Rupatadin

Rupatadin je selektivní perorální H1-antihistaminikum 2. generace. Výhodou rupatadinu je duální působení. Kromě ovlivnění H1-receptorů je současně také antagonistou faktoru aktivujícího destičky (PAF, platelet activating factor), který hraje významnou roli v rozvoji alergické reakce. Rupatadin je indikován k léčbě alergické rýmy a chronické idiopatické urtikarie (kopřivky) u dospělých a dětí starších 12 let. Podává se v jedné denní dávce 10 mg.

Úvod

Alergická onemocnění se stávají významným zdravotním a společenským problémem zejména pro zvyšující se prevalenci v posledních několika desetiletích. V současné době trpí některou formou chronického alergického onemocnění podle kvalifikovaných epidemiologických odhadů až třetina lidské populace na celém světě. Nejčastější je postižení dýchacích cest (alergická rýma, bronchiální astma), kůže (chronická urtikarie, atopický ekzém) a variabilní projevy alergie potravinové, lékové, alergie na hmyzí jed a další. Jen menší část z uvedených chorob ohrožuje pacienty bezprostředně na životě, pro všechny je však společný negativní dopad na kvalitu jejich života. Alergické příznaky omezují pacienty ve všech běžných denních aktivitách a brání nerušenému spánku. Zanedbatelný není ani ekonomický dopad alergických onemocnění. Vysoké jsou zejména těžko postižitelné nepřímé náklady vyplývající z omezené výkonnosti chronicky nemocných, kteří zůstávají v pracovním procesu, a také přímé náklady vynaložené na léčbu komplikací.

Alergické projevy vznikají na podkladě eozinofilního zánětu, na jehož vzniku se velmi významně podílí histamin. Spolu s mnoha dalšími mediátory a působky je zodpovědný za vznik obtíží zejména v časné fázi alergické reakce. V další fázi tento typický „alergický mediátor“ podporuje atrakci a aktivaci zánětlivých buněk, mezi nimiž dominují eozinofilní leukocyty a jejich produkty.
Léčivé látky schopné potlačit aktivitu histaminu zůstávají pro svoji schopnost rychle odstranit alergické příznaky stále v první linii antialergické terapie, třebaže po rozpoznání zánětlivé podstaty alergických chorob je stále více zdůrazňován požadavek protizánětlivého působení farmak.
Samotná antihistaminika (antagonisté histaminového H₁-receptoru) prošla od svého zavedení do klinické praxe v roce 1937 dlouhým vývojem. Dnes užívané moderní léky této skupiny mají se svými předchůdci společný silný antihistaminový efekt, jsou ale díky své selektivitě prosty nežádoucích účinků sedativních a anticholinergních. Na základě preklinického výzkumu také víme, že tato antihistaminika (2. generace) jsou ve skutečnosti nikoli antagonisty, ale inverzními agonisty H₁-receptoru pro histamin, který po navázání udržují v inaktivním stavu [1].
U nejnovějších léků ze skupiny antihistaminik jsou prokázány četné další variabilní protizánětlivé aktivity nezávislé na histaminovém receptoru, které dále zvyšují jejich antialergickou účinnost a umožňují využívat moderní antihistaminika nejen jako léky k okamžité úlevě, ale i v dlouhodobém profylaktickém režimu při trvalém působení alergenů.

Rupatadin

 Rupatadin je nový lék ze skupiny perorálních selektivních antagonistů H₁-receptoru pro histamin, který v nejbližší době u nás rozšíří skupinu antihistaminik 2. generace. Na základě jeho farmakologických vlastností můžeme rupatadin zařadit do užší skupiny antihistaminik s imunomodulačním působením (název je u nás užíván, ale tato skupina není oficiálně oddělena od 2. generace antihistaminik). Chemicky je to derivát N-alkylpyridinu, je přítomen ve formě fumarátu (obr. 1).
Rupatadin se od svých předchůdců odlišuje duálním působením: jako první lék ze skupiny antihistaminik není pouze antagonistou receptoru pro histamin, ale je současně i antagonistou receptoru pro PAF (destičky aktivující faktor). PAF je spoluzodpovědný zejména za některé důsledky pozdní fáze alergické reakce, např. za zvýšenou vaskulární permeabilitu a chemotaxi eozinofilů, uplatňuje se však spolu s histaminem už ve fázi časné. V dýchacích cestách se podílí na bronchiální hyperreaktivitě a bronchokonstrikci. V kůži je spojován se vznikem zánětlivých lézí urtikariálního typu nebo s psoriázou [2].

Farmakodynamické vlastnosti

Rupatadin se váže na receptory pro histamin i na receptory pro PAF bez nutnosti předchozí metabolizace, má proto velmi rychlý nástup účinku.

Antihistaminový efekt

Rupatadin je lék s nejsilnější vazbou na H₁-receptory ve skupině antihistaminik 2. generace (bylo provedeno srovnání s desloratadinem, levocetirizinem a fexofenadinem) [3]. Vazba na receptory je pevná a dlouho přetrvává. Dlouhodobé antihistaminové působení rupatadinu je podporováno i tím, že i některé jeho metabolity (např. desloratadin) mají antihistaminový účinek. Z klinického hlediska je důležité, že afinita rupatadinu k periferním H₁-receptorům převyšuje afinitu k receptorům centrálním, takže lék neovlivňuje CNS [4].

Anti-PAF aktivita

Inhibice PAF je pro rupatadin ve skupině antihistaminik unikátní. V různých studiích na zvířatech bylo prokázáno např. potlačení hypotenze, bronchospasmu, urtikariální kožní reakce a konjunktivitidy vyvolané aktivitou PAF. Podobné účinky nebyly v komparativních studiích u ostatních antihistaminik 2. generace zaznamenány [5].

Další antialergické působení

Kromě antihistaminového a anti-PAF účinku byla u rupatadinu in vitro popsána celá řada dalších antialergických a protizánětlivých aktivit na různých místech alergické kaskády: např. potlačení uvolňování histaminu a TNF-a z mastocytů, snížení produkce LTC4 (cysteinylový leukotrien) a cytokinů IL-5, IL-6, IL-8, inhibice chemotaxe eozinofilů a neutrofilů a inhibice adhezivních molekul CD18, CD11b [6]. Hlavní antialergické působení rupatadinu znázorňuje obr. 2.

Farmakokinetický profil

Rupatadin je po perorálním podání rychle vstřebán, vrcholové plazmatické koncentrace je po podání jednotlivé dávky 10 mg dosaženo za 45 až 60 minut. Po opakovaném podávání je plazmatická koncentrace ustálena po 3–5 dnech. Rupatadin je z 98–99 % vázán na plazmatické bílkoviny a rychle se dostává ke tkáňovým receptorům, antihistaminový efekt je pozorován i dříve než za 1 hodinu, obvykle za 1–2 hodiny.
Rupatadin je podobně jako většina ostatních antihistaminik 2. generace extenzivně metabolizován v játrech. Některé metabolity rupatadinu mají vlastní antihistaminovou aktivitu a přispívají k prodloužené účinnosti. Na biotransformaci rupatadinu se podílí především cytochrom P-450 (CYP3A4). Hlavními metabolickými cestami jsou oxidativní procesy a zčásti i konjugace s kyselinou glukuronovou. Eliminační poločas je asi 6 hodin, poločas metabolitů dosahuje 13–41 hodin, což může přispívat k prodloužené antihistaminové aktivitě přetrvávající až 72 hodin. Vylučování se děje především žlučí. V moči a stolici je prokázáno jen zanedbatelné množství nezměněné látky [7].

Bezpečnost

Stejně jako ostatní léčiva ze skupiny antihistaminik 2. generace je rupatadin selektivním antagonistou histaminových receptorů bez klinicky významné anticholinergní aktivity. Stejně jako u ostatních léků této skupiny je předmětem zájmu jeho případné negativní působení na CNS a srdce.

Vliv na CNS

Rupatadin nemá v doporučované dávce vliv na psychomotorickou aktivitu a nezpůsobuje útlum pozornosti při řízení. Navození útlumu bylo v experimentech pozorováno až při podání množství vysoce převyšujícího denní doporučovanou dávku (80 mg). Při současném podávání rupatadinu s alkoholem byly zaznamenány poruchy pozornosti, ale byly stejné jako při podávání samotného alkoholu [8].

Vliv na srdce

V klinických studiích nebyl prokázán kardiotoxický efekt rupatadinu ani v dávkách vysoce převyšujících dávky doporučené [9]. Byly sledovány i interakce s látkami, které jsou podobně jako rupatadin metabolizovány v játrech s účastí CYP3A4 (erythromycin, ketokonazol, grapefruitový džus). Ačkoli nebyly v klinických studiích při současném podávání rupatadinu s látkami zatěžujícími CYP prokázány nežádoucí vedlejší účinky ani klinicky relevantní změny na EKG nebo v laboratorních testech, není doporučováno jeho podávání současně s těmito léky a potravinami pro možné riziko interakcí [5, 10].

Léčebný efekt

Rupatadin je indikován k léčbě alergické rýmy (dle staré klasifikace AR sezonní, SAR, i celoroční, PAR, dle nové klasifikace u alergické rýmy intermitentní i perzistující, mírné, středně silné a silné) a k léčbě chronické idiopatické urtikarie (CIU).
Účinek rupatadinu v léčbě AR byl prokázán v četných randomizovaných studiích, během nichž byl rupatadin srovnáván s placebem a s některými antihistaminiky [11].
Podávání rupatadinu v dávce 10–20 mg denně potlačuje příznaky alergické rýmy (měřeno totální denní skóre příznaků: kýchání, nosní hypersekrece, svědění nosní sliznice, obturace nosu a konjunktivitida) u dospělých pacientů a adolescentů starších 12 let. Ve studiích sledujících efekt na příznaky SAR vykazuje rupatadin vyšší účinnost než placebo, je srovnatelný s loratadinem, desloratadinem a cetirizinem a minimálně stejně účinný jako ebastin. U PAR je obdobně efekt vyšší než při podávání placeba a srovnatelný s loratadinem, cetirizinem a ebastinem. Efekt léčby je konzistentní, nezávislý na věku a pohlaví.
Vzhledem k tomu, že nová klasifikace AR nedoporučuje dělení rýmy na SAR a PAR, ale vychází z intenzity a trvání příznaků a jejich vlivu na kvalitu života pacientů, bylo provedeno přehodnocení výsledků dříve provedených studií tak, aby odpovídaly nové klasifikaci podle ARIA [12]. Bylo použito 7 provedených studií, v nichž 560 pacientů odpovídalo klasifikaci intermitentní AR a 708 pacientů klasifikaci perzistující AR. Hodnocení po reklasifikaci potvrdilo účinnost 10 mg a 20 mg rupatadinu v léčbě pacientů s intermitentní i perzistující AR.
Potlačení symptomů alergické rýmy bylo provázeno i signifikantním zlepšením kvality života pacientů. Při hodnocení příznivého efektu léčby byl zdůrazněn zejména rychlý nástup účinku – ve všech studiích byla pozorována velmi rychlá úleva od příznaků už během prvního dne léčby a léčebný efekt se nesnižoval v průběhu podávání [13].
U pacientů s chronickou idiopatickou urtikarií byl účinek rupatadinu v dávce 10–20 mg hodnocen zatím ve dvou mezinárodních klinických studiích. Byl sledován vliv léčby na frekvenci akutních výsevů urtikariálních pupenů, jejich plochu a denní skóre svědění. Rupatadin v dávce 10 mg i 20 mg byl výrazně účinnější než placebo. Nástup účinku byl pozorován od prvního týdne léčby a přetrvával po celou dobu podávání. Bylo zaznamenáno i signifikantní

Vedlejší účinky

 Během klinických zkoušek byl rupatadin podáván celkem 2025 pacientům. Dobrá snášenlivost léku byla prokázána ve všech klinických studiích [13]. Nejčastějšími udávanými vedlejšími účinky aktivní léčby byly: ospalost (9,5 %), bolesti hlavy (6,8 %), únava (3,2 %), slabost (1,5 %) a suchost v ústech (1,2 %). Nebyly shledány rozdíly mezi výskytem nežádoucích účinků při léčbě rupatadinem a ostatními antihistaminiky 2. generace. Dobrá snášenlivost dlouhodobé léčby byla potvrzena v extenzivní jednoroční studii sledující 120 pacientů [15]. I zde byla nejčastějším vedlejším účinkem ospalost (5,8 %), dále bolest hlavy a suchost v ústech (0,83 %). Vybrané klinické údaje rupatadinu shrnuje tab. 1 [16].
Zvláštní opatrnost
Podávání rupatadinu není doporučováno u pacientů s poruchou jaterních a ledvinových funkcí. Zvýšené opatrnosti je třeba při léčbě seniorů, u pacientů s prodlouženým QT intervalem na EKG, s hypokalémií a poruchami srdečního rytmu. V těchto skupinách není vhodné překračovat dávku 10 mg denně [16].

Závěr

Zavedení rupatadinu do léčby AR a CIU představuje rozšíření spektra dosud užívaných perorálních systémově působících léků o velmi kvalitní lék s vysokou účinností a dobrou snášenlivostí. Samotný potentní antihistaminový efekt spojený s dalšími antialergickými aktivitami prokázanými in vitro jej řadí do skupiny nejkvalitnějších dostupných antihistaminik s imunomodulačním efektem. Pro pacienta je příznivý zejména rychlý nástup účinku potvrzený klinickými studiemi a jeho dlouhodobé přetrvávání, které umožňuje užívat lék v jediné denní dávce.
Ačkoli dosavadní nabídka antihistaminik u nás je velmi dobrá, stále zůstává překvapivě vysoké procento léčených pacientů s chronickými alergickými projevy, jejichž příznaky se nedaří soustavnou terapií uspokojivě zvládnout. Do jisté míry se na této situaci nepochybně podílí nedostatečná compliance dlouhodobé léčby, u části pacientů však nedosahujeme požadovaných výsledků ani při jejich dobré spolupráci. Teoreticky lze předpokládat, že v těchto případech jsou ve hře méně běžné mechanismy alergické reakce s dominantní účastí jiných mediátorů, než je tomu u většiny alergických pacientů. Důsledkem je odlišná odpovídavost na podávanou terapii u pacientů, jejichž klinické projevy onemocnění jsou srovnatelné. Podobným příkladem z nedávné doby je výborný efekt antagonistů leukotrienových receptorů u části pacientů s astmatem a alergickou rýmou. Podobný přínos v praxi lze očekávat i od unikátní kombinace antihistaminové a PAF aktivity rupatadinu. V ČR je rupatadin registrován pod názvem Tamalis.