Kombinační nízkodávkované přípravky v léčbě hypertenze: bisoprolol/hydrochlorothiazid

Evropské i americké doporučené postupy k léčbě hypertenze definují různé úrovně cílových (normálních) hodnot krevního tlaku s ohledem na celkové kardiovaskulární riziko individuálního pacienta a další komorbidity, především diabetes mellitus a známky ledvinného selhávání. Zjednodušeně lze konstatovat, že u pacientů s vyšším rizikem je doporučeno vždy docílit tlaku krve nižšího než 130/85 mm Hg. Nízkodávkované kombinační přípravky se jeví výhodné tím, že antihypertenzního účinku (jako výsledku aditivního působení léčiv) lze docílit podáváním nižší dávky kombinovaných léčiv s nižším rizikem vzniku nežádoucích účinků. Tím je dán také předpoklad lepší adherence pacienta k léčbě. Kombinační přípravky jsou tak vhodné k dlouhodobé léčbě, i když je možné s nimi léčbu i zahajovat. Článek se zabývá účelností použití fixních nízkodávkovaných kombinačních přípravků v léčbě hypertenze se zaměřením na kombinaci bisoprolol/hydrochlorothiazid.

Úvod

Cílové hodnoty krevního tlaku jsou definovány evropskými [1] a americkými [2] doporučenými postupy pro léčbu hypertenze. Cílové (normální) hodnoty krevního tlaku byly stanoveny jako flexibilní rozhraní s ohledem na celkové kardiovaskulární riziko individuálního pacienta a další komorbidity, především diabetes mellitus (DM) a známky ledvinného selhávání.

Kontinuální vztah mezi úrovní krevního tlaku a kardiovaskulárním rizikem vedl k doporučení snižovat krevní tlak u vysoce rizikových pacientů až pod úroveň 130/85 mm Hg, kdežto u pacientů s nízkým rizikem lze tolerovat úroveň do 140/90 mm Hg. Nutnost dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku byla odvozena z modelů velkých klinických studií. U pacientů s DM je vhodné snižovat krevní tlak až k hodnotám 125–130 mm Hg u tlaku systolického a 70–75 mm Hg u tlaku diastolického a u pacientů s ledvinným selháním k hodnotám 130/80 mm Hg a níže. Konsenzus zmíněných doporučení je ten, že k dosažení stanovených hodnot je už od začátku léčby možné použít kombinaci antihypertenziv.

V terapeutické praxi jsou však výsledky antihypertenzní léčby stále málo uspokojivé. Ve studiích EUROASPIRE II [3] byla hodnocena úroveň kontroly rizikových faktorů u pacientů s koronárním onemocněním. Byla zjišťována úroveň krevního tlaku, metabolických ukazatelů a prováděná terapie. Polovina z více než 5500 kontrolovaných pacientů měla krevní tlak vyšší než 140/90 mm Hg. Podobné neuspokojivé výsledky byly získány v české větvi [4] této studie, která byla provedena celkem v 15 evropských zemích.

Strategie léčby hypertenze je založena na postupné výstavbě léčby. Podle výchozích hodnot krevního tlaku je možné zahájit terapii nižší dávkou jedné látky nebo nízkodávkovanou kombinací dvou látek, jak doporučují terapeutické postupy [1]. Monoterapie normalizuje krevní tlak (TK) jen u 40 % léčených pacientů. Použijeme-li nízkodávkovanou kombinaci, je docílení požadovaného antihypertenzního účinku pravděpodobnější. Hypertenze je etiologicky heterogenní onemocnění a podání léčiv s různým mechanismem účinku dává předpoklad větší úspěšnosti léčby. Aditivní účinek léčiv umožňuje použití nižších dávek, a tím se zároveň snižuje riziko nežádoucích účinků. Při podání menšího počtu tablet byla zaznamenána lepší adherence k léčbě a u starších pacientů např. i menší chyba v dávkování. Antihypertenzní léčba je dlouhodobá, často doživotní a všechny uvedené okolnosti tím nabývají na větším významu.

Předložený článek obsahuje údaje získané v rámci klinického zkoušení kombinovaného přípravku s obsahem bisoprololu a hydrochlorothiazidu. Z hlediska příslušnosti látek k jednotlivým skupinám léčiv jde o klasickou kombinaci b-blokátor + diuretikum. Bisoprolol je však užíván i v léčbě srdečního selhání, viz studie CIBIS II [5] a CIBIS III [6]. Cílem je také upozornit na fakt, že kombinační přípravky by měly být klinicky zkoušeny v podobě hotového přípravku a že nelze akceptovat k dokumentaci data ze zkoušení jednotlivých komponent, což je současný požadavek autorit v oblasti registrace léčiv.

Kombinace bisoprolol/hydrochlorothiazid jako příklad nízkodávkovaného kombinačního přípravku s dostatečným důkazem účinnosti během klinického zkoušení

V současnosti jsou v České republice dostupné přípravky s obsahem 6,25 mg hydrochlorothiazidu (HCHT) v kombinaci s b-blokátorem bisoprololem ve třech různých silách (2,5 mg, 5 mg a 10 mg).

Aditivní účinek komponent

Ve studii multifaktoriálního uspořádání Frishmana a kol. [7] bylo 512 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí randomizováno k léčbě samotným bisoprololem podávaným 1krát denně (0 mg, 2,5 mg, 10 mg, 40 mg) nebo k léčbě HCHT (0 mg, 6,25 mg, 25 mg) nebo k léčbě různými možnými kombinacemi obou látek. Pacienti byli sledováni 12 týdnů. Výsledky ukázaly aditivní antihypertenzní účinek HCHT a bisoprololu. Důležité rovněž je, že dávka 6,25 mg HCHT potencovala účinek bisoprololu. Přídatný účinek odpovídal o 20 % vyšší účinnosti ve smyslu dosaženého diastolického TK (DTK) < 90 mm Hg nebo ve smyslu snížení systolického TK (STK) o 10 mm Hg. Podávání 6,25 mg HCHT bylo provázeno nižší incidencí hypokalémie a hyperurikémie než podávání 25 mg HCHT.

Trvání účinku během dávkovacího intervalu

Ve studii Lewina a kol. byl 36 pacientům s mírnou až středně těžkou hypertenzí monitorován TK ambulantně 24 hodin denně [8]. Pacienti dostávali nejprve placebo a poté kombinaci bisoprolol/HCHT 5 mg/ 6,25 mg jednou denně po dobu čtyř týdnů . Po dvou a po čtyřech týdnech léčby bylo při návštěvě pacientů u lékaře zaznamenáno statisticky signifikantní snížení tlaku krve. Během 24hodinového dávkovacího intervalu podávání kombinace bisoprolol/HCHT 5 mg/6,25 mg byl zaznamenán po čtyřech týdnech podávání léčby vyrovnaný antihypertenzní účinek. Ve srovnání s hodnotou TK po podání placeba došlo k poklesu až o 15 mm Hg u STK a o 5–9 mm Hg u DTK, snížení bylo patrné i během závěrečných 2 hodin před podáním další dávky léčiv. Velmi uspokojivou hodnotu poměru „trough to peak" (parametr účinnosti během dávkovacího intervalu, tj. poměr mezi účinkem na konci dávkovacího intervalu a na jeho vrcholu) ve výši 90 % potvrdily výsledky další studie s použitím jak 2,5 mg, tak 5 mg bisoprololu v kombinaci s 6,25 mg HCHT [9].

Srovnávací studie

Účinnost kombinace bisoprolol (2,5 mg, 5 mg, 10 mg)/HCHT (6,25 mg) vs. enalapril (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) nebo amlodipin (2,5 mg, 5 mg, 10 mg) byla hodnocena ve dvou srovnávacích studiích [10]. Dávka léčiv byla titrována do dosažení hodnoty DTK ≤≤ 90 mm Hg. Obě studie byly randomizované, dvojitě zaslepené, dávky léčiv byly paralelně zvyšovány, jedna ze studií byla placebem kontrolovaná. Bylo zjištěno statisticky významné snížení DTK po podání kombinace bisoprolol/HCHT v porovnání s placebem (p < 0,001), enalaprilem (p < 0,001) a amlodipinem (p = 0,029). Rovněž bylo zjištěno statisticky významné snížení STK po podání kombinace bisoprolol/HCHT v porovnání s placebem (p < 0,001) nebo enalaprilem (p = 0,003), nikoli v porovnání s amlodipinem (tab. 1).

 Z celkového počtu pacientů dostávajících kombinaci bisoprolol/HCHT byly dvě nejnižší dávky postačující k dosažení a udržení cílové hodnoty DTK u 49 % pacientů v porovnání s 30 % pacientů dostávajících amlodipin a 26 % pacientů dostávajících enalapril.

Srovnání kombinace bisoprolol/HCHT s losartanem provedl Papademetriou a kol. [11] u pacientů s mírnou až středně závažnou hypertenzí. Dávky léčiv byly opět titrovány, v kombinaci bisoprolol/HCHT (2,5 mg/ 6,25 mg) byla zvýšena dávka bisoprololu na 5 mg a u srovnávaného losartanu došlo ke zvýšení dávky z 50 mg na 100 mg. Kontroly krevního tlaku bylo dosaženo dle hodnotícího kritéria DTK < 90 mm Hg u 71 % pacientů léčených kombinací bisoprolol/HCHT ve srovnání s 29 % pacientů léčených samotným losartanem. Vyšší účinnost kombinace bisoprolol/HCHT byla zaznamenána i metodou 24hodinového monitorování TK.

Podávání kombinace bisoprolol/HCHT starším pacientům

Na základě studií provedených s kombinací bisoprolol/HCHT bylo možné hodnotit retrospektivní analýzou 1059 pacientů, kteří byli rozděleni podle věku na pacienty mladší než 60 let (2/3 hodnocených) a starší než 60 let (1/3 hodnocených) [12]. Účinnost sledované kombinace léčiv byla ve smyslu poklesu TK stejná v obou věkových skupinách, a to jak při použití kritéria kauzálního TK, tak při hodnocení metodou 24hodinového monitorování TK. V jiné studii [13] byla srovnána kombinace bisoprolol/HCTH (2,5 mg/6,25 mg) s 5 mg amlodipinu v léčbě pacientů starších 60 let s izolovanou systolickou hypertenzí. Po dvou až čtyřtýdenní periodě užívání placeba byla pacientům podávána kombinace bisoprolol/HCHT nebo samotný amlodipin vždy jednou denně po dobu 12 týdnů. Byl zaznamenán uspokojivý pokles hodnot TK měřených na konci dávkovacího intervalu, který představoval zhruba -20/-4,5 mm Hg při léčbě kombinací bisoprolol/HCHT a -19,6/-2,4 mm Hg při monoterapii amlodipinem. Studie prokázala srovnatelnou účinnost léčby kombinací bisoprolol/HCHT a monoterapie amlodipinem. Dle výsledků výše uvedené studie je podávání nízkodávkované kombinace bisoprolol/HCHT (2,5 mg/6,25 mg) vhodnou alternativou pro léčbu systolické hypertenze u starších pacientů.

Bezpečnost podávání

Ve všech shora citovaných studiích, které byly ve většině případů provedeny jako studie srovnávací, se výskyt nežádoucích účinků po podání kombinace bisoprolol/HCHT nelišil od výskytu nežádoucích účinků po podání placeba nebo výrazně nepřevyšoval výskyt nežádoucích účinků provázejících léčbu srovnávanými léčivy. Např. v multifaktoriální studii, do které bylo zařazeno 547 pacientů, se vyskytly nezávažné nežádoucí účinky (bolest hlavy, slabost, točení hlavy) u 2 % pacientů jak po podání placeba, tak po aktivní léčbě kombinací bisoprolol/HCHT.

Výskyt hypokalémie je jedním z parametrů, který určuje výhodnost či nevýhodnost podávání diuretika. Hypokalémie byla ve studii DeQuattra a kol. [14] zaznamenána u 0 % pacientů po podání placeba, u 0,7 % pacientů po podání kombinačního přípravku s obsahem bisoprololu 5 mg a HCHT 6,25 mg a u 6,5 % pacientů po podání samotného HCHT v dávce 25 mg.

Metabolický účinek nebyl po podání kombinačního přípravku zaznamenán. Hladina glukózy se nelišila od placeba a podobně hladina LDL cholesterolu se po léčbě neměnila.

Závěr

Fixní kombinace nízkodávkovaných antihypertenziv dává obecný předpoklad částečného řešení problému účinnost vs. nežádoucí účinky. Titrace jednoho antihypertenziva do účinné antihypertenzní dávky je z hlediska možného výskytu nežádoucích účinků rizikovější než použití dvou látek v kombinaci. Použitím kombinačního přípravku poskytujeme pacientovi také určité pohodlí, což může podpořit adherenci k léčbě. Od odmítání kombinačních přípravků na počátku 90. let se obrátila pozornost k využití jejich předností, zejména při zahájení terapie u pacientů, kde je zájem na rychlém nástupu účinku, jak uvádějí např. americká doporučení pro prevenci a léčbu hypertenze [2].

Na našem trhu jsou v současnosti také přípravky s obsahem HCHT v kombinaci s látkami z jiných skupin, např. s enalaprilem či losartanem. Na rozdíl od nich existují s léčbou kombinací b-blokátor/diuretikum nejdelší zkušenosti a účelnost podání kombinace b-blokátor/diuretikum byla  potvrzena v řadě velkých studií. b-blokátor se objevuje jako lék volby ve všech indikacích léčby hypertenze s výjimkou klasických kontraindikací bronchiální obstrukce a poruch převodu A–V uzlu. Diuretikum bylo základem terapie ve všech studiích s náročnými end-pointy.

Bisoprolol je vysoce selektivní b₁-blokátor, převaha blokády b₁-receptorů nad blokádou b₂-receptorů je např. větší než u metoprololu [15]. Bisoprolol má navíc mezi ostatními b-blokátory specifické postavení. Na základě výsledků studie CIBIS II [5] se stal bisoprolol jedním ze tří b-blokátorů, jejichž použití je indikačně rozšířeno i na srdeční selhání. Možnost použít b-blokátory při srdečním selhání představuje jeden z nejvýznamnějších poznatků kardiovaskulární terapie posledních let. Neléčená hypertenze přechází do srdečního selhání a bisoprolol (s prokázaným ochranným účinkem) lze použít už v době před manifestací symptomů srdečního selhání. Svým způsobem se tak odlišuje kombinační přípravek obsahující bisoprolol/HCHT od ostatních kombinačních přípravků s HCHT. Studie CIBIS III [6] navíc prokázala u pacientů se srdečním selháním významnou redukci náhlých smrtí během prvých 6 měsíců léčby ve srovnání s enalaprilem.

Vedle výhod nízkodávkovaného kombinačního přípravku s obsahem bisoprololu a HCHT, jimiž jsou lepší adherence k léčbě, dobrá snášenlivost a přednosti použitého bisoprololu, lze očekávat, že při jednoduchosti podání pomůže tento kombinační přípravek odstraňovat zdráhavost lékařů dosahovat cílových hodnot krevního tlaku.