Mají disociativní anestetika neuroprotektivní, nebo neurotoxický účinek?

Účinná možnost ochrany centrální nervové soustavy (CNS) před akutním poškozením (cévní mozková příhoda, trauma, status epilepticus) nebo chronickým neurodegenerativním onemocněním (amyotrofická laterální skleróza, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, Alzheimerova nemoc) by měla mimořádně významný sociální dosah. Po mnoho let platilo, že léčení těchto stavů je beznadějné. Objev, že glutamát, hlavní excitační neurotransmiter v CNS savců, má neurotoxické účinky a že hraje hlavní roli v buněčné smrti neuronů, otevřel zcela nové cesty výzkumu. Pozornost se zaměřila především na farmaka, která blokují glutamátový receptor, zvláště jeho subtyp NMDA-receptor (N-methyl-D-aspartátový receptor). Mezi tato farmaka patří disociativní anestetika, známá již několik desítek let. Zároveň však blokáda NMDA-receptoru disociativními anestetiky vede k psychomimetickým účinkům. Farmakologický průmysl se proto snaží syntetizovat farmaka s optimální neuro- protekcí a minimálními nežádoucími účinky.

Již v roce 1986 pozoroval Weiss [1], že mozkové neurony vystavené hypoxii jsou chráněny po aplikaci ketaminu. Neuroprotektivní nebo dokonce neuroregenerativní účinek pravotočivého izomeru ketaminu nalezl Himmelseher a kol. (1995) ve studii na neuronech hippocampu [2]. Účinek racemátu byl zřetelně menší. Hoffmann a kol. (1992) nalezli ve studii na potkanech s neúplnou mozkovou ischémií po infuzi ketaminu racemátu v dávce 1–1,5 mg/kg/ min. výrazné snížení plazmatických koncentrací adrenalinu a noradrenalinu [3]. Tito potkani měli lepší neurologické skóre než kontrolní skupina. Také v dalších studiích bylo nalezeno zmenšení mozkového infarktu a zlepšení neurologického skóre podáním ketaminu po traumatu lebky. Werner a kol. (1997) vyšetřovali účinek pravotočivého izomeru ketaminu ve srovnání s anestezií kombinací fentanylu s oxidem dusným na modelu potkana [4]. Třetí den po třicetiminutové mozkové ischémii a následující reperfuzi testovali neurologický deficit. Nízkodávkovaný pravotočivý izomer ketaminu 0,25 mg/kg bránil neurologickému defektu, tento účinek se ještě prohloubil zvýšením dávky na dvojnásobek. Po vyhodnocení četných studií na zvířatech vyvozuje Jantzen (1994) závěry o možných mechanismech neuroprotektivního účinku [5]:

– blokáda NMDA-receptoru,

– snížení volných radikálů,

– ‑sympatolytický účinek na mozkové cévy během ischémie.

Na druhé straně máme již z konce 80. let zprávy o neurotoxických účincích disociativních anestetik. V roce 1989 Olney a kol. zkoumali vliv disociativních anestetik (phencyclidin, tiletamin, ketamin) na mozkovou ischémii u potkana [7]. Zjistili, že phencyclidin v dávce 0,5–5 mg/kg s.c., tiletamin v dávce 10–20 mg/kg s.c. nebo ketamin v dávce 40 mg/kg s.c. způsobily vakuolizaci neuronů v cingulu a v oblasti retrosplenia (dále PC/RSC). Její výskyt byl v přímém vztahu k potenci disociativního anestetika a k jeho dávce, tzn., že nejvíce se vyskytovala po aplikaci phencyclidinu. Tyto změny se projevují především zduřením endoplazmatického retikula a mitochondrií a celkový vzhled postiženého neuronu je vakuolizován. Vakuoly vznikají za 2–4 hodiny po jednotlivé dávce NMDA-antagonisty a vymizí průměrně za 12–16 hodin po aplikaci farmak. Jestliže však aplikujeme nejsilnější disociativní anestetikum phencyclidin ve vyšší dávce nebo opakujeme podání malých dávek po několik dní, způsobíme ireverzibilní neurodegeneraci neuronů v několika kortikolimbických oblastech mozku včetně PC/RSC. Tyto nálezy jasně ukazují, že tíže patologické reakce a její reverzibilita závisí na tom, jak dlouho je udržována blokáda NMDA-receptoru. Později bylo prokázáno, že také oxid dusný v mozku dospělých potkanů, zejména v oblasti PC/RSC působí masivní poškození neuronů s tvorbou vakuol. V pokusech na zvířatech bylo dále prokázáno, že se neurotoxické účinky oxidu dusného a ketaminu potencují již při nízkých dávkách obou farmak. Jiné inhalační anestetikum xenon také blokuje NMDA-receptory. Překvapivě však nemá neurotoxické účinky jako mají NMDA-antagonisté a je schopen dokonce chránit před potenciální neurotoxicitou navozenou ketaminem. Phencyclidin byl používán v humánní medicíně koncem 50. a začátkem 60. let 20. století a pro vysoký výskyt psychotických reakcí bylo od jeho užívání zcela upuštěno [6]. Při chronickém užívání phencyclidinu narkomany dochází ke vzniku schizofrenních psychóz. Je nepochybné, že se na těchto psychických reakcích podílejí i patomorfologické změny neuronů.

To potvrzují i nálezy Taylora (1985) u zvířat [8]. Pozoroval, že opakované imobilizace medvědů barribalů (Ursus americanus) phencyclidinem vedly k jejich povahovým změnám, takže se stávali agresivními. Tiletamin, další disociativní anestetikum používané ve veterinární medicíně, způsobuje již menší výskyt těchto změn neuronů, a to pouze ve vyšších dávkách. Je však možné, že vzácně se vyskytující protrahované účinky ketaminu na psychiku člověka jsou také způsobeny patomorfologickými změnami neuronů.

V 80. letech 20. století bylo objeveno, že disociativní anestetika phencyclidin a ketamin se vážou na NMDA-receptory, které jsou jedním ze subtypů glutamátových receptorů. Glutamát je hlavní neuroexcitační transmiter v CNS savců a má neurotoxické účinky. Existuje již řada důkazů o tom, že triggerovým mechanismem způsobuje smrt neuronů. K té dochází při hypoxii/ischémii, status epilepticus, hypoglykémii nebo traumatu CNS. A právě potenciální neuroprotektivní účinek mají ta farmaka, která tyto receptory blokují.

Bylo zjištěno, že některá farmaka chrání proti neurotoxickým účinkům NMDA-antagonistů. Jsou to především farmaka blokující přenos v muskarinových cholinergních receptorech, dále látky usnadňující přenos v GABA-, serotonergních a a₂-adrenergních receptorech. Na základě těchto pozorování bylo prokázáno, že NMDA-antagonisté působí reverzibilní poškození cerebrokortikálních neuronů dezinhibičním mechanismem. Glutamát je vedle svého excitačního účinku hlavním regulátorem inhibičního tonu v CNS. Reguluje inhibiční tonus tonickou stimulací NMDA-receptorů na inhibičních neuronech. Tímto způsobem glutamát, který působí na NMDA-receptorech GABAergních a nora drenergních neuronů, udržuje tonickou inhibici hlavních dvou excitačních vstupů do PC/RS kortikálních neuronů. Jeden excitační vstup je cholinergní a inervuje muskarinový receptor, druhý je glutaminergní a inervuje AMPA/KA-receptor. Když jsou blokovány NMDA-receptory, glutamát selhává při řízení těchto inhibičních neuronů, a tím dochází k dezinhibici obou excitačních cest a k jejich hyperaktivitě. To má za následek excesivní neurotoxickou stimulaci a poškození PC/RS-neuronů. V souladu s touto dezinhibicí způsobují GABAergní farmaka, která upravují tonus GABA (např. barbituráty, benzodiazepiny, inhalační anestetika, propofol), antimuskarinová farmaka (např. scopolamin, atropin), která blokují muskarinové receptory, a a₂-adrenergní agonisté (clonidin, xylazin), která zabraňují excesivnímu uvolnění acetylcholinové aktivity, potlačení neurotoxických účinků NMDA-antagonistů [9]. Takže to, co začíná jako potenciální neuroprotektivní účinek na NMDA-receptorech neuronů v určitých oblastech CNS, může vést k excitotoxicitě hyperstimulací v jiných oblastech CNS. Paradoxně to značí, že mozek dospělého potkana může současně utrpět poškození neuronů jak v důsledku hyperaktivity, tak i hypoaktivity glutamátových NMDA-receptorů.

Výzkum dále potvrdil v mikrodialyzačních studiích, že ketamin u dospělých potkanů způsobuje trojnásobné zvýšení acetylcholinu v PC/RSC. Toto zvýšené uvolňování acetylcholinu je redukováno podáním GABA-agonisty pentobarbitalu, který je podán současně s ketaminem. Také v mozkové kůře dospělého potkana dochází k uvolnění acetylcholinu NMDA-antagonistou oxidem dusným. Naopak GABA-mimetická anestetika isofluran a sevofluran snižují vylučování acetylcholinu. Mikrodialyzační studie také prokázaly, že vylučování acetylcholinu je značně redukováno při současném podání ketaminu a -a₂-agonistů. Cerebrokortikální neurotoxický účinek NMDA-antagonistů je výrazně závislý na věku. Zatímco dospělá zvířata jsou vysoce citlivá, mláďata jsou necitlivá. Phencyclidin ani ve velmi vysokých dávkách nevyvolal tvorbu vakuol u nezralých potkanů mladších 45 dnů. V tomto věku je reakce mírná, ale se stoupajícím věkem roste intenzita, která dosáhne svého vrcholu teprve ve 120. dni věku.

Již více než 30 let je známo, že phencyclidin a ketamin mají psychomimetické účinky. Krátce po zavedení phencyclidinu do klinické praxe musel být stažen jako celkové anestetikum pro své výrazné a často prolongované psychomimetické účinky. Psychomimetické reakce spojené s ketaminovou anestezií popisované jako akutní reakce byly méně vyznačeny, měly kratší trvání a bylo je možno zmírnit současným podáním benzodiazepinů a barbiturátů. Proto tyto nežádoucí účinky ketaminu byly označeny jako nežádoucí, ale ovlivnitelné. Klinická pozorování potvrdila, že dospělí jsou více citliví na výskyt psychomimetických reakcí než děti. Výsledkem toho byla tendence používat ketamin častěji v pediatrii než u dospělých. Mechanismus psychomimetických účinků disociativních anestetik není plně prozkoumán. Je však jasné, že k nim dochází po interakci s NMDA-receptory. Bylo prokázáno, že kognitivní nebo psychické poruchy mohou být odstraněny současným podáním inhibitoru uvolňování glutamátu lamotriginu nebo podáním a₂-agonistů, např. dexmedetomidinu.

Bylo opakovaně zjištěno, že podání GABA-mimetických látek – benzodiazepinů, barbiturátů, isofluranu nebo propofolu – je prevencí neurotoxických nežádoucích účinků NMDA-antagonistů. Tato farmaka také potlačují psychomimetické nežádoucí účinky po podání ketaminu. Neurotoxické nežádoucí účinky u potkana jsou výsledkem dezinhibice a mohou být odstraněny, jestliže je inhibice obnovena podáním GABA-mimetických farmak nebo jestliže zabráníme excesivnímu uvolnění acetylcholinu nebo glutamátu v mozkové kůře preventivním podáním a₂-agonistů nebo inhibitorem uvolnění glutamátu.

Pro klinickou praxi z toho vyplývá, že ketamin je lépe aplikovat ve spojení s midazolamem nebo a₂-agonisty. Jen tak můžeme zabránit případnému výskytu neurotoxických účinků ketaminu a může se projevit jeho neuroprotektivní potenciál. Zdá se, že pravotočivý izomer ketaminu má v tomto ohledu o něco výhodnější účinky. Ketamin však stále zůstává hodnotným anestetikem, zejména v akutní medicíně, medicíně katastrof a u neošetřitelných osob. V poslední době se rozšiřuje paleta jeho použití, např. při chronické bolesti a při navození tzv. preemptivní analgezie. Ketamin je zároveň ukázkou toho, jakými složitými cestami probíhá výzkum jeho farmakologických účinků a jak často se setkáváme s protichůdnými názory. To se týká kromě neuroprotektivního i jeho potenciálního antiepileptického účinku. Přes tyto námitky zůstává ketamin zcela unikátním anestetikem, nejen v klinické praxi, ale i při výzkumu činnosti našeho mozku.

Práce vznikla s podporou grantu NR/ 8508-3.