Kapecitabin a oxaliplatina (XELOX) v adjuvantní terapii kolorektálního karcinomu

Nedávno publikované výsledky randomizované studie NO16968 (XELOXA) prokázaly, že kombinace kapecitabin a oxaliplatina v adjuvantní terapii karcinomu colon v klinickém stadiu III je účinnější než léčba bolusovými režimy 5-fluorouracilu a leukovorinu. Tato studie také poprvé zaznamenala přínos přidání oxaliplatiny k fluoropyrimidinům u starších pacientů.

Indikace adjuvantní chemoterapie u kolorektálního karcinomu

Dnes je již jednoznačně prokázáno, že adjuvantní chemoterapie s využitím fluoropyrimidinových antimetabolitů prodlužuje dobu přežití bez progrese (PFS; progression free survival) a celkové přežití (OS; overall survival) pacientů po kompletní resekci kolorektálního karcinomu (CRC) klinického stadia III, tj. s postižením regionálních lymfatických uzlin. Terapie fluorouracilem (5-FU) v kombinaci s leukovorinem (LV) snižuje riziko úmrtí o 30 % v porovnání s pacienty bez adjuvantní terapie, což vede k absolutnímu zlepšení celkového přežití o 15 % [1].
U pacientů s CRC ve stadiu II s vysokým rizikem prodlužuje adjuvantní chemoterapie časový interval do relapsu nemoci. Ve studii QUASAR se u této skupiny pacientů prokázal i absolutní pokles rizika úmrtí o 3,6 %. Vzhledem k relativně malému přínosu této terapie v ovlivnění celkového přežití je nutné indikaci adjuvantní chemoterapie u pacientů ve stadiu II posuzovat individuálně [2, 3].

Adjuvantní terapie používaná u nádorů rekta se od adjuvance pro nádory colon poněkud liší – u pacientů s nádory stadia II a III by měla adjuvance obsahovat chemoradioterapii, pokud již nebyla provedena předoperačně. Doporučení pro adjuvantní chemoterapii u karcinomu rekta jsou založena na extrapolaci údajů z randomizovaných studií pro nádory colon, i když do většiny z nich nebyli pacienti s karcinomem rekta zařazeni.
Pro optimální adjuvantní terapii pacientů po radikální metastazektomii nejsou dostatečné důkazy, největší validitu má v současnosti studie s perioperační chemoterapií FOLFOX4 (oxaliplatina + 5-FU + leukovorin) [4].

Režimy adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu

Základem léčby CRC jsou fluoropyrimidiny, cytostatika ze skupiny antimetabolitů, jejichž hlavním představitelem je 5-FU. Fluoropyrimidiny lze v adjuvanci CRC podávat ve třech různých režimech:

• bolusové podání 5-FU s LV (režimy dle Mayo a Roswell Park),
• kontinuální infuzní režim 5-FU s LV podle de Gramonta,
• perorální podání kapecitabinu (nejnovější metoda), což je proléčivo 5-FU [5, 6].

V poslední analýze studie X-ACT byl prokázán trend k lepšímu PFS a OS ve prospěch kapecitabinu ve srovnání s bolusovým podáváním 5-FU/LV, podle multivariačního testu je tento rozdíl dokonce statisticky signifikantní [7, 8]. Při výběru chemoterapie je nutné rovněž zohlednit rozdíly v nežádoucích účincích jednotlivých fluoropyrimidinových režimů.

Oxaliplatina přidaná k intravenózně podávanému 5-FU zvyšuje účinnost adjuvance, což se prokázalo studiemi MOSAIC a NSABP C-07 [9, 10]. Nedávno byly zveřejněny výsledky důležité klinické studie fáze III NO16968 (XELOXA), ve kterých se podávala oxaliplatina v kombinaci s kapecitabinem [11].

Design a výsledky studie NO16968 (XELOXA)

Studie NO16968 (XELOXA) je randomizovaná multicentrická studie fáze III pro pacienty po kompletní resekci karcinomu colon ve stadiu III. Randomizace musela proběhnout do 8 týdnů po operaci a zařazení do studie podmiňovalo vstupní kritérium výkonnostního stavu ECOG ≤ 1. Primárním cílem studie bylo prokázat delší období bez nemoci (disease-free survival, DFS) při použití režimu XELOX, sekundárními cíli bylo srovnání doby do relapsu (relapse-free survival, RFS, tj. s vyloučením úmrtí nesouvisejících s nádorem), porovnání celkového přežití (overall survival, OS) a hodnocení tolerance léčby.

V 226 centrech bylo randomizováno celkem 1886 pacientů. Po vyloučení 22 osob obdrželo 938 pacientů adjuvantní chemoterapii XELOX, v kontrolním rameni bylo 926 pacientů léčeno 5-FU podávaným v bolusovém režimu podle Mayo Clinic (657) nebo podle Rosswell Park (269). Dávkovací schémata uvádí tab. 1.

Studie byla úspěšná a její primární cíl byl splněn (viz tab. 2). Po třech letech sledování se snížil výskyt relapsů o 4,4 %, po čtyřech letech o 6,1 % a po pěti letech o 6,3 %. V průběhu sledování tedy docházelo k větší separaci křivek znázorňujících přežití bez nemoci. Rozdíl mezi jednotlivými rameny křivek byl pro DFS statisticky signifikantní. Superiorita kombinace XELOX se projevila zejména ve srovnání s režimem podle Mayo Clinic, rozdíl DFS oproti protokolu Rosswell Park nebyl statisticky významný. Prodloužení OS se dosud (po pěti letech sledování pacientů) prokázat nepodařilo, i když byl zaznamenán trend ve prospěch kombinace XELOX [11].

Důležité je, že se v této studii poprvé prokázala prospěšnost adjuvantní terapie oxaliplatinou u populace starší 65 let, kde bylo riziko relapsu onemocnění statisticky významně sníženo o 19 %, a také u pacientů starších 70 let, kde bylo riziko relapsu nižší o 13 % [11].

Toxicita režimů použitých ve studii XELOXA byla akceptovatelná (viz tab. 3), což odpovídá i našim klinickým zkušenostem. Pacienti léčení režimem XELOX měli podle očekávání vyšší výskyt neuropatie a palmoplantárního syndromu. Nežádoucí účinky nebyly u starších pacientů častější s výjimkou průjmů v obou ramenech studie, jejichž incidence byla asi o jednu třetinu vyšší než u pacientů mladších [12].

Algoritmus výběru optimálního režimu adjuvantní chemoterapie

Výběr optimálního adjuvantního režimu u pacientů po kompletní resekci CRC komplikuje hned několik problémů, jimiž se zatím adekvátní klinické studie nezabývaly, a je nutné říct, že některé z nich nejspíše ani nikdy řešeny nebudou.

Chybí například přímé srovnání režimu obsahujícího oxaliplatinu a kontinuální podávání 5-FU (např. FOLFOX4) s režimem XELOX v adjuvanci. Taková studie asi není proveditelná, průkaz ekvivalence těchto režimů by totiž vyžadoval randomizaci více než 12 000 pacientů. Srovnání napříč studiemi XELOXA versus MOSAIC by tuto otázku zodpovědělo, není ale statisticky zcela validní. Díky studii X-ACT ovšem víme, že kapecitabin je minimálně ekvivalentní bolusovým režimům na bázi 5-FU (podle některých analýz je kapecitabin dokonce účinnější). Další skutečností, která vyplynula z dat studie X-ACT, je ekvivalence kombinovaných terapeutických režimů XELOX a FOLFOX při podání u metastatického CRC v první i druhé linii (studie NO16966 a NO16967) [7, 13–15].
Je nutné léčit všechny pacienty kombinací s oxaliplatinou? Přínos oxaliplatiny v adjuvantní terapii CRC ve smyslu prodloužení OS je poměrně malý. Ve studii MOSAIC se celkové přežívání po 6 letech sledování zlepšilo o 2,5 %, ve studiích NSABP C07 a XELOXA zlepšení OS prokázáno zatím nebylo. Terapie oxaliplatinou vede přitom k dlouhodobé až trvalé neuropatii asi u 15 % léčených pacientů. Je však možné, že prodloužené celkové přežití pacientů bude prokázáno až po delším sledování [3, 9].

Chemoterapie bez oxaliplatiny, jako je infuzní režim podle de Gramonta a kapecitabin v monoterapii, zatím zůstávají součástí klinických doporučení a lze je aplikovat hlavně u pacientů v horším celkovém stavu nebo se závažnými komorbiditami. V současnosti probíhá odklon od adjuvantní terapie bolusovými režimy 5-FU [16], nicméně evropská a česká doporučení zatím tuto možnost léčby ponechávají.
Protože lze adjuvantní chemoterapii CRC vybrat z několika léčebných režimů s podobnou účinností, je důležité zohlednit i farmakoekonomické hledisko. Význam má zejména srovnání kombinace XELOX jako částečně perorální chemoterapie a oblíbeného režimu FOLFOX4. Podle údajů z Velké Británie, Německa a Belgie je režim XELOX finančně výhodnější (graf 1) [17].

Závěr pro praxi

Na základě výsledků studie NO16968 je chemoterapie XELOX validní možností adjuvantní chemoterapie CRC. Jedná se o plně ambulantní režim s relativně nízkou a predikovatelnou toxicitou, který je účinný i u pacientů vyššího věku.