Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Melatonin a léčba nespavosti

9 minut čtení 20. 4. 2009 Doc. MUDr. Ján Praško, CSc Vyšlo v titulu Remedia

Melatonin, hormon produkovaný epifýzou v nočních hodinách, se u člověka uplatňuje jako časovač biologických rytmů a jako signál, který ohlašuje příchod spánku. Změněná úroveň sekrece a hladiny melatoninu byla zjištěna u různých psychiatrických poruch, jako je unipolární a bipolární deprese, sezonní afektivní porucha, bulimie, anorexie, panická porucha a obsedantně-kompulzivní porucha. Nízké hladiny melatoninu byly rovněž pozorovány u pacientů se schizofrenií. Se stoupajícím věkem produkce melatoninu klesá a zvyšuje se prevalence spánkových poruch, zejména nespavosti. V souvislosti s diagnostikou a terapií spánkových obtíží bývá jako dominující syndrom stále častěji popisován pocit nedostatečného osvěžení (vnímání nízké kvality spánku) a následně snížená aktivita ve dne. Melatonin může být užitečnou léčivou látkou v terapii poruch cirkadiánních rytmů, jako je syndrom změny časových pásem (jet-lag syndrome), zkracuje latenci usnutí a zároveň zlepšuje délku a kvalitu spánku. Melatonin může být rovněž využit jako krátkodobé hypnotikum u schizofrenních pacientů s nespavostí. Nízká produkce a sekrece melatoninu v noci byla prokázána u starších osob trpících nespavostí a jeho podávání se osvědčilo při léčbě spánkových obtíží u těchto pacientů. Ve srovnání s běžně předepisovanými látkami ze skupiny hypnotik, jako jsou benzodiazepiny a “Z” hypnotika (zolpidem, zopiklon), má melatonin několik klinicky významných předností, jednak nezpůsobuje ranní otupělost ani syndrom z odnětí, jednak není návykový.

Hlavním rysem cirkadiánních rytmů je, že přetrvávají i bez přítomnosti časových podnětů, takže nejsou jen pasivně vynuceny 24hodinovými cykly prostředí. Cirkadiánní rytmy mají přibližně 24hodinovou periodu (u člověka 24,18 hod.) a běžně je na 24hodinový rytmus upravuje cyklus světlo-tma. Místem primárního cirkadiánního oscilátoru je suprachiasmatické jádro hypotalamu (SCN). Tyto vnitřní hodiny řídí mnoho rytmů, včetně rytmu chování, tělesné teploty, spánku, stravování, pití a hormonálních hladin. Jedním z těchto cirkadiánně regulovaných hormonů je melatonin.

Melatonin
Lerner a spolupracovníci v 50. letech izolovali z epifýzy substanci N-acetyl-5-methoxytryptamin, kterou pojmenovali melatonin. Melatonin vykazuje výrazný denní rytmus s nočními hladinami 10–100krát vyššími, než jsou hladiny denní [1]. V přirozených podmínkách dochází k vzestupu jeho hladin krátce po začátku periody tmy, vzestup vrcholí kolem 2.–4. hodiny ranní a pokles nastává krátce před jejím koncem (graf 1). Sekrece melatoninu je ve svých parametrech geneticky determinována. Za dlouhých fotoperiod je křivka širší, za krátkých užší. Podle délky fotoperiody nebo délky infuze melatoninu lze u řady laboratorních zvířat měnit sezonní chování. Melatonin přináší informaci o délce tmavé i světelné části dne a tímto ovlivňuje reprodukční funkce u savců. Melatonin také dává zpětnou vazbu vnitřním hodinám a může sloužit jako setrvačník při změně světelného režimu. Dále má melatonin hypnotický efekt u člověka, naproti tomu u nočních zvířat zvyšuje úroveň bdělosti. Aktivita melatoninu na receptorech MT1, MT2 a MT3 přispívá u člověka k procesům podporujícím spánek, protože tyto receptory se podílejí na regulaci cirkadiánního rytmu a spánku. Místa s vysokou vazebnou afinitou pro melatonin byla zjištěna v suprachiasmatickém jádře, v eminentia mediana a v chorioidálním plexu na kaudálním konci čtvrté komory. Dvě další místa byla nalezena mimo mozek – v přední hypofýze a v retině. K sekreci melatoninu z epifýzy dochází především na základě světelných podnětů (obr. 1).
Na cirkadiánní rytmus hladin melatoninu mohou mít vliv mnohé faktory: světelný režim, věk, léčiva, jako jsou a-adrenergní blokátory, perorální kontraceptiva apod. Tento rytmus je však relativně neovlivnitelný cyklem spánek-bdění a stresovými vlivy. Ve stáří dochází k progresivnímu poklesu produkce epifyzárního enzymu N-acetyl-transferázy (NAT), z čehož rezultuje pokles hladin melatoninu. Objevují se pak poruchy v cirkadiánních rytmech, zejména ve spánku, který se vlivem nízké hladiny melatoninu stává lehkým a nedostatečným a v důsledku krátké sekrece melatoninu je doba spánku zkrácena. Sharma a kol. [2] zkoumali vztah hladin melatoninu a věku. Průměrné hladiny melatoninu s věkem signifikantně klesají (rovněž hladiny kortizolu). Akrofáze* melatoninu s věkem vykazovaly fázové zpoždění, zatímco akrofáze kortizolu měly fázový předstih.
Kliknutím obrázek zvětšíte
Kliknutím obrázek zvětšíte
Melatonin a spánek
Melatonin má dva podstatné vlivy na spánek: nepřímý vliv přes posilování cirkadiánních rytmů a přímý hypnotický účinek. Nepřímá role spočívá v tom, že melatonin zesiluje cirkadiánní rytmy [3], zejména cyklus spánek-bdění, a tak nepřímo podporuje spánek [4]. Může posunout začátek spánku synchronizujícím účinkem na vnitřní hodiny. Podání melatoninu večer vede k fázovému předstihu spánku u pacientů se syndromem opožděné spánkové fáze a synchronizuje spánek s cyklem den-noc u nevidoucích [5, 6]. Přímý vliv exogenně podaného melatoninu se projeví mírně hypnotickým účinkem, když je podán během dne [7]. Přímý hypnotický vliv se projevuje daleko více v noci než během dne.
Protože noční hladiny melatoninu klesají s věkem (graf 2) [8], je pravděpodobné, že náhrada melatoninu může sloužit jako nástroj léčebného účinku a zlepšovat kvalitu spánku u pacientů s primární insomnií, zejména ve věku nad 55 let. Ve středním věku a u starších osob jsou hladiny 6-sulfatoxymelatoninu, hlavního metabolitu melatoninu, v moči významně nižší u nespavců než u osob, které spí bez problémů [9, 10].
Kliknutím obrázek zvětšíte
Melatonin v léčbě primární insomnie
Některé starší studie ukázaly dobrý léčebný účinek melatoninu [11–16], jiné ho nenalezly [17–19]. Výsledky byly rozporuplné patrně kvůli malým počtům pacientů v jednotlivých studiích. V novější rozsáhlejší studii zkoumali Leger a kol. [20] výdej hlavního metabolitu melatoninu 6-sulfatoxy-melatoninu u 517 pacientů starších 55 let trpících nespavostí. U 372 pacientů sledovali autoři změnu, ke které dojde po 3týdenní léčbě melatoninem s prodlouženým uvolňováním po předchozím podávání placeba (2 týdny). Autoři porovnávali nález s kontrolní skupinou osob stejného věku (n = 29) a s mladšími zdravými dobrovolníky (n = 30). Výdej 6-sulfatoxymelatoninu byl významně nižší u pacientů s nespavostí než u kontrolní skupiny a než u mladších jedinců. Asi 30 % pacientů mělo hladiny velmi nízké a právě tito pacienti nejlépe odpovídali na léčbu melatoninem. V další velké studii [21] byla hodnocena účinnost a bezpečnost melatoninu s prodlouženým uvolňováním (2 mg) u 354 pacientů starších 55 let s primární insomnií. Studie měla dvojitě slepý design kontrolovaný placebem. Po dvoutýdenní jednoduše zaslepené části s podáváním placeba následovala dvojitě slepá třítýdenní část, kdy placebo nebo melatonin dostával pacient 2 hodiny před spaním. Melatonin byl účinnější ve zlepšení kvality spánku i v dosažení vyšší ranní bdělosti, došlo k výraznějšímu zkrácení spánkové latence i ke zlepšení kvality života. Lemoine a kol. [22] hodnotili účinek 3týdenního podávání melatoninu s prodlouženým uvolňováním oproti účinku placeba v multicentrické, randomizované studii kontrolované placebem, která zahrnula 170 pacientů starších 55 let s primární insomnií. Podávání melatoninu vedlo na rozdíl od podávání placeba k významnému zlepšení kvality spánku a ranní bdělosti. Po ukončení léčby se neobjevil syndrom z odnětí.

Melatonin a nespavost při přeletech přes časová pásma
Studie zaměřené na syndrom jet-lag dokládají význam použití melatoninu v cirkadiánních poruchách spánku [23]. První studie Arendtové a kol. [24] ukázala, že podávání 5 mg melatoninu 3 dny před odletem (v čase spánku v destinaci), v den odletu a 2 dny po příletu odstranilo jet-lag syndrom při přeletu přes 8 časových pásem ze San Franciska do Londýna. Následně Arendtová a Aldhous [25] studovali 52 osob cestujících z Londýna do Austrálie a zpět. Podávání 5 mg melatoninu bylo účinnější než podávání placeba. Petrie a kol. [26] hodnotili účinek melatoninu u posádek létajících mezi Aucklandem na Novém Zélandu a Londýnem, což je 12 časových zón. Posádky udávaly, že jet-lag syndrom je závažnější při letu z Londýna do Aucklandu. Podávání melatoninu jim pomohlo obtíže významně zmírnit. Comperatore a kol. [27] zkoumali účinek melatoninu na kognitivní funkce u posádek cestujících z centrální části USA na Střední východ. Podávání melatoninu (v dávce 10 mg) se řídilo podle podobného protokolu, jako zvolila Arendtová [24]. Kognitivní testy byly provedeny 4 dny před odletem a pak denně po dobu 4 dnů. Po podání melatoninu došlo k předstihu času usínání i vstávání a doba spánku se prodloužila. Skupina, která užívala melatonin, dělala významně méně chyb v kognitivních testech než skupina dostávající placebo. Paul a kol. [28] zkoumali vliv melatoninu a zopiklonu na urychlení časného cirkadiánního spánku u posádek vojenských letadel, které přelétávaly z Kanady do Bosny k podpoře kontingentu. V podmínkách kontrolovaných placebem opakovaně měřili u 30 osob vliv melatoninu s prodlouženým uvolňováním (2 mg) a zopiklonu (5 mg). Osoby byly sledovány před misí, v jejím průběhu a po skončení mise digitálními aktigrafy. Po podání melatoninu i zopiklonu usnuli sledovaní rychleji, spali déle a méně často se během spánku probouzeli. Mezi melatoninem a zopiklonem nebyl nalezen rozdíl.

Melatonin a ukončování léčby benzodiazepiny
Garfinkel a kol. [29] použili melatonin s prodlouženým uvolňováním k ukončení léčby benzodiazepiny. Ve dvojitě slepém designu u 26 uživatelů benzodiazepinů podávali 2 mg melatoninu s prodlouženým uvolňováním nebo placebo denně po dobu 6 týdnů. Pacienti byli povzbuzováni, aby snížili dávku benzodiazepinů (jako hypnotik) ve 2. týdnu léčby o 50 %, ve 3. a 4. týdnu o 25 % a aby jejich podávání ukončili v 5. a 6. týdnu. Denně byla hodnocena kvalita spánku a dávka benzodiazepinů. Pacienti, kteří dostávali melatonin, snížili v 6. týdnu léčby dávku benzodiazepinů na 11 %, zatímco skupina dostávající placebo užívala 49 % dávky. U skupiny s melatoninem se navíc zlepšila kvalita spánku.
Vissers a kol. [30] zjišťovali, zda podávání melatoninu může urychlit ukončení léčby benzodiazepiny u pacientů léčených pro chronickou insomnii. Studie probíhala u 9 praktických lékařů v Nizozemsku. Pacienti byli randomizováni k užívání melatoninu nebo placeba. Katamnéza* trvala rok. Přerušení užívání benzodiazepinů bylo kontrolováno analýzou jejich přítomnosti v moči. Pro účast ve studii se rozhodlo 38 z 503 vybraných dlouhodobých uživatelů. Po roce sledování nebyl zaznamenán rozdíl mezi skupinami, v obou skupinách ukončilo užívání benzodiazepinů přibližně 40 % pacientů.

Melatonin a další poruchy spánku
Podávání melatoninu nebo aplikace jasného bílého světla se ukázaly být účinné v léčbě dalších spánkových cirkadiánních poruch, jako je syndrom opožděné spánkové fáze [5, 6, 31], periodické spánkové poruchy u nevidoucích [32] a spánkové poruchy u dětí s poškozením mozku [32–34]. Podáváný melatonin byl navíc shledán užitečným hypnotikem u rezistentních depresí a u tělesně nemocných se spánkovými problémy [35, 36]. Leppämäki a kol. [37] zkoumali účinek melatoninu na spánek, vstávání a na to, jak dobře se cítí jedinci s různým stupněm sezonních a na počasí závislých změn v náladě a chování; 58 dospělých vykazovalo sezonně vázané příznaky subsyndromální sezonní afektivní poruchy. Byli randomizováni buď k léčbě melatoninem (2 mg) s prodlouženým uvolňováním nebo k užívání placeba. Medikaci dostávali vždy před plánovaným časem spánku po dobu 3 týdnů. Podávání melatoninu významně zlepšilo kvalitu spánku i vitalitu a došlo rovněž ke zlepšení v některých doménách kvality života (atypické a somatické příznaky). Nízké hladiny melatoninu byly také zjištěny u pacientů se schizofrenií. Suresh a kol. [38] randomizovali 40 stabilizovaných schizofrenních pacientů trpících iniciální insomnií k léčbě melatoninem (flexibilní dávkování, 3–12 mg na noc) nebo k podávání placeba. Dalších 15 dnů byl hodnocen efekt za dvojitě slepých podmínek. Ve srovnání s placebem melatonin významně zlepšil kvalitu a hloubku nočního spánku, snížil počet nočních probuzení a spánek prodloužil bez toho, aby vyvolával ranní otupělost. V subjektivním hodnocení také snížil délku usínání, zlepšil náladu i denní fungování.
Van der Heijden a kol. [39] zkoumali účinek melatoninu na spánek, chování, kognitivní funkce a kvalitu života u dětí s ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder – hyperaktivita s poruchou pozornosti) a s chronickou večerní insomnií. Do randomizované, dvojitě slepé 4týdenní studie kontrolované placebem zařadili 105 dětí ve věku mezi 6–12 lety, které neužívaly žádnou medikaci. Použili dávky 3 mg a 6 mg melatoninu. Počátek spánku a celkovou dobu spánku stanovili aktigrafem, počátek vzestupu koncentrace melatoninu stanovovali ve slinách. Po podání melatoninu došlo k rychlejšímu usínání, naopak po placebu se usínání prodloužilo. Počátek vzrůstu koncentrace melatoninu se po jeho podání objevil významně dříve, zatímco po podání placeba se opozdil. Celková doba spánku se po melatoninu zvýšila. Účinek na chování, kognici a kvalitu života dětí se však neobjevil.
Asayama a kol. [40] provedli dvojitě slepou studii hodnotící účinek melatoninu na rytmus spánek-bdění, kognitivní a nekognitivní funkce u 20 osob s Alzheimerovou demencí. Melatonin nebo placebo dostávali pacienti 4 týdny každý den ve stejnou dobu (ve 20.30 hodin). Spánek a aktivita byly měřeny aktigrafem týden před podáváním a týden po podávání medikace. Melatonin vedl k významnému prodloužení spánku, snížení aktivity v noci, i když aktivita během dne se nezměnila. Po léčbě melatoninem došlo ke zlepšení kognitivních i nekognitivních funkcí hodnocených škálou ADAS (Alzheimer s Disease Assessment Scale), ovšem nebyl nalezen rozdíl oproti placebu ve škále MMSE (Mini-Mental State Examination). Podobně Dowling a kol. [41] testovali ve dvou pečovatelských domech v San Francisku, zda přidání melatoninu k fototerapii může zvýšit efekt léčby cirkadiánních poruch rytmu odpočinek-aktivita u 50 institucionalizovaných pacientů s Alzheimerovou chorobou. Sledované osoby byly vystaveny 1 hodinu jasnému rannímu světlu od pondělí do pátku po dobu 10 týdnů a večer tito pacienti užívali 5 mg melatoninu (n = 16) nebo placebo (n = 17). Kontrolní osoby (n = 17) byly vystaveny ráno jen běžnému dennímu světlu. Spánkové parametry, denní doba spánku, denní aktivita a poměr denního a nočního spánku i parametry odpočinku a aktivity byly měřeny aktigrafy. Mezi skupinami nebyl zjištěn rozdíl ve spánkových proměnných. Na konci intervence vykazovala skupina s melatoninem a jasným světlem významné zlepšení v denní somnolenci (zkrácení doby denního spánku, zvýšení denní aktivity) i zlepšení poměru spánku ve dne ku spánku v noci. Tato skupina se také výrazně lépe cítila a vykazovala významné zvýšení amplitudy rytmu odpočinek-aktivita. Zdá se, že ranní světlo samotné nezlepší noční spánek, denní bdělost ani úroveň aktivity, ovšem po přidání melatoninu ve večerních hodinách k tomu dochází.

Závěr
Jsou známa další onemocnění – především depresivní poruchy, u nichž jsou zaznamenány snížené hladiny melatoninu [42–44]. Snížená hladina melatoninu může být také důsledkem léčby b-blokátory [45], užívání alkoholu, ibuprofenu a naloxonu [46]. Je otázkou dalšího výzkumu, zda suplementace melatoninem může u těchto stavů pomoci.
Práce byla podpořena projektem MŠMT ČR 1M0517.

* Katamnéza – zjišťování vývoje stavu pacienta v určitém časovém odstupu po léčbě.

Seznam použité literatury

  • [1] Illnerová H, Borbély AA, Wirz-Justice A, Praško J. Circadian rhythmicity: from basic science to clinical approach. Clin Neurophysiol 2000; 53 (suppl): 339–347.
  • [2] Sharma M, Palacios-Bois J, Schwartz G, et al. Circadian rhythms of melatonin and cortisol in aging. Biol Psychiatry 1989; 25: 305–319.
  • [3] Lewy AJ, Ahmed S, Jackson JM, Sack RL. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiol Int 1992; 9: 380–392.
  • [4] Dollins AB, Lynch HJ, Wurtman RJ, et al. Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance. Psychopharmacology 1993; 112: 490–496.
  • [5] Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J, et al. Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet 1991; 337: 1121–1124.
  • [6] Tzischinsky O, Dagan Y, Lavie P. The effects of melatonin on the timing of sleep in patients with delayed sleep phase syndrome; in Touitou Y, Arendt J, Pevet P (eds): Melatonin and the Pineal Gland: From Basic Science to Clinical Application. Amsterdam, Excerpta Medica 1993; 351–354.
  • [7] Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ, et al. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1824–1828.
  • [8] Ferrari E, Magri F, Locatelli M, et al. Chrono-neuroendocrine markers of the aging brain. Aging 1996; 8: 320–327.
  • [9] Lushington K, Lack L, Dawson D. Melatonin production in good and poor elderly sleepers. Sleep 1995; 24A: 168.
  • [10] Hajak G, Rodenbeck A, Staedt J, et al. Nocturnal plasma melatonin levels in patients with primary insomnia. J Pineal Res 1996; 19: 116–122.
  • [11] Petterborg LJ, Thalen BE, Kjellman BF, Wetterberg L. Effect of melatonin replacement on serum hormone rhythms in a patient lacking endogenous melatonin. Brain Res Bull 1991; 27: 181–185.
  • [12] Haimov I, Lavie P, Laudon M, et al. Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs. Sleep 1995; 18: 598–603.
  • [13] Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled release melatonin. Lancet 1995; 346: 541–544.
  • [14] Garfinkel D, Laudon M, Zisapel N. Improvement of sleep quality by controlled-release melatonin in benzodiazepine-treated elderly insomniacs. Arch Gerontol Geriat 1997; 4: 223–231.
  • [15] Wurtman RJ, Zhdanova I. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet 1995; 346: 1491.
  • [16] Van den Heuvel C, Reid K, Dawson D. Effect of atenolol on nocturnal sleep and temperature in young men: reversal by pharmacological doses of melatonin. Psychol Behav 1997; 61: 795–802.
  • [17] Hughes RJ, Sack R, Lewy A. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinical trial of melatonin replacement. Sleep 1998; 21: 52–68.
  • [18] Kripke D, Elliot J, Youngstedt S, Smith J. Melatonin: marvel or marker? Ann Med 1998; 30: 81–87.
  • [19] Youngstedt SD, Kripke DF, Elliott JA. Melatonin excretion is not related to sleep in the elderly. J Pineal Res 1998; 24: 142–145.
  • [20] Leger D, Laudon M, Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy. Am J Med 2004; 116: 91–95.
  • [21] Wade AG, Ford I, Crawford G, et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2597–2605.
  • [22] Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res 2007; 16: 372–380.
  • [23] Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, et al. Jet lag: Therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs. Travel Med Infect Dis 2008; 6: 17–28.
  • [24] Arendt J, Aldhous M, Marks V. Alleviation of jet lag by melatonin: Preliminary results of controlled double blind trial. Br Med J 1986; 292: 1170.
  • [25] Arendt J, Aldhous M. Further evaluation of the treatment of jet-lag by melatonin: A double-blind crossover study. Ann Rev Chronopharmacol 1988; 5: 53–55.
  • [26] Petrie K, Conaglen JV, Thompson L, Chamberlain K. Effect of melatonin on jet lag after long haul flights. BMJ 1989; 298: 705–707.
  • [27] Comperatore CA, Lieberman HR, Kirby AW, et al. Melatonin efficacy in aviation missions requiring rapid deployment and night operations. Aviat Space Environ Med 1996; 67: 520–524.
  • [28] Paul AM, Gray G, Sardana TM, Pigeau RA. Melatonin and zopiclone as facilitators of early circadian sleep in operational air transport crews. Aviat Space and Environ Med 2004; 75: 439–443.
  • [29] Garfinkel D, Zisapel N, Wainstein J, Laudon M. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin. Arch Intern Med 1999; 159: 2456–2460.
  • [30] Vissers FH, Knipschild PG, Crebolder HF. Is melatonin helpful in stopping the long-term use of hypnotics? A discontinuation trial. Pharm World Sci 2007; 29: 641–646.
  • [31] Oldani A, Ferini-Strambi L, Zucconi M, et al. Melatonin and delayed sleep phase syndrome: Ambulatory polygraphic evaluation. Neuroreport 1994; 6: 132–134.
  • [32] Palm L, Blennow G, Wetterberg L. Correction of non-24-hour sleep/wake cycle by melatoninin a blind retarded boy. Ann Neurol 1991; 29: 336–339.
  • [33] Jan JE, Abroms IF, Freeman RD, et al. Rapid cycling in severely multidisabled children: A form of bipolar affective disorder? Pediatr Neurol 1994; 10: 34–39.
  • [34] Jan JE, O Donnell ME. Use of melatonin in the treatment of paediatric sleep disorders. J Pineal Res 1996; 21: 193–199.
  • [35] Dalton EJ, Rotendi D, Levitan RD, at al. Use of slow-release melatonin in treatment-resistant depression. J Psychiatry Neurosci 2000; 25: 48–52.
  • [36] Andrade C, Srihari BS, Reddy KP, Chandramma L. Melatonin in medically ill patients with insomnia: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2001; 62: 41–45.
  • [37] Leppämäki S, Partonen T, Vakkuri O, et al. Effect of controlled-release melatonin on sleep quality, mood, and quality of life in subjects with seasonal or weather-associated changes in mood and behaviour. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 137–145.
  • [38] Suresh Kumar PN, Andrade C, Bhakta SG, Singh NM. Melatonin in schizophrenic outpatients with insomnia: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68: 237–241.
  • [39] Van der Heijden KB, Smits MG, Van Someren EJ, et al. Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-onset insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; 46: 233–241.
  • [40] Asayama K, Yamadera H, Ito T, et al. Double blind study of melatonin effects on the sleep-wake rhythm, cognitive and non-cognitive functions in Alzheimer type dementia. J Nippon Med Sch 2003; 70: 334–341.
  • [41] Dowling GA, Burr RL, Van Someren EJ, et al. Melatonin and bright-light treatment for rest-activity disruption in institutionalized patients with Alzheimer s disease. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 239–246.
  • [42] Lam RW, Berkowitz AL, Berga SL, et al. Melatonin suppression in bipolar and unipolar mood disorders. Psychiatry Res 1990; 33: 129–134.
  • [43] Souetre E, Salvati E, Belugou JL, et al. Circadian rhythms in depression and recovery: Evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989; 28: 263–278.
  • [44] Kennedy SH, Garfinkel PE, Parienti V, et al. Changes in melatonin levels but not cortisol levels are associated with depression in patients with eating disorders. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 73–78.
  • [45] Brismar K, Hylander B, Eliasson K, et al. Melatonin secretion related to side-effects of beta-blockers from the central nervous system. Acta Med Scand 1988; 223: 525–530.
  • [46] Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London, Chapman & Hall, 1995.

Sdílejte článek

Doporučené