Nelarabin

Nelarabin je nukleosidový analog, prodrug deoxyguanosinového analogu 9-b-D-arabinofuranosylguaninu (ara-G). Nelarabin je indikován k léčbě dětí a dospělých s T-akutní lymfoblastickou leukémií/lymfoblastickým lymfomem při relapsu onemocnění nebo při rezistenci na terapii. Nelarabin je neurotoxický, což limituje jeho dávku. Doporučené dávkování u dospělých je 1500 mg/m2/den, podává se v den 1, 3, 5 každých 21 dní, u dětí je doporučená dávka 650 mg/m2/den, podává se v den 1–5 každých 21 dní. V Evropské unii je použití nelarabinu schváleno od srpna 2007.

Úvod

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nádorové onemocnění kostní dřeně. V případě primárního postižení lymfatické tkáně uzlin anebo mimouzlinové lokalizace je onemocnění nazýváno lymfoblastický lymfom (LBL). Rozdělení na akutní lymfoblastickou leukémii a lymfoblastický lymfom je jen arbitrární, dle klasifikace WHO se jedná o totéž onemocnění.

Nejvyšší výskyt onemocnění je ve věku do 10 let, kde tvoří 80 % všech akutních leukémií. Incidence u dětí představuje 3 nové případy ročně na 100 000 dětí do věku 15 let. U dospělých tvoří ALL jen 20 % ze všech leukémií, s mírným nárůstem incidence ve věkové skupině nad 50 let. Incidence v ČR v roce 1996 byla 2 případy na 100 000 obyvatel za rok. Pouze 15 % ALL vzniká z prekurzorů a zralých T lymfocytů (T-ALL), 80 % LBL představují T formy. Dle dat Evropské unie je v EU diagnostikováno ročně asi 7000 nových případů T-ALL a 550 nových případů T-LBL.

Výsledky současné terapie T-ALL/LBL dosahují 80–90 % celkových remisí u nově diagnostikovaných pacientů, ale polovina pacientů relabuje do dvou let. Navíc pacienti, kteří nedosáhnou celkové remise, mají extrémně špatnou prognózu. Pacienti s refrakterním nebo relabujícím T-ALL/LBL dosahují v 50 % po léčbě středně či vysoce dávkovaným cytarabinem celkové remise, která však trvá velmi krátce. Záchrannou terapií je alogenní transplantace krvetvorných buněk, která jediná přináší naději na dlouhodobé přežití. Výsledky transplantace krvetvorných buněk jsou lepší v případě, že pacient je v době transplantace v celkové remisi.

V léčbě relapsů ALL/LBL se v posledních letech uplatňují nové látky: anti CD52 humanizovaná monoklonální protilátka alemtuzumab (CD52 exprimuje 70 % ALL dospělých), chimérická monoklonální protilátka anti CD20 rituximab, anti CD33 gemtuzumab, anti CD22 epratuzumab, inhibitory tyrozinkinázy imatinib, dasatinib, nilotinib, deoxyadenosinový analog klofarabin, nelarabin (ARA-G), tipifarnib, PKC412 – inhibitor FLT 3, inhibitor proteazomu bortezomib (70 % ALL dospělých).

Mechanismus účinku

Nelarabin je purinový analog, původně syntetizovaný jako potenciální antivirové léčivo. Nelarabin je prodrug deoxyguanosinového analogu 9-b-D-arabinofuranosylguaninu (ara-G) a je demethylován adenosin deaminázou, čímž se formuje aktivní léčivo. Intracelulární deoxyguanosinkináza fosforyluje ara-G na ara-GTP. Fosforylace je velmi rychlá, tedy intracelulárně je vyšší expozice ara-GTP než ara-G nebo nelarabinu. Ara-GTP nahrazuje ve velkém počtu biologických procesů GTP, včetně replikace DNA. Tato substituce vede k inhibici syntézy DNA a k buněčné smrti. Tento proces je letální pro maligní T buňky stejně jako pro jiné rychle se replikující buňky. V toxicitě léku se však mohou uplatňovat i jiné mechanismy, které vedly v preklinickém hodnocení pravděpodobně k letální neurotoxicitě u opic a v klinické praxi k periferní neuropatii s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré. V testech in vitro je toxičtější k lidským maligním liniím T buněk než k lidským maligním liniím B buněk. Bylo dokázáno, že důvodem této vyšší toxicity je zvýšená akumulace ara-GTP v T buňkách [1].

Farmakokinetika

Farmakokinetická data jsou dostupná pro nelarabin, ara-G a intracelulární ara-GTP od 101 dospělých a 25 dětí, kteří dostali dávku nelarabinu 104–2900 mg/m2. Po podání i.v. infuze velmi rychle klesá hladina nelarabinu a hladina ara-G. Doporučovaná dávka pro dospělé je 1500 mg/m2/ den, na konci 2hodinové infuze v den 1 je průměr maximální plazmatické koncentrace nelarabinu a ara-G 5 6 3 mg/ml a 31,4 6 5,6 mg/ml. Farmakokinetika obou látek je lineární. Maximální intracelulární koncentrace ara-GTP u dospělých po 2hodinové infuzi 1500 mg/m2 podané v den 1 je dosaženo za 3–25 hodin. Intracelulární expozice nelarabinu oproti ara-GTP je 532krát nižší, intracelulární expozice ara-G je 14krát nižší než intracelulární expozice ara-GTP. Protože intracelulární hladiny ara-GTP byly hodnotitelné velmi dlouho, nelze určit poločas eliminace. Z farmakokinetických dat je patrné, že pacienti, u nichž se dostavila léčebná odpověď, měli intracelulární hladiny ara-GTP 3–4násobně vyšší oproti pacientům bez léčebné odpovědi, obdobně tomu bylo s hladinami nelarabinu a ara-G. U dospělých pacientů (n = 66) je clearance nelarabinu asi o 30 % vyšší než u dětí (n = 22; Cl 259 6 409 l/h/m2, 197 6 189 l/h/m2). Clearance ara-G je srovnatelná v obou věkových skupinách. Věk a pohlaví nemají vliv na farmakokinetiku. Vliv poškození jater a ledvin na clearance nelarabinu a ara-G nebyl dosud zkoumán. Pokud byli pacienti rozděleni do tří skupin dle clearance kreatininu > 80 ml/h (n = 67), 50–80 ml/h (n = 15), < 50 ml/h (n = 3), nebyl zjištěn rozdílný trend v průměru clearance nelarabinu, ale u ara-G byl průměr clearance nižší o 15 % a o 40 %. Doposud nebyly popsány lékové interakce.

Klinické zkušenosti

Ve studii fáze 1 [2] byl nelarabin podán 13 dospělým a 26 dětem s T-ALL/LBL v dávce 5–75 mg/m2/den i.v. v 1hodinové infuzi celkem 5 dní každých 21 nebo 28 dní. Maximální tolerovaná dávka u dospělých byla 40 mg/kg/den pět po sobě následujících dní, u dětí 60 mg/kg/den pět po sobě následujících dní. Cílem studie bylo zjistit počet dosažených celkových remisí (CR), viz tab. 1.

Byly provedeny dvě studie fáze 2 [2], jedna u pediatrických pacientů a druhá u dospělých pacientů s T-ALL/LBL. U dětí byla dávka 650 mg/m2/den i.v. podávána v 1hodinové infuzi celkem 5 dní, u dospělých byla dávka 1500 mg/m2/den i.v. podávána v 2hodinové infuzi v den 1, 3, 5. Aplikace byla opakována v intervalu 21 dní. Pokud bylo třeba, byla aplikována také intratekálně jiná chemoterapie. Cílem studie bylo zjistit počet dosažených celkových remisí (CR) a počet celkových remisí s inkompletní obnovou krvetvorby (CR*). Celková remise byla definována jako počet blastů ve dřeni ≤ 5 %, nepřítomnost známek nemoci a plná obnova krevního obrazu: neutrofily > 1,5 x 109/l, trombocyty > 100 x 109/l, hemoglobin > 100 g/l u dětí do 2 let, hemoglobin > 110 g/l u ostatních dětí a dospělých. Celková remise s inkompletní obnovou krvetvorby byla definována jako počet blastů ve dřeni ≤ 5 % a nepřítomnost známek nemoci. Tito pacienti mohou mít hypocelulární kostní dřeň anebo neúplnou obnovu krevního obrazu. V pediatrické studii bylo zařazeno 39 pacientů, kteří se nacházeli ve 2. relapsu nebo byli refrakterní na 2 a více indukčních chemoterapií (rameno A). Dále sem bylo zařazeno 31 pacientů, kteří relabovali po dosažení remise anebo byli refrakterní k 1 podané indukční terapii (rameno B). Medián věku při zahájení studie byl 11,5 roku (2–20 let). Většina pacientů byla mužského pohlaví, běloši, a měli diagnózu T-ALL. Extramedulární postižení mělo A 44 % pacientů v rameni a B 32 % pacientů v rameni. Výsledky léčby shrnuje tab. 2. Transplantace krvetvorných buněk byla provedena u 4 pacientů z 9, kteří dosáhli CR nebo CR* ve skupině A. Ve skupině B byla provedena u 10 z 15 pacientů, kteří dosáhli CR nebo CR*. U těchto pacientů nelze hodnotit trvání léčebné odpovědi po podání nelarabinu, stejně jako toto nelze u dalších dvou pacientů (jeden z každého ramene), kteří dostali předtransplantační chemoterapii bez následné transplantace. U ostatních pacientů ve skupině A trvala remise 9, 6, 3 a 3 týdny, ve skupině B remise trvala 9, 6, 2, a 1 týden.

Ve skupině dospělých bylo v rameni A (pacienti refrakterní na 2 a více indukcí nebo relabující) 28 pacientů, ve skupině B (refrakterní k 1 podané indukci) 11 pacientů. Medián věku byl 30 let (16–65 let). Většinou to byli muži, běloši, s diagnózou T-ALL. S extramedulárním postižením bylo v rameni A zařazeno 71 % pacientů a v rameni B 55 % pacientů. Výsledky léčby jsou uvedeny v tab. 2. Transplantace krvetvorných buněk byla provedena v rameni A u 1 z 6 pacientů, kteří dosáhli CR a CR*, v rameni B u jednoho ze 3 pacientů, kteří dosáhli CR nebo CR*. Remise u těchto pacientů ve skupině A trvala 195, 30, 19, 15 a 4 týdny a ve skupině B bylo trvání remise 217 a 5 týdnů. Jak již bylo výše uvedeno, výsledky těchto studií jsou limitovány faktem, že 40 % pacientů s léčebnou odpovědí bylo transplantováno.

V roce 2005 publikoval Berg [3] výsledky terapie dětí a mladých dospělých pacientů, kteří byli léčeni nelarabinem. Pacienti byli rozděleni do 4 skupin: 1) ≥ 25 % blastů ve dřeni v době prvního relapsu; 2) ≥ 25 % blastů ve dřeni v době druhého nebo dalšího relapsu; 3) pacienti s postižením CNS v době relapsu; 4) pacienti s extramedulárním postižením jiným než CNS v době relapsu. Nelarabin byl na počátku podáván v dávce 1,2 g/m2/den pět po sobě následujících dní v intervalu 21 dní. Z důvodu neurotoxicity byly v této studii a také v jiných studiích provedeny dvě deeskalace na dávku 650 mg/m2/den ve skupině 1 a na dávku 400 mg/m2/den ve skupině 3. Do studie bylo zařazeno 121 pacientů, hodnoceno bylo 106 pacientů. Celková léčebná odpověď představovala 55 % ve skupině 1, 27 % ve skupině 2, 33 % ve skupině 3 a 14 % ve skupině 4. Vyskytlo se 31 případů neurologické toxicity stupně 3 nebo vyšší u 27 pacientů.

De Angelo [4] publikoval v letošním roce výsledky studie léčby nelarabinem u 26 pacientů T-ALL a u 13 pacientů T-LBL, kteří byli rezistentní na minimálně jednu indukční terapii nebo relabovali po dosažení kompletní remise. Byla podána dávka 1,5 g/m2/ den ve dnech 1, 3, 5 a tento léčebný režim byl opakován každých 21 dní, celkové remise dosáhlo 31 % pacientů a celková léčebná odpověď byla 41 %, medián celkového přežití byl 20 týdnů. Hlavní toxicita byla hematologická, toxicita neurologická stupně 4 byla zjištěna pouze u jednoho pacienta a byla reverzibilní.

Dávkování

U dospělých je doporučená dávka 1500 mg/m2/den podávaná v den 1, 3, 5 každých 21 dní, u dětí je doporučená dávka 650 mg/m2/den podávaná v den 1–5 každých 21 dní. Ve studiích fáze 2 byly podávány dva indukční a dva konsolidační cykly.

Každá infuze obsahuje 250 mg účinné látky a 50 ml injekční vody. Tento roztok se podává bez další úpravy ve 2hodinové i.v. infuzi u dospělých a v 1hodinové i.v. infuzi u dětí.

Nežádoucí účinky

Toxicita nelarabinu byla sledována na různých zvířecích modelech. Jednorázová dávka 4800 mg/m2 nebo 6000 mg/m2 u opice vedla k nevratné neurotoxicitě projevující se ztrátou vědomí. Nelarabin má teratogenní a mutagenní účinky. Systémová toxicita se projevuje neurotoxicitou. U opic, pokud byla jednou nebo dvakrát podána dávka > 3600 mg/m2, nelarabin účinkoval pravděpodobně vlivem extrémních intracelulárních hladin ara-G a ara-GTP porušením syntézy RNA v buňkách CNS s porušením signálního přenosu. Rychlost a nevratnost této toxicity ukazuje na rozdílnost neurotoxicity syndromu Guillain-Barré, který se u opic klinicky projevoval až za 30 dní po terapii nízkými dávkami. Intracelulární ara-GTP poruší transportní mechanismy, interferuje dlouhými motorickými dráhami závislými na GTP.

V databázi toxicity je 84 pediatrických pacientů, kteří byli léčeni nelarabinem a projevily se u nich především vedlejší účinky jiného než neurologického charakteru: hematologická toxicita (pokles neutrofilů u 90 % pacientů), dále vzestup hladiny transamináz, pokles hladiny albuminu a sodíku. Neurologická toxicita byla závislá na dávce. U 38 % pacientů byl zaznamenán nějaký stupeň neurologické toxicity, stupeň 3 jen ve 14 %, stupeň 4 jen u 8 % pacientů. Nejčastěji se projevovala jako bolest hlavy, somnolence, hypestezie, neuropatie (senzorická, motorická nebo obojí). Vzácněji se vyskytlo brnění, parestezie, třes, ataxie, epileptický záchvat. V databázi toxicity nelarabinu je 103 dospělých pacientů, kteří byli léčeni doporučenou dávkou nelarabinu, nejčastějšími vedlejšími příznaky byla hematologická toxicita (70 % pacientů). Respirační obtíže a únava, elevace transamináz byly méně časté. Objevila se také gastrointestinální toxicita stupně 3 nebo 4, pro kterou je charakteristická nauzea, průjem, zvracení, stomatitida, zácpa (1 % pacientů). Neurologická toxicita se nejčastěji projevovala jako somnolence, dále také jako hypestezie, neuropatie (senzorická i motorická), bolesti hlavy, parestezie, ataxie, třes. Toxicita stupně 3 byla zastoupena afázií, křečemi, hemiparézou, ztrátou vědomí (každým z jmenovaných vedlejších účinků léčby trpěl vždy 1 pacient). Toxicita stupně 4 se projevila intracerebrální hemoragií, intrakraniální hemoragií, kómatem, leukoencefalopatií (každým z jmenovaných vedlejších účinků léčby trpěl vždy 1 pacient), viz tab. 3 [5].

Závěr

U pacientů s relabujícím a refrakterním onemocněním typu T-ALL/LBL může nelarabin navodit kompletní odpověď a celková remise onemocnění pozitivně ovlivní výsledky následné transplantace krvetvorných buněk. Nežádoucí účinky léčby jsou zvládnutelné. Dávka nelarabinu je limitována neurologickými příznaky.

Nukleosidový analog nelarabin je schválen ke klinickému použití v indikaci relabující a refrakterní T-ALL/LBL a je registrován v USA od října 2005, v Evropské unii od srpna 2007.