Plicní postižení u systémové sklerodermie – nová indikace antifibrotické léčby nintedanibem

Souhrn:
Soukup T, Jansová A. Plicní postižení u systémové sklerodermie ‒ nová indikace antifibrotické léčby nintedanibem. Remedia 2020; 30: 435–439.
Systémová sklerodermie (SSc) je progresivní orgány poškozující onemocnění způsobené autoimunitním zánětem, vaskulopatií a fibrózou. Intersticiální plicní onemocnění (ILD) je zjištěno u většiny pacientů se SSc a je hlavní příčinou úmrtí na SSc. Klinické projevy a závažnost ILD u pacientů se liší. Plicní funkce obvykle klesají během prvních 3–4 let po nástupu onemocnění. Včasná detekce ILD poskytuje příležitost k terapeutickému zásahu, který by mohl zlepšit prognózu pacienta. Počítačová tomografie s vysokým rozlišením je nejúčinnější diagnostickou metodou ILD u pacientů se SSc; umožňuje detekci i mírných změn v plicní tkáni a hraje důležitou roli při sledování progrese onemocnění. Cyklofosfamid a mykofenolát mofetil jsou nejčastěji indikovanou léčbou pro intersticiální plicní onemocnění přidružené k systémové sklerodermii (SSc‑ILD). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropská léková agentura (EMA) nedávno schválily k léčbě SSc‑ILD novou látku s antifibrotickým účinkem – nintedanib. Lék je indikován ke zpomalení rychlosti poklesu plicních funkcí u dospělých se SSc‑ILD.

Summary:
Soukup T, Jansova A. Lung damage in systemic sclerosis – new indication of antifibrotic treatment with nintedanib. Remedia 2020; 30: 435–439.
Systemic sclerosis (SSc) is a progressive organ‑damaging disease caused by an autoimmune inflammation, vasculopathy and fibrosis. Interstitial lung disease (ILD) is diagnosed in most patients with SSc and is the main cause of death in SSc. Clinical presentation and severity of ILD varies in patients. Lung functions usually decrease during the first 3‒4 years after disease onset. Early detection of ILD offers an opportunity to the therapeutic intervention that could improve patient prognosis. Computer tomography with high resolution is the most efficacious diagnostic method of ILD in patients with SSc; it enables the detection of even tiny changes in lung tissue and plays an important role in disease progression monitoring. Cyclophosphamide and mycophenolate mofetil are the most frequently indicated treatment of ILD adjunct to SSc (SSc‑ILD). American Food and Drug Administration agency and European Medicines Agency (EMA) have recently approved new drug with antifibrotic effect for the treatment of SSc‑ILD – nintedanib. The medicinal product is indicated in lung function decrease deceleration in adults with SSc‑ILD.

Key words: systemic sclerosis, interstitial lung disease, antifibrotic treatment, nintedanib

Úvod k systémové sklerodermii

Systémová sklerodermie (systemic sclerosis, SSc) je chronické autoimunitní onemocnění, které postihuje cévy, útroby a kůži. Nejčastěji se SSc vyvíjí ve věku mezi 30 a 50 lety, ale lze ji diagnostikovat prakticky v jakémkoliv věku. Častěji se vyskytuje u žen, naopak u mužů má horší prognózu. Pokud jde o postižení kůže, rozlišujeme dvě hlavní formy ‒ difuzní a kožně limitovanou. Dělení na tyto formy má klinický význam v rozdílné manifestaci postižení orgánů a v prognóze. Difuzní forma SSc je spojena s častějším výskytem plicního postižení a vyskytuje se zde častěji progredující forma postižení plic. Etiopatogeneze SSc je stále nejasná. Zjednodušená patogenetická představa předpokládá, že mikrovaskulární postižení je následováno imunologickou aktivací, následně depozicí kolagenu a extracelulární matrix, a nakonec fibrózou. Zánět a posléze převažující fibróza jsou patognomické pro postižení plic.

Epidemiologie plicního postižení

Plicní postižení asociované se systémovou sklerodermií (SSc ILD) je nejčastější příčinou mortality u SSc. Objevuje se ve formě intersticiálního plicního postižení (interstitial lung disease, ILD). Ve 12 % případů se objevuje vaskulární postižení plicní arterie způsobující plicní arteriální hypertenzi (PAH). Onemocnění SSc ILD spojené s PAH představuje až 60 % úmrtnosti v souvislosti se SSc [1,2].

Největší riziko rozvoje ILD je v prvních pěti letech onemocnění. Někdy je ILD prvním diagnostikovaným projevem SSc. Nejběžnější příznaky představují progresivní dušnost a neproduktivní kašel. Počáteční klinický obraz SSc ILD se však u pacientů liší, což může diagnózu komplikovat. Pacienti s mírným ILD mohou být v časných stadiích onemocnění asymptomatičtí.

Zhruba 40–75 % pacientů se SSc má snížené plicní funkce [3,4]. Onemocnění SSc ILD má tendenci vyskytovat se se zvýšenou závažností a/nebo zvýšeným rizikem progrese u pacientů s protilátkami Scl70 (anti topoizomeráza I) [2,5], u mužského pohlaví [6] a u afroamerického etnika [7]. U nemocných se sklerodermickým i nesklerodermickým srdečním postižením je vyšší pravděpodobnost zhoršení plicních funkcí [7]. Výraznější postižení kůže sklerózou je průvodním jevem snížené plicní funkce [7,8]. Tento fakt není způsoben pouhým sevřením hrudníku tuhými tkáněmi. Vedle toho rozsah kožního postižení se jeví jako nezávislý prediktor úmrtnosti [9], tabulka 1.

Diagnostika plicního postižení

Diagnostika se provádí pomocí zobrazovacích metod a testů plicních funkcí. Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) je prediktorem úmrtnosti u SSc ILD včetně časné SSc ILD. Onemocnění SSc ILD je nejčastěji provázeno histologickým obrazem neobvyklé intersticiální pneumonie (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP), zatímco obvyklá intersticiální pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) a jiné histologické vzorce jsou pozorovány méně často [10‒12].

Histologické vyšetření v rozlišení postižení plic nemá velký přínos, ale histologické obrazy NSIP a UIP dobře odpovídají obrazům při počítačové tomografii.

Počítačová tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography, HRCT) je nejúčinnější metodou identifikace ILD u pacientů se SSc (obr. 1‒3). Umožňuje detekci i mírných změn plic a hraje důležitou roli při sledování progrese onemocnění. Rozsah nemoci na výchozím HRCT nezávisle předpovídá progresi ILD a mortalitu [13]. Pokles usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC), DLCO a vyšší věk jsou rovněž nezávislými prediktory úmrtnosti [9].

Prostřednictvím správného přístupu ke screeningu a spolupráce revmatologa, pneumologa a radiologa mohou být pacienti diagnostikováni včas a účinněji. Doporučuje se opakované každoroční provádění plicních funkčních testů a v úvodu nemoci či při zhoršení klinického nálezu nebo plicních funkcí vyšetření HRCT. To pomůže optimalizovat péči a povede ke zlepšení klinických výsledků.

Léčba plicního postižení

Pro terapii SSc není k dispozici univerzální lék. Jednotlivé manifestace jsou léčeny odděleně podle postižení určitého orgánu. Vaskulární projevy jsou léčeny vazodilatačními léky, zánětlivé projevy protizánětlivě a imunosupresivy. Fibrotické postižení tkání a orgánů doposud nemělo účinné léčivo. Vzhledem ke složitosti a heterogenní povaze SSc ILD by léčebné přístupy měly být přizpůsobeny jednotlivci, s přihlédnutím ke stadiu onemocnění a ke komplikacím specifických orgánů [14].

Zatímco včasná léčba SSc ILD má velký význam pro snížení míry poškození plic a úmrtnosti [15], ne každý pacient se SSc ILD vyžaduje léčbu. Ta je často vyhrazena pro nemocné s určitým objemem reverzibilně postižené plicní tkáně (obvyklá hranice je 20‒25 % plicního parenchymu), s progresivním onemocněním v čase, klinickým poškozením souvisejícím s ILD nebo pro nemocné s vysokým rizikem progrese ILD (tab. 2).

Přes zlepšení celkové míry přežití u pacientů se SSc jsou současné terapeutické prostředky schopny pouze zpomalit progresi plicního postižení [16‒18]. Klinická hodnocení prokázala, že použití imunosupresivní terapie je jistou šancí ke zlepšení funkčních parametrů plic u pacientů se SSc ILD, avšak u některých nemocných ILD progreduje navzdory této léčbě [19]. Podávání léčby na začátku SSc ILD může vést ke zlepšení terapeutických výsledků [20]. V jedné studii, bez ohledu na použité léčivo, bylo časné zahájení léčby faktorem, který ovlivňoval výrazné zlepšení plicních funkcí [15]. Cyklofosfamid a mykofenolát mofetil jsou v současnosti nejčastěji indikovanou léčbou pro SSc ILD, další terapeutickou možnost představují biologické léky. Klinická hodnocení s tocilizumabem prokázala zpomalení progrese ILD. Ještě konzistentnější jsou údaje o rituximabu ve vztahu ke zlepšení fibrózy plic, zejména v časných stadiích onemocnění.

Nintedanib

Nintedanib je inhibitor tyrozinkinázy, který působí na signální dráhy receptorového růstového faktoru destiček, růstového faktoru fibroblastů a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. Výsledkem je, že inhibuje cytokinem indukovanou aktivaci fibroblastů a na myších modelech SSc prokázal silné antifibrotické účinky [21]. Nintedanib je již nějakou dobu úspěšně používán k léčbě dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF).

Nedávno se nintedanib stal historicky prvním lékem schváleným americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) v indikaci SSc ILD. Nintendanib je indikován ke zpomalení rychlosti poklesu plicní funkce u dospělých pacientů se SSc ILD [22] na základě výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost nintedanibu u SSc (SENSCIS; NCT02597933) [23]. Do studie SENSCIS byla zahrnuta široká populace 580 pacientů se SSc ILD. Na začátku studie, před zahájením studijní léčby, dostávali pacienti po dobu šesti měsíců mykofenolát mofetil. Zařazení nemocní trpěli různě těžkými poruchami plicních funkcí. Při analýze primárního cílového ukazatele studie byl zjištěn významný rozdíl ve změně roční míry poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem (41,0 ml/rok; 95% interval spolehlivosti [CI] 2,9–79,0; p = 0,04) v průběhu jednoho roku. Exploratorní analýza údajů od randomizace až do 100 týdnů (maximální délka léčby v klinickém hodnocení SENSCIS) naznačila, že účinek léku na zpomalení progrese SSc ILD přetrval 52 týdnů po ukončení léčby.

Rozdíly ve změně oproti výchozímu stavu v modifikovaném Rodnanově kožním skóre a celkovém skóre v dotazníku zaměřeném na dýchání nebyly významné. Nežádoucí účinky byly podobné mezi skupinami užívajícími nintedanib a placebo. V souladu se známým bezpečnostním profilem nintedanibu u léčby IPF byl průjem nejčastějším nežádoucím účinkem. Mezi pacienty léčenými nintedanibem byly hlášeny průjmové příhody, které byly maximálně mírné nebo střední závažnosti u 49,5 %, resp. 45 % osob [23]. Nyní probíhá otevřená prodloužená studie pro posouzení trvalé účinnosti nintedanibu a rovněž pro posouzení jeho dlouhodobé bezpečnosti (NCT03313180). Aktuálně je v České republice možná preskripce, avšak o úhradu léku je nutné žádat u zdravotní pojišťovny pouze s odvoláním na §16.

Evropský konsenzus léčby plicního postižení u sklerodermie

V lednu roku 2020 byl publikován Evropský konsenzus k managementu a léčbě pacientů se SSc ILD. Tým 27 evropských pneumologů, revmatologů a internistů s odbornými znalostmi v oblasti SSc ILD se zúčastnil tříkolového jednání. Po něm následovala dvě doplňující kola analýzy za použití delfské metody s cílem vytvořit konsenzus a definovat algoritmus postupu. Byla postulována konsenzuální vyjádření založená na vědeckých důkazech. Konsenzuální dohody bylo dosaženo a bylo formulováno šest postulátů. Zajímavostí je, že prohlášení týkající se tocilizumabu konsenzu nedosáhlo. V případě, že mykofenolát mofetil a cyklofosfamid nejsou vhodné k léčbě, panovala shoda v tom, že rituximab může být alternativou terapie [24].

Na závěr se konsorcium shodlo na tom, že nintedanib (jako monoterapie nebo v kombinaci s mykofenolát mofetilem) může být účinnou alternativou pro zahájení nebo eskalaci léčby v závislosti na dostupnosti v jednotlivých zemích. Přístup k možnosti léčby nintedanibem bude jistě v jednotlivých zemích různou měrou regulován. Přesto bylo vydáno také usnesení, že mykofenolát mofetil nebo cyklofosfamid, či oba léky, jsou odborníky považovány za alternativu terapie v případech, kdy nintedanib není pro pacienty vhodnou volbou [24]. To ukazuje na to, že konsorcium nepovažuje žádné z léků (cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, nintedanib) za medicínsky nadřazené.

Závěr

Přes dobrý příslib léčby nintendanibem u nemocných s progredujícím plicním fibrotickým postižením přetrvává potřeba vývoje další účinné a dobře tolerované terapie modifikující onemocnění. Probíhající studie hodnotí další antifibrotika a nové látky, včetně biologických léků. Je zřejmé, že včasná detekce plicního postižení spojená s objevením a zavedením nových léčebných možností přispěje ke zlepšení terapeutických výsledků u pacientů se SSc ILD.