Nové směry v kontrole účinnosti antikoagulační léčby

Perorální antikoagulační léčba je indikována při mnoha kardiovaskulárních onemocněních jako hlavní možnost prevence a léčby trombózy. Mnohaletým zlatým standardem mezi perorálně užívanými antikoagulancii je warfarin. Počet pacientů dlouhodobě léčených warfarinem neustále stoupá, léčba však nese i riziko krvácivých komplikací. Dosavadní kontrola účinnosti (Quickův test) je prováděna v laboratorních podmínkách a klade zvýšené nároky na pacienta i na zdravotnický personál. Spolehlivým moderním způsobem vedení antikoagulační léčby je selfmonitoring pomocí přístroje Coagu-check S. Jde o jednoduchou metodu kontroly léčby z kapky kapilární krve, která při splnění nezbytných podmínek (informovanost a odpovědnost pacienta) představuje zvýšené pohodlí pro pacienta i zdravotníky a lepší kvalitu antikoagulační terapie.

Perorální antikoagulační léčba je hlavní možností prevence a léčby trombózy a následné život ohrožující tromboembolické příhody. Objev perorálních antikoagulancií, který představuje mezník v prevenci a léčbě trombózy, zasahuje do počátku dvacátých let minulého století. Tehdy farmáři a veterináři na severu Spojených států a v Kanadě pozorovali krvácivé stavy u dobytka, který byl krmen silážovaným jetelem [1]. Po několika letech se zjistilo, že podstatou krvácivých stavů je defekt protrombinu, k němuž dochází v důsledku požití derivátů kumarinu obsažených v krmivu. První patentovanou látkou s antikoagulačními vlastnostmi byl dikumarol. Výzkum pokračoval ve Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) a vedl k objevu látky nazvané warfarin, koncovka značí příbuznost s kumarinem. Warfarin byl v roce 1952 zprvu registrován jako jed na hlodavce, ale již za dva roky poté byl uveden mezi humánní léčiva. Teprve mnohem později se prokázalo, že kumariny zasahují do metabolismu vitaminu K [2], který je nezbytný pro produkci řady koagulačních faktorů v játrech (faktory II, VII, IX, X). Warfarin tedy zůstává více než padesát let zlatým standardem mezi perorálními antikoagulancii a u nás je jediným zástupcem v této třídě léčiv. Dnešní indikace k perorální antikoagulaci zasahuje celou škálu onemocnění kardiovaskulární povahy. Patří sem prevence a léčba nitrosrdečních trombů při fibrilaci a flutteru síní nebo při větší dilataci srdečních oddílů, prevence a léčba trombóz v žilách dolních končetin, prevence plicních embolií, prevence trombóz v plicních tepnách při některých formách plicní hypertenze a konečně prevence trombóz na náhradách srdečních chlopní. Z povahy vyjmenovaných onemocnění je zřejmé, že ve většině případů zůstávají nemocní závislí na antikoagulační léčbě po celý zbytek života.

Antikoagulační léčba tedy představuje určitý medicínský problém. Odhaduje se, že u nás užívá warfarin asi 50 000 lidí. Toto číslo však nemusí být konečné. Mnozí nemocní, kteří by se měli léčit warfarinem, jej neužívají, a to buď z důvodu nedostatečného záchytu nemoci (arytmie), nebo kvůli obavám lékaře z komplikací. Perspektiva je navíc taková, že v důsledku stárnutí populace při stoupajícím výskytu srdeční slabosti se bude okruh nemocných spíše rozšiřovat.

Důkazy o prospěchu antikoagulační léčby jsou nesporné, nicméně je s ní spojeno i riziko krvácivých komplikací. Je tedy nutné zachovávat optimální pásmo účinnosti a bezpečnosti léčby titrováním dávky léčiva. Při nedostatečném dávkování hrozí trombóza, při předávkování krvácení. Kontrola účinnosti se provádí většinou standardním testem z citrátové plazmy označovaným jako protrombinový čas nebo jako Quickův test, který je znám od třicátých let minulého století. Dnes se kontrola vyjadřuje v jednotkách INR (International Normalized Ratio), kde číslo 1 odpovídá normální koagulaci, účinné a bezpečné pásmo je v rozsahu 2,0–3,0.

I když jsou laboratorní testy dostupné, neobejdou se bez určitých komplikací. V dosud nejrozšířenější praxi je procedura testování INR zdlouhavá a vyžaduje opakované návštěvy lékaře a laboratorní analýzu. Pacient musí přijít do ordinace lékaře, kde sestra odebere krev ze žíly a odešle ji do laboratoře. Na výsledek z laboratoře se čeká několik hodin, většinou jej lékař dostane až druhý den. Poté pacient musí znovu kontaktovat lékaře, který mu v případě potřeby upraví dávku antikoagulačního léku. Tento postup je organizačně i časově náročný a není dostatečně operativní. Protože hodnota INR je ovlivněna stravou a protože existují interakce mezi warfarinem a řadou léků, je mnohdy laboratorní kontrola nutná v častějších intervalech. Ukazuje se, že polovina nemocných dostává při tomto systému nedostatečné dávky warfarinu, často z obavy lékaře před možným krvácením. Studie ukazují, že pacienti dostávají optimální dávky antikoagulancií (rozmezí INR 2,0–3,0) jen po polovinu doby, po kterou jsou léčeni. Lépe dosahují terapeutického rozmezí a méně komplikací mají nemocní, kteří jsou kontrolováni ve specializovaných antikoagulačních ambulancích nebo v trombotických centrech [3]. Nicméně zmíněná těžkopádnost kontrol spojená s návštěvou ordinace, zapojením sestry, lékaře, převozem krve a zpětným informováním lékaře vedla k vývoji jednoduché metody stanovení protrombinového času z kapky kapilární krve pomocí přenosného přístroje.

V ČR je na rozdíl od západních zemí dostupný zatím pouze přístroj Coagu-check S. Jedná se o malý bateriový přístroj, do kterého se vkládá testovací proužek. Do příslušného okénka se nanese kapka kapilární krve a cca po 2 minutách se na displeji odečte přímo hodnota INR (obr. 1).

 Princip spočívá v tom, že povrch testovacího proužku je potažen směsí částic oxidu železitého a tromboplastinu z králičího mozku. Testovací proužek se vloží do přístroje a předehřeje se na 37 °C. Po provedení vpichu do špičky prstu se na „aplikační políčko" nanese kapka kapilární krve(10 ml). Vzorek je pak kapilární vzlínavostí vtažen na „reakční políčko", kde se dostane do kontaktu s tromboplastinem a spustí koagulační proces. Uvnitř přístroje, pod testovacím proužkem, jsou umístěny dva magnety. Permanentní magnet srovná částice oxidu železitého na testovacím proužku horizontálně a elektromagnet pulzující frekvencí 2 Hz způsobuje jejich kolmé přerovnávání v této frekvenci. Tím vzniká pravidelně pulzující struktura, která je v podobě změn odráženého světla zaznamenávána fotoelektrickým článkem umístěným nad testovacím proužkem. Vytvářející se fibrinové vlákno postupně brání částicím oxidu železitého v pohybu až do úplného klidu. Toto se projeví zeslabením odrazu, který je přístrojem interpretován jako začátek koagulace. Přístroj měří časový interval od prvního kontaktu vzorku krve s tromboplastinem do začátku koagulace a pomocí kalibrační křivky přepočte tuto hodnotu na jednotky INR nebo %. Měřicí rozsah je od 0,8 do 8,0 INR nebo od 5 % do 70 % Quickovy stupnice. Přístroj je kalibrován proti metodě Hepato Quick (metoda používající citrátovou venózní plazmu). Výsledná kalibrační křivka je pak uložena v kódovém čipu specifickém pro jednotlivé šarže.

Metoda není zdaleka nová, vznikla na konci osmdesátých let minulého století a velká srovnávací studie, která hodnotila INR touto a klasickou metodou, se uskutečnila v průběhu roku 1993 v Německu, Holandsku a ve Velké Británii [4]. Výsledky prokázaly výbornou shodu mezi oběma metodami. Přístroj je používán v široké praxi od roku 1996. Od uvedených začátků byly vyvinuty další modely a v současnosti je vyráběn Coagu-check S, který se liší pouze menší hmotností a snadností obsluhy. Přístroj tohoto typu je do ČR dodáván od roku 2000 a před uvedením byl testován v devíti centrech [5]. Prokázala se velmi dobrá shoda výsledků s maximální odchylkou 10 % (r = 0,913) při 650 měřeních.

Pohodlí pro pacienta, odběr krve z prstu oproti odběru ze žíly a rychlost znalosti výsledku mluví zřetelně pro novou metodu. Další výhodou je skutečnost, že pacient je po proškolení sám schopen si INR kontrolovat a konzultovat s lékařem změnu dávky léku (selfmonitoring) nebo si sám dávku upravovat (selfmanagement).

Zbývá zodpovědět otázku, zda nová metoda je pouze pohodlnější pro pacienta a pro zdravotnický personál, nebo zda přináší též větší účinnost a bezpečnost léčby. Na tuto otázku odpovídá metaanalýza 14 randomizovaných studií, které srovnávají selfmonitoring INR s klasickým postupem kontroly antikoagulační léčby [6]. Metaanalýza zahrnuje 3049 účastníků studie, z nichž zhruba polovina představuje selfmonitoring a polovina selfmanagement. Z výsledků vyplývá, že selfmonitoring snižuje riziko vzniku trombo- embolických stavů o 55 %, celkovou úmrtnost o 39 % a vznik větších krvácivých příhod o 35 %. Dále se zjistilo, že nemocní, kteří si sami upravovali dávky, prodělali méně tromboembolických příhod nežli ti, kteří se pouze sami měřili. Při selfmonitoringu bylo dosaženo ve všech randomizovaných studiích častěji žádoucího terapeutického rozmezí. Selfmonitoring tedy rozhodně zlepšuje kvalitu antikoagulační terapie, není ovšem vhodný pro všechny pacienty [3]. Doporučuje se u těch nemocných, kteří budou antikoagulační léčbu užívat celoživotně, kteří jsou schopni zvládnout techniku měření, jsou si vědomi své odpovědnosti a rizik a ocení výhody metody, jež je činí nezávislými na laboratoři. Za výběr pacienta je zodpovědný lékař, kterému by pacient měl poskytovat informace a záznamy o měření a medikaci. Výcvik pacientů je nezbytný. Nemocný by měl projít teoretickým a praktickým školením v trombotickém centru a po úspěšném školení by měla být ověřena shoda výsledků INR získaná z kapilární krve s klasickou metodou. Selfmonitoring je jistě optimálním způsobem kontroly u pacientů, kteří splňují potřebná kritéria pro využití této metody.

Moderní způsob hodnocení INR z kapky plné krve však představuje výhodu i pro zdravotnický personál v soukromých ordinacích a na poliklinikách. Sami používáme uvedenou metodu na Klinice kardiologie IKEM téměř 3 roky. I když shoda výsledků s klasickým určováním protrombinového času byla opakovaně dokumentována, sami jsme v prvním měsíci odesílali krev paralelně i do laboratoře, abychom se přesvědčili o shodě výsledků získaných oběma metodami na naší ambulanci. Poté jsme začali užívat výhradně tuto metodu. Nový způsob kontroly antikoagulační léčby přivítali pro všechny uvedené výhody pacienti i zdravotníci. Metoda urychluje provoz, netraumatizuje pacienta, přináší okamžitý výsledek, pacient má rychlou informaci o podávání léku. Od září 2003 uskutečňujeme zhruba 150–160 vyšetření za měsíc. Většina našich pacientů má náhradu chlopně, pacienti po tomto chirurgickém zákroku tvoří 90 % takto monitorovaných nemocných. Kontrola antikoagulační léčby z kapky krve představuje zcela spolehlivý moderní způsob vedení antikoagulační léčby, který je již běžně rozšířen na západ od našich hranic, kde je nemocným hrazen pojišťovnou. Pojišťovny u nás self-monitoring pacientům nehradí. Praktickým lékařům pojišťovna hradí testovací proužky, nehradí však přístroj.

Pro lékaře ovšem platí povinnost proškolení v některém trombotickém centru se získáním certifikátu o zaškolení a osvědčení o účasti a absolvování cyklu externího hodnocení kvality 1x ročně. Podle našich informací bylo do ČR dodáno cca 200 přístrojů, z nichž 60 vlastní pacienti. V sousedním Německu praktikuje selfmonitoring 100 000 pacientů.

Perorální antikoagulační léčbu využívá stále širší okruh pacientů. Warfarin je zatím jediný a nejspíše optimální preparát, jehož podávání ovšem vyžaduje kontrolu. Metoda účinné kontroly léčby prodělává u nás v současnosti modernizaci a selfmonitoring se jeví jako způsob, který umožní dále zlepšit výsledky léčby. Dá se očekávat, že selfmonitoring koagulace bude stejně rozšířen jako selfmonitoring glykémie u diabetiků. Zatím doháníme zpoždění za Západní Evropou.