Použití cyklodextrinů v anesteziologii

O farmakodynamických i farmakokinetických účincích farmak rozhodují nejen jejich fyzikálně-chemické vlastnosti, ale i způsob podání a jejich farmaceutická adjustace. V poslední době se v anesteziologii používají cyklodextriny k tvorbě komplexů rozpustných ve vodě s farmaky nerozpustnými ve vodě. Etomidat a propofol jsou dvě intravenózní hypnotika používaná k úvodu do anestezie. Obě farmaka jsou však ve vodě nerozpustná. Etomidat je běžně adjustován s propylenglykolem, nověji také v emulzi, a propofol v novější době rovněž v tukové emulzi. Propylenglykol dráždí při aplikaci žilní stěnu, což může vést k bolesti. Proto jsou nyní zkoušena obě hypnotika v komplexu s cyklodextriny. Podobně je to také s bupivacainem a sufentanilem.

Komplex cyklodextrin-midazolam je studován při nazální aplikaci. Cyklodextrin a jeho různé deriváty slouží k zlepšení biologické dostupnosti perorálně aplikovaných nesteroidních analgetik, např. piroxicamu. Zajímavou aplikací je jejich použití jako scavengerů pro steroidní svalové relaxans rocuronium. Kromě anesteziologie jsou cyklodextriny používány i v kombinaci s antiinfekčními léky, virostatiky, steroidními hormony a při chemoterapii [1].

Cyklodextriny jsou cyklické oligosacharidy získané jako degradační produkty přirozeně se vyskytujícího škrobu. Mohou vytvářet ve vodě rozpustné komplexy s nerozpustnými farmaky. Jejich trojrozměrná struktura se skládá z hydrofilní zevní oblasti tvořené velkým počtem hydroxylových skupin a vnitřního hydrofobního mikroprostředí. Nejčastěji používané cyklodextriny v medicíně jsou označovány jako a, b a g, obsahují 6, 7, resp. 8 glukózových jednotek. Schopnost cyklodextrinů tvořit komplexy s hydrofobními molekulami farmak umožňuje zlepšit rozpustnost a stabilizaci molekuly farmaka.

Unikátní fyzikálně-chemické vlastnosti cyklodextrinů přispívají k pokračujícímu výzkumu tvorby komplexů s nerozpustnými látkami. Komplexy jsou tvořeny mezi hydrofilickou kůrou cyklodextrinů a molekulou farmaka pomocí nekovalentních vazeb. Tvorba komplexů a jejich následná disoluce je velmi rychlá a je řízena místními ekvilibračními podmínkami mezi farmakem, cyklodextriny a komplexy farmakon-cyklodextrin [1].

Základním předpokladem pro použití cyklodextrinů v medicíně je biologická kompatibilita. Použití cyklodextrinů k parenterální aplikaci je limitováno potenciální renální toxicitou. Kromě toho mohou vysoké koncentrace b-cyklodextrinů způsobit hemolýzu. V současné době byly chemickou modifikací vyrobeny cyklodextriny se zlepšenou bezpečností. Dva b-cyklodextriny – hydroxypropyl b-cyklodextrin a sulfobutyl ether b-cyklodextrin – jsou povoleny pro humánní použití americkou FDA. Chemická struktura cyklodextrinů umožňuje ohromnou diverzitu v tvorbě modifikovaných verzí.

Cyklodextriny nejsou všeobecně metabolizovány po intravenózní aplikaci u člověka a jsou vylučovány intaktně ledvinami. Bakteriální enzymy jsou schopny po perorální aplikaci metabolizovat cyklodextriny v tlustém střevě. Cyklodextriny také nevyvolávají imunologickou odezvu u člověka.

Etomidat a propofol, dvě hypnotika používaná k indukci anestezie, musí být kvůli špatné rozpustnosti ve vodě připravována s propylenglykolem (etomidat), nebo v tukových vehikulech (propofol, etomidat) [2, 3]. V poslední době byl testován komplex cyklodextrin-propofol. Po intravenózní aplikaci praseti byly studovány farmakokinetické nebo farmakodynamické rozdíly mezi propofolem v lipoidní substanci a propofolem na bázi cyklodextrinu. Byla sledována také hemodynamika a EEG. Nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma farmaky [3].

Zajímavou aplikací je použití cyklodextrinu jako antagonisty u myorelaxancia rocuronia. Mono 6-thiolovaný g-cyklodextrin byl přitom použit jako syntetický receptor pro rocuronium a aplikován do krve pokusných zvířat. Cyklodextrinový komplex s rocuroniem váže volné farmakon, a tím klesá jeho farmakologická dostupnost. Přispívá k antagonizování účinků této látky. Výhodou této strategie je, že komplex cyklodextrin-rocuronium nemá farmakologické účinky jako tradiční antagonisté myorelaxancií, kteří vyvolávají cholinergní stimulaci při antagonizování neuromuskulární blokády. Komplex zůstává u experimentálních zvířat dostatečně dlouho stabilní a vede k úplné antagonizaci neuromuskulární blokády. Chemický design tohoto cyklodextrinu byl upraven tak, aby akceptoval 4 steroidní cyklické kruhy rocuronia [4].

Cyklodextriny byly také použity u bupivacainu a sufentanilu. Komplex cyklodextrin-bupivacain snižuje rychlost absorpce při spinální aplikaci, ale nemění množství vstřebaného bupivacainu. Tím dochází ke zvýšení terapeutického indexu tohoto lokálního anestetika se snížením jeho potenciální kardiovaskulární toxicity. Sufentanil s cyklodextriny vykazuje v experimentálním modelu u zvířete výrazné prodloužení analgezie ve srovnání s klasickým preparátem. ED₅₀ pro analgezii je při kombinaci cyklodextrin-sufentanil redukováno, protože klesá množství volného sufentanilu k redistribuci do tukové tkáně. Také stupeň respirační deprese se paralelně snižuje. To jsou příklady vysokého klinického benefitu komplexu cyklodextrinů se standardními farmaky používanými v anesteziologii.

V současné době je zkoušena klinická aplikace komplexu cyklodextrin-midazolam pro nazální aplikaci. Při této adjustaci byla biologická dostupnost midazolamu 65 %. Účinek nastoupil rychle a trval o něco déle než při intravenózní aplikaci [5].

Cyklodextriny nacházejí samozřejmě uplatnění i v dalších oborech medicíny, např. v molekulární biochemii. Tvorba komplexu farmak s cyklodextriny zlepšuje stabilitu, rozpustnost a snižuje dráždivost tkání. Také hrají roli v překonání farmakologické nesnášenlivosti. Cyklodextriny a jejich deriváty se uplatňují při perorální aplikaci nesteroidních protizánětlivých látek. Zvyšují rychlost disociace, a tím snižují výskyt iritace gastrointestinálního traktu. Sulfonylurea, která se používá u non-inzulin-dependentních diabetiků, má krátký biologický účinek a špatně se rozpouští. Jestliže je vytvořen komplex s cyklodextriny, dochází ke zvýšení její biologické dostupnosti.

Cyklodextriny jsou však využívány i při vývoji nových „nesmrtících zbraní" (non-lethal weapons). Dávky opioidů nutných k imobilizaci způsobují zároveň výraznou dechovou depresi až apnoi. Řešením je současná aplikace kombinace opioidu s jeho specifickým antagonistou, např. naloxonem. Aby se účinek naloxonu o něco opozdil, je využita kombinace s cyklodextriny (viz obr. 1).

Tím je dosaženo toho, že nejprve nastoupí imobilizační účinek opioidů a dechová deprese je antagonizována později uvolňovaným naloxonem.

Zdá se, že cyklodextriny budou hrát stále významnější úlohu v blízké budoucnosti v různých medicínských oborech.