Niraparib v léčbě ovariálního karcinomu

Souhrn

Langer A, Študentová H. Niraparib v léčbě ovariálního karcinomu. Remedia 2024; 34: 205–208.

Niraparib patří mezi léčivé látky, které označujeme jako inhibitory poly(ADP‑ribóza)polymerázy (PARP). Tato skupina léčiv patří již ke standardům terapie několika onkologických diagnóz, např. karcinomu prsu, prostaty nebo slinivky břišní. Nejvíce zkušeností máme u tzv. high‑grade (HG) epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního karcinomu peritonea. PARP jsou skupinou bílkovin s vícero důležitými funkcemi. Jednou z nich je oprava poškozené DNA, ke které dochází neustále. Blokáda této funkce vede k buněčné smrti. Nejlepších výsledků terapie dosahují pacientky s mutací genu BRCA1 nebo BRCA2, avšak i u pacientek s nemutovaným genotypem pozorujeme určitý prospěch z léčby.

Klíčová slova: ovariální karcinom – niraparib – inhibitory PARP – BRCA1 – BRCA2.

Summary

Langer A, Studentova H. Niraparib in the treatment of ovarian cancer. Remedia 2024; 34: 205–208.

Niraparib belongs to a drug group called poly(ADP‑ribose)polymerase inhibitors. These drugs represent a standard of care for some oncological diseases, e.g. breast cancer, prostate cancer, or pancreatic cancer. We have gathered the most experience with them in high‑grade ovarian, fallopian, or primary peritoneal carcinoma. PARPs are proteins with many essential functions. They are, for example, responsible for damaged DNA repair, which has to take place all the time. Inhibition of this function leads to cellular death. We achieve the best results in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations but patients without these mutations also benefit from the treatment.

Key words: ovarian cancer – niraparib – PARP inhibitors – BRCA1 – BRCA2.

Úvod

Ovariální karcinom je bohužel stále často diagnostikován až v pozdním klinickém stadiu, a to u více než poloviny pacientek. Zároveň se ve světě jedná o pátou nejčastější příčinu úmrtí žen na nádorové onemocnění. Z gynekologických malignit zaujímá přední příčky v žebříčku mortality [1]. I přes dobrou odpověď na chemoterapii založenou na platinovém derivátu a taxanu, ať již v adjuvantní, nebo paliativní indikaci, dochází často k relapsům a dříve či později ke vzniku platina‑rezistentního onemocnění. Tímto se onemocnění stává hůře kontrolovatelným a s každou další linií dochází k významnému zkracování mediánů přežití bez progrese (progression‑free survival, PFS) i celkového přežití (overall survival, OS). Důležitou roli v případě tohoto onemocnění hrají inhibitory poly(ADP‑ribóza)polymerázy (PARP) jako udržovací terapie a prostředek oddálení progrese [2,3].

Mechanismus účinku

Poly(ADP‑ribóza)polymerázy jsou bílkoviny – enzymy, které se podílejí na opravě DNA, konkrétně na korekci jednovláknového poškození. Inhibitory PARP snižují enzymatickou aktivitu proteinů PARP1 a PARP2 jako kompetující analog katalytické domény PARP, přičemž dochází ke zvýšené tvorbě PARP‑DNA komplexů. Ty způsobují poškození DNA a vznik dvouvláknových zlomů, apoptózu a buněčnou smrt. Tento cytotoxický účinek je výrazně zvýšen u jedinců s mutací genů BRCA1 a BRCA2 (breast cancer gene 1, 2). Genetická exprese těchto tumor supresorových genů vede k produkci proteinu BRCA1 a polypeptidu BRCA2. Ty se účastní kontroly buněčného cyklu a také oprav poškozené DNA. V tomto případě oprav právě dvouvláknových zlomů procesem zvaným homologní rekombinace. Nemožnost současně opravit jedno‑ a dvouvláknové zlomy DNA se nazývá koncept syntetické letality a má za následek buněčnou smrt [4,5].

Registrační studie

Udržovací terapií rekurentního ovariálního karcinomu se zabývala randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III ENGOT‑OV16/NOVA.

Zařazeny byly pacientky s platina‑senzitivním tzv. high‑grade (HG) epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které podstoupily alespoň dvě linie chemoterapie založené na platinovém derivátu. Celkem bylo randomizováno 553 pacientek v poměru 2 : 1 k podávání niraparibu nebo placeba. První kohorta z této sledované skupiny pacientek zahrnovala 230 žen, které měly germinální mutaci BRCA1 nebo BRCA2 (gBRCA1/2 mt) a 138 z nich užívalo niraparib. Druhá kohorta 350 žen bez germinální mutace BRCA byla testována na poruchu homologní rekombinace a 234 z nich užívalo niraparib.

Stratifikace byla provedena podle času do progrese od posledního cyklu předposlední linie léčby obsahující platinový derivát, dále podle nejlepší léčebné odpovědi poslední linie léčby s platinovým derivátem (kompletní nebo parciální remise) a aplikace bevacizumabu.

Primárním cílovým ukazatelem této studie byl medián PFS. Nejvýraznější rozdíl byl pozorován v kohortě s gBRCA1/2 mt, kdy pro pacientky užívající placebo dosáhl medián PFS 5,5 měsíce, pro pacientky užívající niraparib 21,0 měsíce (poměr rizik [HR] 0,27). Kohorta pacientek bez gBRCA1/2 mt ukazuje menší, ale stále statisticky významný rozdíl v tomto sledovaném parametru: 9,3 měsíce vs. 3,9 měsíce (HR 0,45) ve prospěch niraparibu. U pacientek bez gBRCA1/2 mt byla sledována skupina s poruchou homologní rekombinace, kdy medián PFS v rameni s niraparibem odpovídal době 12,9 měsíce vs. 3,8 měsíce v rameni s placebem (HR 0,38).

Sekundárními cílovými ukazateli byly OS, doba bez chemoterapie, doba do zahájení první následující terapie, doba do progrese během první následné terapie a doba do zahájení druhé následující terapie. Ze zralých dat pro analýzu sekundárních cílových ukazatelů vyplývá statisticky významné prodloužení doby bez chemoterapie a doby do následné léčby ve prospěch ramene s niraparibem.

Tolerance léčby niraparibem a výskyt nežádoucích účinků odpovídají zkušenostem s jinými inhibitory PARP. Nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem byla hematologická toxicita zahrnující trombocytopenii, anémii a neutropenii. Z nehematologických nežádoucích účinků objevujících se ve více než 10 % to byly například únava, zácpa, průjem, deprese, nespavost, nauzea, zvracení, bolesti hlavy a břicha. Trombocytopenie byla pozorována jako nejčastější hematologická toxicita. Jakéhokoliv stupně trombocytopenie dosáhly pacientky v 61,3 % případů užívajících niraparib, 3. a 4. stupně v 33,8 % případů a ve 3 % byla trombocytopenie příčinou trvalého ukončení užívaní niraparibu. Co do četnosti, druhá nejčastější hematologická toxicita v podobě anémie se objevila v jakémkoliv stupni u 50,1 % případů, 3. a 4. stupeň u 25,3 % a trvalé ukončení způsobila v 1 % případů. Ne­utro­penie se objevila u 30,2 % pacientek, u 19,6 % ve 3. nebo 4. stupni a k trvalému ukončení léčby vedla ve 2 % případů [6].

Na základě finální analýzy registrační studie s doplněnými daty k OS nebyl prokázán prospěch z léčby u BRCA nemutovaných pacientek, proto americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) doporučil stáhnout tuto indikaci. Je však důležité uvést, že studie byla postavena s primárním cílovým ukazatelem mediánu PFS, nikoliv OS. V sekundárních cílových ukazatelích jako doba bez chemoterapie, doba do první následné terapie, medián přežití bez progrese během první následující léčby a doba do druhé následné léčby byl prokázán určitý prospěch i pro BRCA nemutované pacientky. Evropské instituce tuto indikaci ponechávají a je jistě namístě ji v každém individuálním případě důsledně zvážit [7].

Udržovací terapií první linie HG epiteliálního karcinomu vaječníků se zabývala randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III PRIMA.

Zařazeny byly ženy s pokročilým HG serózním nebo endometroidním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea. Pacientky s třetím stadiem nemoci mohly mít po chirurgickém výkonu pozorovatelné reziduum, nebo se jednalo o primárně inoperabilní nález. Dále byly zařazeny všechny pacientky čtvrtého stadia bez ohledu na podání neoadjuvantní chemoterapie. Tyto pacientky absolvovaly 6–9 cyklů chemoterapie založené na platinovém derivátu, na něž měly parciální nebo úplnou odpověď.

Studie byla stratifikována podle absolvování neoadjuvantní chemoterapie, nejlepší odpovědi na léčbu chemoterapií v první linii založené na platinovém derivátu a přítomnosti deficience homologní rekombinace.

V rámci studie bylo sledováno 733 pacientek randomizovaných do ramene s niraparibem nebo placebem v poměru 2 : 1. Zařazeno bylo 373 pacientek s deficitem homologní rekombinace, z nichž bylo 223 BRCA1/2 mutovaných. V této kohortě žen léčených niraparibem bylo dosaženo primárního cílového ukazatele studie PFS 21,9 měsíce oproti 10,4 měsíce u pacientek léčených placebem (HR 0,43). Pro celou sledovanou populaci pacientek užívajících niraparib byl PFS 13,8 měsíce vs. 8,2 měsíce v rameni s placebem (HR 0,62). Skupina pacientek bez poruchy homologní rekombinace zaznamenala nejmenší rozdíl v čase do progrese – 8,1 měsíce s niraparibem a 5,4 měsíce s placebem (HR 0,68).

Sekundárními cílovými ukazateli byly OS, čas do první následné terapie a čas bez progrese během první následné terapie. Dále byly sledovány kvalita života pacientek a bezpečnost.

Nejčastějším hematologickým nežádoucím účinkem třetího nebo vyššího stupně byly anémie (31,0 %), trombocytopenie (28,7 %) a poté neutropenie (12,8 %). Dále se vyskytly zácpa, únava, bolesti hlavy a břicha, nevolnost a zvracení, nespavost.

Výsledkem studie bylo signifikantní prodloužení PFS u pacientek reagujících na první linii chemoterapie s platinovým derivátem pro udržovací terapii niraparibem oproti placebu bez ohledu na status homologní rekombinace [8].

Terapeutické indikace inhibitorů PARP

Inhibitory PARP mají schválenou indikaci jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě u několika nádorových onemocnění. Nejrozšířenější indikací je podávání inhibitorů PARP jako udržovací léčby u HG epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů a primárního karcinomu peritonea. Dále je léčba inhibitory PARP indikována u triple‑negativního nebo HER2­‑negativního karcinomu prsu, karcinomu slinivky břišní nebo u karcinomu prostaty.

Léčivá látka niraparib má dle souhrnu údajů o přípravku (SPC) indikaci pro zmíněný ovariální karcinom jako udržovací léčba de novo diagnostikovaných pacientek FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) III–IV s parciální nebo kompletní odpovědí na léčbu první linie systémové terapie založené na platinovém derivátu. Léčba je rovněž určena pro pacientky s rekurentním HG serózním karcinomem ovaria, vejcovodů či primárním karcinomem peritonea reagující částečnou nebo kompletní odpovědí na první linii systémové terapie založené na platinovém derivátu. Nyní je v ČR platná úhrada pouze v prvním případě [9].

Dávka, její úprava a způsob užívání

U pacientek, které jsou indikovány k terapii niraparibem jako k udržovací léčbě první linie pro ovariální karcinom a jejichž hmotnost přesahuje 77 kg a výchozí počet trombocytů je vyšší než 150 000/μl, je doporučena zahajovací dávka 300 mg jedenkrát denně. U pacientek s nižší hmotností nebo nižším počtem trombocytů je doporučena úvodní dávka 200 mg jedenkrát denně. Pro pacientky s indikací udržovací terapie rekurentního onemocnění představuje počáteční dávka 300 mg jedenkrát denně.

Na základě pozorování nežádoucích účinků ve studii NOVA doporučuje SPC zvážit u pacientek s hmotností méně než 58 kg počáteční dávku niraparibu 200 mg.

V případě výskytu nežádoucích účinků je doporučeno přerušení léčby. Pokud dojde do 28 dnů ke zlepšení stavu, pacientka pokračuje v užívání původní dávky. Pokud k úpravě nedojde, doporučuje se ukončení léčby. V případě opětovného výskytu nežádoucích účinků opět přerušíme léčbu na maximálně 28 dnů, a pokud během této doby dojde k úpravě stavu, zahájíme terapii ve snížené dávce. V případě zahájení léčby dávkou 300 mg niraparibu jsou možné dvě redukce po 100 mg. Pro pacientky se zahajovací dávkou 200 mg je možné jedno snížení na 100 mg. V případě nepřijatelné toxicity při léčbě dávkou 100 mg je doporučeno léčbu ukončit.

Lék se užívá v jedné denní dávce bez ohledu na příjem potravy v přibližně stejnou denní dobu. Pokud došlo k vynechání dávky, měla by být užita až následující plánovaná dávka [9].

Kazuistika

Následující kazuistika popisuje 48letou ženu s relapsem HG serózního karcinomu ovaria. Nemocná podstoupila radikální operační výkon a poté adjuvantní chemoterapii s taxanem a platinovým derivátem v roce 2018. V rámci dispenzární péče u této pacientky se známou mutací PALB2 došlo k elevaci nádorových markerů v periferní krvi v září 2021. V říjnu 2021 byl pomocí vyšetření pozitronovou emisní tomografií/výpočetní tomografií (PET/CT) potvrzen nález peritoneální karcinomatózy a metastatických ložisek ve slezině. Vzhledem k dobrému klinickému stavu a rozsahem poměrně malému relapsu onemocnění byla nemocná referována cestou multidisciplinárního týmu k cytoredukčnímu výkonu s HIPEC (hypertermickou intraperitoneální chemoterapií) s histologickým nálezem HG serózního karcinomu jak na peritoneu, tak ve slezině. Poté nemocná absolvovala šest cyklů adjuvantní chemoterapie, opět taxanem s platinovým derivátem, což bylo komplikováno rozvojem parestezií horních i dolních končetin. Kompletní remisi onemocnění jsme potvrdili kontrolním vyšetřením PET/CT a normalizací hodnot nádorových markerů. Po důsledném poučení jsme se s pacientkou domluvili na podání žádosti o udržovací terapii niraparibem pro rekurentní ovariální karcinom. Tuto léčbu nemocná zahájila ve standardní dávce 300 mg jedenkrát denně s iniciálně dobrou tolerancí. Po dvou měsících se u pacientky rozvinuly trombocytopenie a anémie vyžadující opakované přerušení léčby a hemosubstituci. Po úpravě stavu byla dávka snížena na 200 mg jedenkrát denně s dalším výskytem trombocytopenie vyžadující přerušení léčby. Nemocná tedy pokračovala ve snížené dávce 100 mg denně s již velmi dobrou tolerancí, bez výskytu hematologické či jiné toxicity vyžadující přerušení léčby. Nyní se blíží konec druhého roku užívání niraparibu, kdy poslední vyšetření CT potvrdilo trvající kompletní remisi, nádorové markery jsou stále v negativních hodnotách a pacientka léčbu toleruje velmi dobře.

Závěr

Niraparib se stal plnohodnotnou součástí udržovací terapie pacientek s ovariálním karcinomem. Výsledky registračních studií potvrzují efekt inhibitorů PARP především u pacientek s mutací BRCA1 nebo BRCA2, v klinické praxi se niraparib využívá spíše u nemocných bez mutace BRCA1/2. Jedná se o přípravek výjimečný právě touto schválenou indikací, v současné době však pro ni chybějí data pro celkové přežití. Ovariální karcinom představuje chemosenzitivní onemocnění s vysokou tendencí k rekurenci. Niraparib může být molekulou, která znamená šanci pro nemocné bez mutace BRCA1/2 k překlenutí období mezi chemoterapiemi, aby získaly čas na zotavení se z léčby.

MUDr. Aleš Langer
Onkologická klinika FN Olomouc
Zdravotníků 248/7, 779 00 Olomouc 9
e-mail: ales.langer@fnol.cz

Literatura

[1]   WHO; Ovary. International Agency for Research on Cancer, 2002. Dostupné na: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/25‑ovary‑fact‑sheet.pdf [cit. 2024‑04‑21].
[2]   Hanker LC, Loibl S, Burchardi N, et al.; AGO and GINECO study group. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum‑based therapy. Ann Oncol 2012; 23: 2605–2612.
[3]   Alvarez RD, Matulonis UA, Herzog TJ, et al. Moving beyond the platinum sensitive/resistant paradigm for patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2016; 141: 405–409.
[4]   d’Adda di Fagagna F, Hande MP, Tong WM, et al. Functions of poly(ADP‑ribose) polymerase in controlling telomere length and chromosomal stability. Nat Genet 1999; 23: 76–80.
[5]   Chen S, Parmigiani G. Meta‑analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007; 25: 1329–1333.
[6]   Mirza Mansoor R, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum‑Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 2154–2164.
[7]   Matulonis UA; ASCO post staff. NOVA: Final Analysis Confirms No Significant Overall Survival Benefit for Maintenance Niraparib in Recurrent Ovarian Cancer. Ascopost.com, 2023. Dostupné na: https://ascopost.com/issues/may‑25‑2023/nova‑final‑analysis‑confirms‑no‑significant‑overall‑survival‑benefit‑for‑maintenance‑niraparib‑in‑recurrent‑ovarian‑cancer/ [cit. 2024‑04‑21].
[8]   González‑Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 2391–2402.
[9]   SPC Zejula. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/zejula‑epar‑product‑information_cs.pdf