Prevence invazivních meningokokových onemocnění – očkovací látka MenQuadfi

Souhrn:
Roháčová H. Prevence invazivních meningokokových onemocnění – očkovací látka MenQuadfi. Remedia 2022; 32: 447–450.
Invazivní meningokoková onemocnění mohou dítě nebo mladého a dosud zdravého člověka usmrtit ve velmi krátké době. Jejich incidence v České republice není vysoká, ale pro svou klinickou závažnost patří tato onemocnění k nejobávanějším. Možnou prevencí invazivních meningokokových onemocnění je vakcinace. Sdělení stručně charakterizuje meningokokovou nákazu, její diagnostiku a léčbu a představuje další očkovací látku, která je nově na trhu v České republice a je účinná v prevenci onemocnění vyvolaných meningokoky séroskupin A, C, W, Y.

Summary:
Rohacova H. Prevention of invasive meningococcal diseases – the MenQuadfi vaccine. Remedia 2022; 32: 447–450.
Invasive meningococcal diseases (IMD) can kill a child or a young and healthy person in a very short timeframe. Their incidence in the Czech Republic is not high, though they are very dangerous due to clinical severity. Vaccination constitutes a possible prevention measure of IMD. The report shortly characterizes meningococcal infection, its diagnosis and treatment, and introduces another vaccine, newly available in the Czech Republic, that shows efficacy in preventing diseases caused by serogroup A, C, W and Y meningococci.

Key words: IMD, meningococci, vaccination.

Úvod

Invazivní meningokoková onemocnění (IMO) se na území České republiky vyskytují sporadicky, nicméně přes nevysokou incidenci patří pro svoji závažnost k nejobávanějším. V roce 2021 bylo hlášeno pouze 11 IMO, to však bylo ovlivněno celkovou epidemiologickou situací v rámci pandemie infekce SARS CoV 2, v předchozích letech se vyskytlo vždy několik desítek těchto onemocnění za rok. Spektrum klinických projevů začíná faryngitidami a končí jedněmi z nejtěžších a nejrychleji probíhajících infekčních onemocnění, která mohou člověka usmrtit. Invazivní meningokoková onemocnění, jakými jsou meningokokové meningitidy a zejména meningokokové sepse, mohou i při odpovídající léčbě skončit během několika hodin od počátku příznaků fatálně. Vyvolavatel těchto infekcí – gramnegativní diplokok Neis­se­ria meningitidis – je dobře citlivý na řadu antibiotik, ale v organismu dochází při infekci meningokokem k těžkým zánětlivým změnám, které mohou pokračovat i po jeho eradikaci. Možné poškození tkání, rozvoj diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC), polyorgánové selhání mohou vést k celoživotním následkům a limitují i přežití nemocného.

Onemocnět infekcí způsobenou N. meningitidis může člověk v kterémkoliv věku. Nicméně nejvíce ohroženými jsou děti ve věku do pěti let a dospívající. Právě skupina adolescentů je nejen pro počet případů, ale i jako zdroj pro okolí nejzávažnější. Nelze také opominout, že ve světě se vyskytují oblasti, kde meningokoková onemocnění probíhají i v epidemiích, ale také to, že lidé hodně cestují, mladí lidé studují v různých zemích apod. To vše jsou důvody, proč by se mělo očkování proti meningokokům jistě podporovat a proč je potřeba provádět osvětu. Přestože existují, jak je dále uvedeno, sofistikované postupy v léčbě, stále se řadu především mladých lidí a dětí nepodaří zachránit nebo nemocní přežívají s těžkými celoživotními následky. Průměrná smrtnost dosahuje 10 % a těžké následky postihují 20 % nemocných. Jedinou skutečně spolehlivou ochranou, která může zabránit propuknutí onemocnění, je očkování. K dispozici jsou již očkovací látky proti séroskupinám A, C, W, Y a rovněž vakcína proti séroskupině B.

Etiologie

Původce meningokokových infekcí N. meningitidis se vyskytuje ve 13 séroskupinách. Do séroskupin jsou meningokoky zařazovány podle antigenních vlastností polysacharidového pouzdra. U některých meningokoků však nelze antigenní skupinu zjistit. Označují se jako polyaglutinabilní a jsou zodpovědné spíše za lehčí onemocnění respiračního typu, bývají zachycovány často také u zdravých nosičů. Těch je v populaci kolem 10 % [1]. Svému nosiči meningokok nepůsobí žádné potíže a nález meningokoku ve výtěru z hrdla není také důvodem k léčbě. Za 80 % onemocnění, která jsou označována jako IMO, jsou odpovědné séroskupiny A, B, C, W, Y. Séroskupiny A, B, C vyvolávají 90 % invazivních onemocnění. Zbylých 10 % zapříčiňují séroskupiny W a Y [2]; okrajově jsou popisovány infekce vyvolané séroskupinou X (výskyt v meningitickém pásu subsaharské Afriky). Na území České republiky v současné době převládá séroskupina B, méně se vyskytuje séroskupina C. Ostatní séroskupiny jsou zachycovány jen výjimečně [2,3]. Ve vyspělých zemích je incidence meningokokových onemocnění uváděna v rozmezí 0,9–1,5 případu na 100 000 osob; v zemích s nízkým standardem však tento poměr představuje až 1 000 meningokokových onemocnění na 100 000 obyvatel [4].

Epidemiologie

K nákaze dochází vzdušnou cestou. Zdrojem může být nemocná osoba či zdravý nosič. Meningokoky patří mezi běžné komenzály osidlující horní respirační trakt. Meningokokové infekce se vyskytují pouze u lidí. K rizikovým skupinám patří děti ve věku 0–4 roky a adolescenti, ale onemocnění může propuknout v kterémkoliv věku. Na vznik onemocnění a jeho tíži mají vliv jak faktory endogenní, tak exogenní, z nich především stav prostředí, jako je nízká vlhkost a prašnost, zakouřené prostředí, velká koncentrace osob. Průběh onemocnění je ale ovlivněn i genetickou výbavou postiženého, neboť je známo, že existuje genetický polymorfismus receptorů, které jsou odpovědné za vazbu lipopolysacharidů meningokoku, proteinů zvyšujících průnik bakterií do tkání, uplatnit se mohou i defekty komplementu. Konečně roli hrají i vlastnosti samotného meningokoku, respektive jeho faktory virulence a schopnost invazivity.

Patogeneze

Bakterie N. meningitidis je citlivá na celou řadu antibiotik, přesto se po kontaktu s ní i přes včasnou a správnou léčbu rozvine u některých jedinců významná systémová zánětlivá odpověď vedoucí k těžkému polyorgánovému selhání. Vyvolavatelem této reakce je endotoxin, který je hlavní komponentou zevní membrány meningokoků. Má zásadní význam při rozvoji fulminantních sepsí a meningitid. Je jím aktivována řada mediátorů zánětu včetně cytokinů, které pomáhají zastavit infekci, zároveň však vedou k poškození orgánů. Je také aktivována koagulační kaskáda, což může vést k rozvoji DIC.

Klinický obraz

Meningokok může být vyvolavatelem několika klinických jednotek. Některé z nich mají lehčí průběh a jsou léčbou dobře ovlivnitelné. Patří mezi ně zánět nosohltanu, pneumonie, bronchitida, vzácněji otitida, konjunktivitida. Meningokok může být vyvolavatelem i artritidy, endokarditidy, myokarditidy, apendicitidy. Popisována je také chronická meningokokcemie provázená artralgiemi, relabujícími horečkami a vyrážkou. Prognóza je příznivá [5].

Invazivní meningokoková onemocnění, mezi něž patří meningokoková meningitida a sepse nebo smíšená forma meningitidy se sepsí, mají prognózu daleko horší. Smrtnost těchto infekcí dosahuje vysokého procenta – průměrně zemře 10 % postižených IMO [6]. U meningitidy činí smrtnost 2 %, u sepse spojené s meningitidou 10 %. Avšak u sepse je smrtnost udávána mezi 25–50 % a v případě průběhu spojeného s krvácením do nadledvin je i při adekvátní léčbě prognóza nepříznivá téměř ve 100 % případů. Syndrom je označován jako Waterhouseův–Friderichsenův (WFS).

Při postižení mozkových blan, tedy při meningokokové meningitidě či meningokokové sepsi, začínají příznaky většinou z plného zdraví. Stav nemocného se dramaticky změní během několika hodin. Někdy předchází krátké předchorobí s chřipkovitými potížemi, jako jsou artralgie, myalgie, pálení v nosohltanu či řidší stolice. Meningitida, jak bylo popsáno, má prognózu nejpříznivější, i když zpočátku vypadá nejhrozivěji. Je provázena rychlou poruchou vědomí, horečkou, meningeálním syndromem. U malých dětí mohou být příznaky poněkud odlišné, stejně jako u purulentních meningitid jiné etiologie. Úvodně mohou být přítomny symptomy jako hypotermie, neklid, zvýšená dráždivost, či naopak spavost. Při IMO se objevují projevy krvácení v podobě petechií nebo sufuzí. Těch je však většinou daleko více u pacientů se sepsí, při níž může být stav vědomí alespoň zprvu bez alterace. Nutno zdůraznit, že při jakýchkoliv projevech krvácení do kůže má být zvažována jako jedna z prvních variant právě meningokoková infekce pro nutnost zahájení rychlé a cílené léčby. Při centralizaci oběhu dochází k vazokonstrikci spojené s chladnutím akrálních částí a cyanózou. Při infekci se rozvine bouřlivá systémová zánětlivá odpověď, která vede k rozvoji DIC, mikrotrombům kapilár. Porucha krevního zásobení může vyústit až v odumírání kůže a akrálních částí těla. K hodnocení prognózy průběhu u dětí byla vypracována i skórovací schémata, například Glasgowské skóre [7].

Laboratorní nálezy a diagnostika

Mezi běžné nálezy patří vysoké parametry zánětu (hodnoty C reaktivního proteinu – CRP, prokalcitoninu), leukocytóza s převahou polynukleárních buněk. V prvních hodinách rozvoje onemocnění však tyto hodnoty mohou být i normální nebo jen lehce zvýšené. S rozvojem DIC se objeví prodloužené koagulační časy, snížená hodnota antitrombinu III a další. Při meningitidě je v mozkomíšním moku nalézán obraz hnisavého zánětu s tisícovými hodnotami polynukleárních leukocytů, sníženou až nulovou koncentrací glukózy, zvýšenými hodnotami bílkoviny a laktátu. Při mikrobiologickém vyšetření je možný záchyt vyvolávajícího patogenu v hemokultuře či v mozkomíšním moku, kde již při nátěru na sklíčku mohou být patrny gramnegativní diplokoky. Krev i mozkomíšní mok je možno vyšetřit na přítomnost meningokoku pomocí polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR). Tato je pozitivní i určitý čas po podání antibiotika, kdy se kultivace bakterie již nemusí zdařit. K tomu může dojít například po podání již několika dávek antibiotika. Též se lze pokusit o záchyt meningokoku z kožních lézí, ať již pomocí PCR, či kultivací.

Léčba

Léčba meningokových infekcí musí být co nejrychlejší. Antibiotikum má být podáno prakticky okamžitě při vyslovení podezření na meningokokovou infekci. Vzhledem k tomu, že zpočátku nemusí být jasné, které agens je příčinou onemocnění, jsou lékem volby cefalosporiny třetí generace (cefotaxim, ceftriaxon) podané intravenózně. Po ozřejmení patogenu je možno přejít na podávání krystalického penicilinu. Je však nutno zdůraznit nezbytnost včasného podání první dávky. Antibiotikum má být aplikováno již v terénu. Meningokok je schopen uvolnit značné množství endotoxinu, který spustí zánětlivou kaskádu. Přestože je bakterie antibiotickou léčbou brzy zlikvidována, mohou pokračovat dále zánětlivé procesy i rozvoj DIC, což vede k selhávání životně důležitých orgánů.

Nedílnou součástí léčby je proto podávání protišokové léčby, udržování krevního oběhu, podávání antiedémové léčby při edému mozku, komplexní terapie DIC, udržování vnitřního prostředí.

Vakcinace

K preventivním epidemiologickým opatřením patří vakcinace, kterou lze v současnosti použít už prakticky proti všem typům meningokoků vyvolávajících IMO. Portfolio dostupných vakcín rozšiřuje nově vakcína MenQuadfi, která je zaměřena na meningokoky séroskupin A, C, W, Y. Jde o konjugovanou vakcínu, kdy proteinovým nosičem je tetanový toxoid. V Souhrnu údajů o přípravku je upozornění, že aplikace této vakcíny nenahrazuje očkování proti tetanu. Vakcína je určena pro děti ve věku od 12 měsíců. Údaje o potřebě posilovací dávky nebo její načasování nejsou určeny. Očkovací látka se podává nitrosvalově. Kontraindikace podání jsou shodné s kontraindikacemi podání jiných očkovacích látek. Stejně je možné podání vakcíny s jinými neživými očkovacími látkami současně do jiných míst. Bezpečnostní profil podání s MenB vakcínami byl ověřen v klinickém hodnocení Petersona a kol. [8]. Ve studii byla hodnocena také perzistence imunitní odpovědi po primovakcinaci po 3–6 letech od podání vakcíny u dospívajících a dospělých stejně jako robustní booster odpověď po primární vakcinaci. Použití v době gravidity či kojení není obecně doporučováno. Nežádoucí účinky byly pozorovány vzácně. Mezi častější patří bolest hlavy, bolest v místě vpichu, zarudnutí v místě vpichu, horečka. Méně často dojde k závratím, bolestem hlavy, zvracení, vzácně jsou popisovány lymfadenopatie, průjem, zimnice [9].

Účinnost a snášenlivost meningokokových vakcín byly ověřeny řadou studií, které zkoumaly efektivitu a bezpečnost očkovacích látek u dětí, dospívajících i dospělých pacientů [10–12].

Závěr

Invazivní meningokoková onemocnění patří k nejrychleji a často k nejdramatičtěji probíhajícím infekčním onemocněním vůbec. Mohou dítě nebo i mladého a dosud zdravého člověka usmrtit ve velmi krátké době, proto je třeba, aby těmto onemocněním byla věnována patřičná pozornost. I při rychlé a správné léčbě se někdy nepodaří zvrátit nepříznivý vývoj onemocnění.