 mmol/l u nemocných ve velmi vysokém riziku v sekundární prevenci (obr. 2) [2]. Tato kritéria pro hodnotu LDL‑C platí i pro úhradu u pacientů, u nichž je léčba statinem prokazatelně kontraindikována či netolerována. Podmínkou úhrady je rovněž adherence pacientů k dietním opatřením.

Vysoce intenzivní hypolipidemická terapie je definována jako terapie maximální tolerovanou dávkou atorvastatinu nebo rosuvastatinu, v případě prokázané intolerance obou pak maximální tolerovanou dávkou jakéhokoliv statinu, v kombinaci s dalším hypolipidemikem (jako je ezetimib), v případě statinové intolerance hypolipidemikem v monoterapii, pokud je indikováno. Nevyužití ezetimibu v rámci stávající hypolipidemické terapie musí být medicínsky zdůvodněno ve zdravotnické dokumentaci pacientů.

Statinová intolerance je definována jako intolerance ale­spoň dvou po sobě podávaných statinů, která vede k ukončení jejich užívání. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace hodnot kreatinkinázy po ukončení jejich podávání a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení koncentrace kreatinkinázy po znovuzahájení této léčby. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení hodnoty kreatinkinázy nepřesahující čtyřnásobek horních mezí bez klinické symptomatologie.

Efekt terapie inklisiranem je pravidelně hodnocen a do klinické dokumentace poprvé zaznamenán při druhé aplikaci (tedy přibližně 90 dní od zahájení léčby). Úhrada inklisiranu je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta či při neúčinnosti léčby spočívající v nedostatečném snížení koncentrace LDL‑C alespoň o 40 % ve 24. týdnu terapie při současném nedosažení cílové hodnoty LDL‑C. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena jedna subkutánní injekce inklisiranu 284 mg jako počáteční dávka, další po třech měsících a poté každých šest měsíců.

Ve zdravotní dokumentaci doporučujeme vždy exaktně zaznamenat splnění indikačních kritérií a zdůvodnění kontinuity léčby inklisiranem:

1. Popsat již zavedenou vysoce intenzivní statinovou terapii.
2. Dokumentovat adherenci ke stávající hypolipidemické terapii a dietním opatřením.
3. U nemocných, kde je léčba statinem/ezetimibem kontraindikována, je vždy nutno tuto skutečnost řádně odůvodnit.
4. Zaznamenat vstupní hodnoty lipidového spektra při zahájení terapie.
5. Dokumentovat hodnoty lipidů poprvé při druhé aplikaci (12. týden) a dále mandatorně ve 24. týdnu od zahájení terapie – zde je nutné prokázat pokles hodnoty LDL‑C o > 40 % výchozí hodnoty a současné dosažení cílové hodnoty LDL‑C dle doporučených postupů. Pokud je léčba dlouhodobě efektivní, postačuje stanovení koncentrace lipidů jednou ročně se záznamem do zdravotní dokumentace pacienta. Tento bod je velmi důležitý pro eventuální revize plátců zdravotní péče.
6. Zaznamenat data aplikace zdravotnickým profesionálem (sestra).
7. Zaznamenat předpis žádanky ZÚLP pacientovi.
8. Dokumentovat eventuální nežádoucí účinky a informovat o nich Oddělení farmakovigilance SÚKL.

Poselství pro klinickou praxi

• Studie z klinického programu ORION potvrdily, že inklisiran nabízí účinné a dlouhodobé snížení koncentrace LDL cholesterolu.
• Bezpečnostní profil léku je srovnatelný s placebem, nežádoucími účinky jsou pouze reakce v místě vpichu.
• Inklisiran má příznivý dávkovací interval s aplikací dvakrát ročně.

Literatura

[1]   SPC Leqvio, dostupné na www.sukl.cz
[2]   Leqvio. SÚKL – Souhrn k 4. hodnotící zprávě 7. 3. 2023. Dostupné na: https://www.sukl.cz/leciva/souhrny‑k‑hz‑2023?highlightWords=leqvio
[3]   Khvorova A. Oligonucleotide Therapeutics – A New Class of Cholesterol‑Lowering Drugs. N Engl J Med 2017; 376: 4−7.
[4]   Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382: 1520−1530.
[5]   Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020; 382: 1507−1519.
[6]   https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03705234
[7]   https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030428
[8]   Tsouka AN, Tellis CC, Tselepis AD. Pharmacology of PCSK9 Inhibitors: Current Status and Future Perspectives. Curr Pharm Des 2018; 24: 3622−3633.
[9]   Ray KK, Molemans B, Marieke Schoonen W, et al. EU‑Wide Cross‑Sectional Observational Study of Lipid‑Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021; 11: 1279−1289.
[10] Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42: 32273337.
[11] Cicero AFG, Fogacci F, Zambon A, et al. Efficacy and safety of inclisiran a newly approved FDA drug: a systematic review and pooled analysis of available clinical studies. Am Heart J Plus: Cardiol Res Practice 2022; 13: 100127.