Mechanismy opioidy indukované hyperalgezie

Podání opioidu muže zpusobit neočekávané zvýšení senzitivity k bolesti, a to jak u zvířat, tak u člověka. Akutní podání opioidu vede nejprve k analgezii, která je následována periodou zvýšené senzibility k bolesti. Protrahované nebo opakované podání opioidu vede k zvýšení senzitivity na bolest již v pruběhu jejich aplikace. Mechanismus tohoto jevu je postupně objasňován. V současnosti existují dukazy, že opioidy mají trofický účinek, jehož výsledkem je upregulace molekul zvyšujících bolest. Podávání morfinu vede k upregulaci exprese excitačního neurotransmiteru kalcitoninu genově příbuzného peptidu (CGRP) a substance P v primárním aferentním neuronu a receptoru pro neurokinin (NK-1) – receptor, který váže substanci P v neuronech zadních rohu míšních.

Podání opioidu muže zpusobit neočekávané zvýšení senzitivity k bolesti, a to jak u zvířat, tak u člověka.

Akutní podání opioidu vede nejprve k analgezii, která je následována periodou zvýšené senzibility k bolesti. Protrahované nebo opakované podání opioidu vede k zvýšení senzitivity na bolest již v pruběhu jejich aplikace. Mechanismus tohoto jevu je postupně objasňován. V současnosti existují dukazy, že opioidy mají trofický účinek, jehož výsledkem je upregulace molekul zvyšujících bolest. Podávání morfinu vede k upregulaci exprese excitačního neurotransmiteru kalcitoninu genově příbuzného peptidu (CGRP) a substance P v primárním aferentním neuronu a receptoru pro neurokinin (NK-1) – receptor, který váže substanci P v neuronech zadních rohu míšních.

Míšní aplikace antagonistu NK-1 receptoru nebo antagonistu NMDA receptoru redukuje opioidy indukovanou senzibilizaci na bolest. To je dukazem toho, že zvýšení syntézy a  uvolnění excitačních neurotransmiteru a upregulace NK-1 receptoru muže přispět ke zvýšení senzitivity na bolest.

Opioidy navozené zvýšení senzitivity na bolest vyžaduje aktivitu facilitačního systému, který sestupuje z mozkového kmene na úroveň míchy. Taktilní a termální hypersenzitivita navozená subkutánním podáním morfinu muže být redukována mikroinjekcí lidocainu do rostrální části ventromediální míchy nebo lézí facilitačních cest sestupujících z míchy receptor selektivním toxinem nebo oboustrannou lézí spinálního dorzolaterálnního provazce. Subkutánní aplikace morfinu vede ke zvýšení dynorfinu v dorzální míše, intratekálním podáním antiséra dynorfinu blokujeme morfinem indukovanou hypersenzitivitu. Opioidy navozenou hypersenzitivitu na bolest nepozorujeme u knockoutovaných myší s chybějícím prodynorfinem. Zvýšení hladiny dynorfinu v míše tedy hraje duležitou roli v produkci senzorické hypersenzitivity opioidu. Kapsaicin vede k uvolnění kalcitoninu podobného peptidu z aferentních vláken míchy, a to se ještě zvyšuje předchozím podáním morfinu.

Uvolnění excitačních neurotransmiteru je závislé na intaktních descendentních facilitačních systémech a na účincích míšního dynorfinu. Tyto nálezy dokazují, že morfin aktivuje descendentní facilitační systém, vedoucí ke zvýšení míšního dynorfinu a ke zvýšenému uvolňování excitačních neurotransmiteru z míchy, a tím k facilitaci míšní neurotransmise pro bolestivé signály.

Zvýšení bolesti pak vede ke zvýšené potřebě opioidu a ke zvýšení senzitivity na bolest. Opioidy indukovaná senzibilizace na bolest vede k vývoji opioidní tolerance. Experimentální farmakologie ukázala rozdílný výskyt senzitivity na opioidy a rozdílný vývoj tolerance na ně.

Výsledky získané v laboratoři mají také klinické koreláty. U 750 pacientu, kteří dostávali chronicky perispinálně morfin, došlo k vývoji hypersenzitivity na bolest. Tato bolest byla odlišná od puvodní, pro kterou byly opioidy podávány. O vývoji akutní tolerance a hyperalgezie jsou již některé klinické studie. Vinik a Kissin [5] měřili u dobrovolníku vývoj tolerance k analgetickému účinku infuze remifentanilu při mechanické (bolestivý tlak) a termální (ledová voda) stimulaci a zjistili rozvoj tolerance již během několika hodin. Tyto nálezy svědčí o tom, že akutní tolerance na opioidy se muže vyvinout již během operace nebo pooperačně při léčení bolesti. Předoperační a intraoperační podání fentanylu ve vyšších dávkách 15 mg/kg spolu se 100 mg/h po dobu 2–3 hodin vedlo ke zvýšení dávky fentanylu po operaci u pacientem kontrolované analgezie (PCA) až o 50 % ve srovnání se skupinou pacientu, kteří dostali předoperačně pouze malou dávku fentanylu (1 mg/kg). Guignart a kol. [1] srovnávali dvě skupiny pacientu s rychlou (0,3 mg/kg/min.) a pomalou (0,1 mg/kg/ min.) infuzí remifentanilu během chirurgického výkonu a zjistili, že ve skupině s rychlou infuzí remifentanilu bylo pooperační skóre bolesti významně vyšší a spotřeba morfinu během prvních 24 hodin po operaci (pooperační titrace následovaná PCA) byla téměř 2x vyšší než u pomalejší rychlosti remifentanilu. Je také uváděno, že pacienti, kteří dostanou více morfinu během počátečního období po operaci, mají vyšší spotřebu opioidu k redukci bolesti po tomto období.

Porozumění mechanismu vzniku hypersenzitivity na bolest pomuže k vývoji terapeutických opatření, která by preventivně pusobila proti hypersenzitivitě a vývoji tolerance na opioidy. Jedním z účinných farmak v tomto ohledu je antagonista NMDA receptoru ketamin. Ve velmi nízkých dávkách redukuje vznik hypersenzitivity a vývoj tolerance na opioidy. Dalším kandidátem je oxid dusný, který rovněž blokuje NMDA receptor [3].

V experimentech s laboratorními potkany bylo prokázáno, že fentanyl má akutní analgetický účinek (hodiny), následovaný hyperalgezií (dny). Simonet a kol. [4] pozorovali, že etologický stres u potkana (změny prostředí a osvětlení) vede k analgezii u naivních potkanu, ale pozorovali hyperalgezii u jedincu s předchozí zkušeností bolesti (zánět nebo incize). Tento fenomén je výrazně zvýšen u potkanu, kteří byli předtím ošetřeni fentanylem k utlumení bolesti. Opakování tohoto nenociceptivního stresu indukuje progresivní zvýšení hyperalgezie, a to prokazuje, že tento fenomén muže přispět k vývoji chronizace bolesti. Nová farmaka musí mít tedy nejen analgetický účinek, ale také účinek antihypersenzitivní.

CNS syntetizuje a uvolňuje neuropeptidy jako cholecystokinin, nociceptin a neuropeptid FF, které cestou specifických receptoru vedou ke snížení analgetických účinku endogenních a exogenních opioidu. V budoucnosti musíme syntetizovat antagonisty těchto neuropeptidu. Zbývá vysvětlit, jaký smysl má tato opioidy indukovaná hyperalgezie z evolučního hlediska.

Bolest je motivační proces zahrnující koordinovaný soubor změn chování , které slouží k tomu, abychom si zapamatovali nebezpečí. Některé zpusoby chování jsou přitom facilitovány a některé inhibovány. V tomto ohledu je citlivost na bolest výsledkem rovnováhy mezi aktivitou inhibičních (antinociceptivních) a facilitačních (pronociceptivních) okruhu v CNS s ohledem na zevní prostředí. Z pohledu adaptace tato hypotéza soudí, že hypersenzitivita na bolest je normálním dějem, který následuje po defenzivní analgezii spojené s aktivitou endogenního antinociceptivního systému, jako je opioidní. Proto následná hyperalgezie po podání exogenních opioidu je normálním jevem, a ne patologií. Posunem v citlivosti na bolest mužeme vysvětlit některé aspekty vzniku tolerance na analgetické účinky opioidu a podpořit myšlenku, že opioidy mohou usnadnit vývoj chronické bolesti rezistentní k opioidum.