Moderní kombinovaná terapie hypertenze, fixní kombinace perindoprilu a indapamidu

Léčba arteriální hypertenze (AH) je stále neuspokojivá v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních nemocí. Kombinovaná léčba AH přispívá ke zlepšení nedostatečné kontroly AH jednak svým silnějším antihypertenzním účinkem a jednak zlepšenou adherencí pacienta k léčbě. V poslední době přibylo důkazů, že moderní antihypertenziva (hlavně inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému a blokátory kalciových kanálů) jsou vhodnější ve srovnání se standardní terapií diuretiky a betablokátory, a to jak z hlediska kardiovaskulárního, tak i metabolického a renálního rizika. V článku jsou popsány studie sledující účinek kombinace perindoprilu a indapamidu. U této kombinace byla prokázána nejen výborná snášenlivost a účinnost na hodnoty krevního tlaku, ale i další protektivní účinky na metabolické parametry, na tuhost velkých cév i na mikrocirkulaci. Tyto účinky přispějí k hlavnímu cíli léčby AH: ke snížení výskytu kardiovaskulárních nemocí, srdečního a renálního selhání.

Kontrola arteriální hypertenze (AH) je neuspokojivá ve většině zemí světa; v populačních studiích dosahuje hodnot krevního tlaku (TK) nižších než 140/90 mm Hg pouze 20–30 % hypertoniků. V sekundárně preventivních studiích, například ve studii EUROASPIRE III, která zahrnuje data z 22 zemí Evropy včetně ČR a která sledovala dopad Doporučení prevence kardiovaskulárních nemocí z roku 2003 (Third Joint Task Force Guidelines) na rizikové faktory u nemocných s prokázanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS), se zjistilo, že v průměru pouze 40 % nemocných s ICHS dosáhlo cílových hodnot TK pod 140/90 mm Hg [1].

Podle současných Doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze je možné zahájit farmakologickou léčbu hypertenze kombinací dvou antihypertenziv v nižších dávkách [2]. Zatím existuje stále pět základních tříd antihypertenziv, o nichž máme důkazy z velkých mortalitních studií, že jejich užívání vede k redukci kardiovaskulární a celkové úmrtnosti: diuretika, betablokátory, blokátory kalciového kanálu, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a inhibitory receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartany), viz obr. 1 [3]. Kombinovaná léčba AH přispívá ke zlepšení nedostatečné kontroly AH jednak svým silnějším antihypertenzním účinkem a jednak zlepšenou adherencí pacienta k léčbě. Bylo opakovaně prokázáno, že pacientova ochota dlouhodobě polykat léky se snižuje s počtem užívaných tablet, ale monoterapie AH je účinná pouze u necelé třetiny hypertoniků. Je-li kombinace antihypertenziv zvolena dobře, mohou si jednotlivá léčiva vzájemně snížit riziko vzniku vedlejších účinků. Tak je tomu i u kombinované tablety obsahující perindopril a indapamid: dlouhodobě působící inhibitor ACE perindopril má tendenci zvyšovat hladinu draslíku, zatímco indapamid ji naopak snižuje.

V posledních 10 letech přibývá důkazů, že moderní antihypertenziva (hlavně inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému a blokátory kalciových kanálů) jsou vhodnější ve srovnání se standardní terapií diuretiky a betablokátory, a to jak z hlediska kardiovaskulárního, tak i metabolického a renálního rizika. Je nutno podotknout, že nejčastějším betablokátorem, který byl v těchto studiích používán ve srovnání s novějšími antihypertenzivy, byl atenolol, tj. hydrofilní kardioselektivní betablokátor, který – na rozdíl od jiných betablokátorů – nemá vazodilatační účinky ani příznivé účinky na lipidový profil či inzulinovou rezistenci. Studie ASCOT-BPLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) jako jedna z prvních prokázala, že kombinovaná léčba amlodipinem a perindoprilem měla významně lepší účinek na všechny primární i sekundární cíle studie proti léčbě thiazidovým diuretikem a atenololem; kombinace modernějších antihypertenziv snížila také relativní riziko vzniku diabetu o 30 % [4].

Především thiazidová diuretika ve vysokých dávkách nejsou vhodná pro léčbu AH u nemocných s porušenou glukózovou homeostázou, tj. u jedinců s porušenou lačnou glykemií (glykemie nalačno 5,5–6,9 mmol/l) a s porušenou glukózovou tolerancí zjištěnou pomocí orálního glukózového tolerančního testu (oGTT), kdy se glykemie ve 2. hodině oGTT pohybuje mezi 7,8–10,9 mmol/l. Dokazuje to např. studie STAR (the Study of Trandolapril-verapamil And insulin Resistance), která byla provedena u nemocných s metabolickým syndromem, porušenou glukózovou tolerancí a AH. Kombinovaná léčba trandolaprilem a verapamilem významně snížila hladinu glykemie ve 2. hodině orálního glukózového testu ve srovnání s kombinovanou léčbou losartanem a hydrochlorothiazidem, která tuto glykemii významně zvýšila [5]. Výjimkou mezi diuretiky je indapamid, který je metabolicky neutrální a má kromě diuretických vlastností i přímý vazodilatační efekt na cévy.

Nejtěžší poruchou metabolismu glukózy je diabetes mellitus (DM). Klinická studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) je originální studií, která prokázala, že diabetici 2. typu mají přínos z přidání perindoprilu v kombinaci s indapamidem ke stávající léčbě; zpočátku byla podávána dávka 2 mg perindoprilu a 0,625 mg indapamidu a od 4. měsíce léčby dávka 4 mg perindoprilu plus 1,25 mg indapamidu a byl srovnáván účinek proti placebu. Kombinovaný primární cíl, tj. riziko pro makro-a mikrovaskulární komplikace dohromady, byl významně snížen o 9 % (p = 0,04); při hodnocení mikro- a makrovaskulárních komplikací odděleně se sice ukázalo rovnoměrné snížení výskytu obou typů komplikací, ale tento pokles nebyl významný. Nelze se tomu divit, neboť i placebová skupina diabetiků byla léčena mimo jiné také antihypertenzivy, z toho v 80 % inhibitory ACE. Ve skupině s přidanou léčbou perindoprilem a indapamidem bylo dosaženo významného snížení celkové mortality o 14 % (p = 0,025), kardiovaskulární mortality o 18 % (p < 0,027); bylo sníženo relativní riziko vzniku koronárních příhod o 14 % (p < 0,02) a renálních příhod o 21 %. Relativně jednoduchým způsobem, tj. přidáním jedné tablety obsahující fixní kombinaci 4 mg perindoprilu a 1,25 mg indapamidu denně ke stávající léčbě, bylo dosaženo významných výsledků u nemocných s DM 2. typu [6].

Perindopril je dlouhodobě působící lipofilní inhibitor ACE s velkou specifickou vazbou na tkáňový renin-angiotenzinový systém. Perindopril má velmi mnoho důkazů o svých účincích z mnoha studií; je dobře tolerovaným antihypertenzivem, které redukuje remodelovanou masu levé komory srdeční, normalizuje morfologii malých arterií a upravuje jejich rezistenci. Proto také byl perindopril vybrán do dalších studií, např. do studie EUROPA, kde významně snížil nemocnost a úmrtnost nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční bez klinického projevu srdečního selhání [7]. Její podstudie PERTINENT (PERindopril – Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) demonstrovala účinek perindoprilu na zlepšení endotelové dysfunkce; bylo např. potvrzeno, že perindopril oproti placebu významně snižuje hladinu von Willebrandova faktoru, prokoagulačního produktu endotelu a markeru endotelového poškození. Na buněčné úrovni in vitro bylo potvrzeno, že sérum nemocných, kteří byli jeden rok léčeni perindoprilem, kultivované s endotelovými buňkami lidské žíly pupečníku vedlo k 27% up-regulaci aktivity NO syntázy a k 30% redukci apoptózy. Studie PERSPECTIVE prokázala, že jednoroční léčba perindoprilem má vliv na regresi vývoje aterosklerotických plátů a progresi aterosklerózy u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem [8]. Tyto a další důkazy ukazují, že perindopril má významné antisklerotické účinky nezávislé na snížení systémového TK [9].

Kombinace perindoprilu a indapamidu je ještě účinnější než monoterapie inhibitorem ACE jak na snížení TK, tak i na redukci masy levé komory srdeční. Jak prokázala studie PICXEL, index masy levé komory srdeční se redukoval v průměru o 13,6 Ī 23,9 g/m u hypertoniků s hypertrofickou levou komorou léčených kombinací perindoprilu a indapamidu (p < 0,0001) a o 3,9 Ī 23,9 g/m u nemocných léčených enalaprilem (p < 0,005); rozdíl byl statisticky významný (p < 0,0001). Léčba byla výborně tolerována [10].

Klinická data o perindoprilu v kombinaci s indapamidem svědčí o významném účinku na mikrocirkulaci. První důkazy pocházejí ze studií sledujících ovlivnění albuminurie jako velmi snadno dostupného markeru poškození mikrocirkulace v ledvinách. Inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému dokáží redukovat albuminurii nejen snížením systémového TK, ale i přímým ovlivněním mikrocirkulace; konkrétně v ledvinném glomerulu dokáží snížit hyperfiltraci vazodilatací vas efferens a svým antiproliferativním účinkem zlepšit remodelaci glomerulu a prodloužit jeho funkci. Kombinace perindoprilu s indapamidem redukuje albuminurii významně více než monoterapie inhibitorem ACE, jak ukazuje studie PREMIER [11].

Mikrocirkulace v dalších orgánech – srdci, mozku – hraje důležitou roli v patofyziologii orgánových komplikací AH. Mikrocirkulaci v srdci lze kvantitativně určit pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). Za použití této sofistikované metody bylo zjištěno, že užívání perindoprilu s indapamidem po dobu 6 měsíců vedlo u nemocných s AH k významnému zvětšení vazodilatační koronární rezervy (tj. podílu průtoku krve myokardem během maximální vazodilatace po dipyridamolu a průtoku krve myokardem v klidu) [12]. Předpokládají se protektivní účinky těchto antihypertenziv na strukturu i funkci cév v mikrocirkulaci; perindopril a indapamid zlepšují endotelovou dysfunkci a působí antiproliferačně na periarteriolární fibrózu. Tyto účinky potvrdily některé experimentální studie prováděné mimo jiné i u kombinace obou těchto antihypertenziv [13].

Arterioly, kapiláry a venuly (velikost v průměru 5–100 µm) představují mikrocirkulační systém a významně se podílejí na cévní rezistenci (ve 40–90 %). Snížením cévní rezistence dochází ke snížení systémového TK, ke zlepšení elasticity velkých tepen, a tím ke snížení pulzního TK, který významně ovlivňuje mikrocirkulaci a rozvoj orgánových změn u hypertoniků. Snížení pulzního TK vede k redukci albuminurie, ke zlepšení mikrocirkulace a snížení rizika rozvoje orgánových komplikací [14]. Lze očekávat, že měření parametrů tuhosti velkých arterií i parametrů mikrocirkulace budou dalšími důležitými kritérii v hodnocení účinnosti antihypertenzní léčby.
Přibývá důkazů, že kombinace moderních antihypertenziv ze skupiny inhibitorů ACE, blokátorů kalciových kanálů, metabolicky neutrálního diuretika indapamidu aj. přispěje nejen k lepší kontrole AH, ale že jejich další protektivní účinky na metabolické parametry, na tuhost velkých cév i na mikrocirkulaci přispějí k hlavnímu cíli léčby AH: ke snížení výskytu kardiovaskulárních nemocí, srdečního a renálního selhání. Kombinace perindoprilu a indapamidu ve dvou různých dávkách – 5 mg + 1,25 mg nebo 10 mg + 2,5 mg – k tomu jistě přispěje.